Blood pressure indices and sleep quality in elderly patients with chronic cerebral ischemia and arterial hypertension on the background of treatment with Pantocalcin (gopanthenic acid). The results of the PLATON noninterventional observational program

Full Text

Ртериальная гипертензия (АГ) является одной из наиболее важных причин развития когнитивных нарушений [1]. АГ способствует прогрессирующему поражению артерий мелкого калибра, вследствие чего развивается диффузная или многоочаговая ишемия головного мозга, проявляющаяся признаками церебральной дисфункции, в первую очередь когнитивными нарушениями. Для определения этого состояния в настоящее время широко используется термин «хроническая ишемия мозга» (ХИМ). Современные подходы к терапии пациентов с ХИМ включают в себя устранение факторов сердечно-сосудистого риска, назначение антитромбоцитарных препаратов, контроль уровня артериального давления (АД), гликемии, липидного обмена, симптоматическую терапию. Механизмы развития АГ многообразны, на разных стадиях развития заболевания они могут играть разную роль в поддержании высокого уровня АД. В настоящее время интенсивно изучается связь АГ и нарушений сна. Установлено, что синдром обструктивного апноэ сна вызывает преходящую гипоксию и церебральную гипоперфузию, которые приводят к активации симпатического отдела вегетативной нервной системы, дисфункции эндотелия и увеличению АД [2]. Преходящая гипоксия, в свою очередь, вызывает нарушения циркадного ритма, что усугубляет диссомнию, наличие которой увеличивает риск развития и прогрессирования АГ. Результаты эпидемиологических исследований показали, что продолжительность ночного сна менее 6 ч достоверно увеличивает риск развития АГ [3]. В норме во время сна АД снижается на 10-20%, затем повышается перед пробуждением, достигая пика сразу после пробуждения. Регуляция циркадного ритма АД осуществляется супрахиазмальным ядром и далее - через симпатическую нервную систему и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось [4]. Имеются основания полагать, что инсомния является следствием дисфункции нейрональных систем регуляции циркадного ритма, в частности активации путей, обеспечивающих фазу сна с быстрыми движениями глазных яблок [5]. Эти структуры могут повреждаться при ХИМ, обусловленной АГ, за счет поражения проводящих путей, проходящих в белом веществе больших полушарий. Коррекция нарушений сна рассматривается в качестве одного из компонентов стратегии комплексного лечения пациентов с АГ. Так, результаты двойного слепого рандомизированного исследования показали, что даже только соблюдение рекомендаций по гигиене сна приводит к снижению исходно повышенного АД [6]. Восстановление циркадных ритмов при назначении естественного гипнотика мелатонина также приводит к снижению АД [7]. Нарушения сна являются ограничивающим фактором, который существенно лимитирует выбор ноотропных средств в составе комплексной терапии пациентов с ХИМ. Некоторые нейрометаболические препараты, оказывающие ноотропный эффект, обладают активирующим действием, вследствие чего они способны усугублять нарушения сна [8]. С другой стороны, применение целого ряда антидепрессантов, противотревожных и снотворных препаратов у пожилых пациентов с ХИМ ассоциировано с многочисленными нежелательными побочными эффектами. Наиболее частыми среди них являются угнетение двигательной и психической активности, ухудшение когнитивных функций, координаторные нарушения, экстрапирамидные расстройства [9]. В связи с этим требуется аккуратность в подборе лекарственных препаратов для лечения пациентов с ХИМ, осуществление их выбора с учетом возможных лекарственных взаимодействий. Значительный интерес представляет возможность применения препарата Пантокальцин у пациентов с ХИМ и АГ. Ранее препарат хорошо зарекомендовал себя у пациентов с разными нейродегенеративными заболеваниями, продемонстрировав наряду с достаточной эффективностью хороший профиль переносимости [10]. Препарат оказывает умеренное противотревожное действие, не оказывая угнетения на двигательные функции и эмоциональное состояние. Цель исследования - изучение эффективности и безопасности применения Пантокальцина (гопантеновая кислота) у пожилых пациентов с ХИМ на фоне эссенциальной АГ 1-2-й степени. Материал и методы Открытое несравнительное неинтервенционное наблюдательное исследование (ПЛАТОН) проводилось в условиях первичного амбулаторного звена оказания медицинской помощи. Проанализированы результаты лечения 956 пациентов, принимавших Пантокальцин в дозе 1500 мг в течение 3 мес в полном соответствии с инструкцией по применению препарата и зарегистрированными показаниями. Результаты наблюдения за 862 пациентами в возрасте от 65 до 75 лет (в среднем 69,07±2,97 года; 608 женщин - 70,5% и 254 мужчины) были проанализированы в отношении эффективности и безопасности; результаты лечения остальных 94 пациентов были подвергнуты только анализу безопасности. Критерии включения: • женщины и мужчины в возрасте от 65 до 75 лет; • установленный диагноз ХИМ; • установленный диагноз эссенциальной АГ 1-2-й степени, по поводу которой пациент получает медикаментозную терапию; • желание и способность пациента принять участие в программе и выполнять предписания врача. Критерии исключения: • возраст моложе 65 и старше 75 лет; • симптоматическая АГ; • перенесенный инсульт со стойким остаточным неврологическим дефицитом; • декомпенсированные или нестабильные соматические заболевания (сердечная недостаточность, печеночная и/или почечная недостаточность, острый инфаркт миокарда, активный туберкулез, инсулинозависимый сахарный диабет); • любые заболевания или состояния, которые угрожают жизни больного или ухудшают прогноз его жизни (активный неопластический процесс, иммунодефицитарное состояние). Исследование включало три визита, во время визита 1 (день 0) проводились скрининг исходного клинического статуса (сбор анамнеза, общий и неврологический осмотр, оценка соответствия критериям включения), измерение АД, оценка качества ночного сна по Лидскому самоопроснику для оценки качества сна (Leeds Sleep Questionare - LSEQ), собирались данные о проводимой антигипертензивной терапии и приеме средств для улучшения качества сна (табл. 1). Во время визита 2 (6-7-я неделя) и визита 3 (12-я неделя) в динамике проводилось измерение АД, анализировалось качество ночного сна (по LSEQ), а также фиксировались данные об изменении антигипертензивной терапии и приеме средств для улучшения качества сна, кроме этого оценивались нежелательные явления. АД измерялось с помощью тонометра в соответствии со стандартом повседневной клинической практики. Качество ночного сна и последующее состояние после пробуждения оценивались путем заполнения пациентом (до начала лечения, визит 1) в процессе терапии при каждом визите (визиты 2 и 3, 1 раз в 6/7 нед) стандартизированного опросника LSEQ (A.Parrott, I.Hindmarch, 1978) [11]. Опросник LSEQ является широко используемым инструментом для самостоятельной оценки сна. Он представляет собой набор визуальных аналоговых шкал (ВАШ), оценивающих (в данной программе за последние 7 дней, включая день оценки) несколько параметров/показателей: 1) легкость/трудность и скорость засыпания, выраженность сонливости; 2) качество сна: беспокойство и пробуждения/бессонница в течение сна; 3) качество пробуждения: легкость/трудность и скорость пробуждения; 4) ощущение после пробуждения: усталость/бодрость и состояние на момент осмотра: усталость/бодрость; 5) оценка нарушения равновесия и координации движений после пробуждения (более/менее ловкий, чем обычно). Пациент ставит отметку на каждой из линий 100 мм шкал (ВАШ), что соответствует его ощущениям, таким образом определяется балл от 0 - хуже сон/состояние до 100 - лучше сон/состояние. Результаты оценки представлены в баллах [11]. Для дополнительной оценки влияния применения Пантокальцина на состояние когнитивных функций (до и после лечения) из общего числа пациентов была сформирована группа из 98 больных (52 мужчины и 46 женщин, средний возраст составил 68,7±5,8 года). Для объективизации имеющихся у пациентов жалоб и их полуколичественной оценки проводилось нейропсихологическое обследование, которое включало тестирование с использованием Краткой шкалы оценки психического статуса (КШОПС), батареи тестов для оценки лобной дисфункции (БЛД), теста рисования часов (ТРЧ). Также у этих пациентов изучалась субъективная оценка эффективности терапии по Шкале общего клинического впечатления (ШОКВ) - улучшения состояния (Clinical Global Impression of Improvement) - ШОКВ/CGI-I. Информация о проводимой антигипертензивной терапии и приеме препаратов для коррекции нарушений сна, а также сведения о нежелательных явлениях регистрировались при каждом визите пациента. Результаты обработаны статистически с использованием программного пакета SPSS 17.0 и представлены в виде средних значений (М) и стандартного отклонения (m). Для оценки различий параметрических характеристик использовали t-критерий Стьюдента. За достоверные принимали различия при p<0,05. Результаты и обсуждение Среднее исходное значение систолического АД (САД) составило 142,81±13,71 мм рт. ст., диастолического (ДАД) - 87,12±13,38 мм рт. ст. Повышение САД на визите 1 было зафиксировано у 327 (37,94%) пациентов и составило в среднем 156,31±10,95 мм рт. ст. (от 142 до 210 мм рт. ст.). Повышение ДАД на визите 1 было зафиксировано у 176 (20,42%) пациентов, его уровень составил 100,56±5,55 мм рт. ст. (от 92 до 120 мм рт. ст.). Пациенты, включенные в исследование, получали следующие группы антигипертензивных препаратов: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты кальция, b-адреноблокаторы, блокаторы рецепторов ангиотензина II, диуретики, препараты других групп, проводилась коррекция антигипертензивной терапии, а также дополнительно назначались антиагреганты. Из рис. 1 видно, что произошло статистически значимое динамическое снижение САД и ДАД на визитах 2 и 3 по сравнению с визитом 1. Во время визита 2 повышенное САД имелось у 176 (20,42%) пациентов, его уровень составил 152,48±7,78 мм рт. ст. (от 142 до 190 мм рт. ст.), повышение ДАД имело место у 61 (7,08%) пациента, значения составили 98,26±4,02 мм рт. ст. (от 92 до 120 мм рт. ст.). Во время визита 3 повышенное САД имелось у 106 (12,30%) пациентов, его уровень составил 149,92±5,40 мм рт. ст. (от 142 до 170 мм рт. ст.), повышение ДАД отмечалось у 19 (1,04%) пациентов, значения составили 97,63±3,22 мм рт. ст. (от 92 до 105 мм рт. ст.). Необходимо отметить, что снижение АД происходило прежде всего за счет нормализации давления у пациентов с его исходно высоким уровнем. Различия показателей САД и ДАД у пациентов с эффективным (n=359) и неэффективным (n=503) контролем АД представлены на рис. 1. Так, среди пациентов с исходно нормальным и исходно повышенным АД отмечалось достоверное по сравнению с предыдущим визитом (р<0,0001) снижение САД, однако у пациентов с исходно нормальным АД показатели оставались в нормальных пределах, тогда как у пациентов с исходной АГ уровень САД достигал нормальных значений. Такая же закономерность прослеживалась и при анализе динамики ДАД: в группах пациентов с исходно нормальным и исходно повышенным ДАД отмечалось его статистически значимое снижение по сравнению с предыдущим визитом (р<0,0001). У пациентов с исходным нормальным уровнем АД оно оставалось в нормальных пределах. У пациентов с исходной АГ уровень ДАД достигал нормальных значений. Необходимо отметить, что во время визитов 2 и 3 после приема Пантокальцина ни у одного пациента не было зафиксировано пониженного АД. Динамика показателей качества засыпания по опроснику LSEQ представлена на рис. 2 [11]. Было установлено, что прием Пантокальцина в дозе 1500 мг/сут от визита к визиту способствовал статистически значимому улучшению качества засыпания: увеличился суммарный балл по шкалам качества засыпания (р<0,0001) и в первую очередь прием препарата достоверно улучшал легкость и скорость засыпания (р<0,0001), при этом выраженность сонливости перед засыпанием также достоверно увеличивалась (р<0,0001). Таким образом, терапия Пантокальцином улучшала качество засыпания. Установлено, что прием Пантокальцина приводил к статистически значимой положительной динамике в виде как общего улучшения качества ночного сна, так и, в частности, уменьшения беспокойства и пробуждений/бессонницы в течение сна (р<0,0001), при этом достоверный положительный эффект нарастал по мере продолжения лечения к визиту 3 (рис. 3). Таким образом, прием Пантокальцина улучшал качество ночного сна. Прием Пантокальцина также улучшал качество пробуждения после ночного сна, о чем свидетельствовала динамика увеличения итоговых баллов по LSEQ от визита 1 к визитам 2 и 3 (различия между визитами носили достоверный характер, р<0,0001); рис. 4. Достоверно по сравнению с исходным уровнем улучшалась легкость и увеличивалась скорость пробуждения (р<0,0001). Как и другие показатели, характеризующие состояние ночного сна, самочувствие после утреннего пробуждения на фоне лечения улучшалось, о чем свидетельствовало статистически значимое увеличение общего балла по LSEQ (р<0,0001). Так же как и достоверное по сравнению с предыдущими визитами увеличение баллов при детализации имевшихся ощущений по шкале усталость/бодрость до максимального уровня к визиту 3 (р<0,0001), ощущение бодрости при осмотре на визите 1 оценивалось пациентами на 38,19±19,15 балла, а на визитах 2 и 3 соответственно в 55,78±16,10 и 71,28±16,47 балла (р<0,0001); рис. 5. Кроме этого в исследовании показано, что статистически значимо улучшилось ощущение равновесия и координации движений (параметр более/менее ловкий, чем обычно). Так, например, на визите 1 оно оценивалось пациентами на 39,23±17,96 балла, на визитах 2 и 3 соответственно увеличилось до 57,02±16,38 и 71,20±16,86 балла (р<0,0001). Пациенты в 1-й группе, у которых, несмотря на гипотензивную терапию, отмечался исходно высокий уровень АД (во время визита 1), характеризовались худшими показателями качества ночного сна (табл. 2). У пациентов в 1-й группе с исходно повышенным АД отмечалось снижение качества ночного сна, для них были характерны низкие качество пробуждения и самочувствие во время бодрствования. Это может быть связано с рядом причин: сопутствующими АГ тревожно-депрессивными нарушениями, наличием синдрома обструктивного апноэ сна, приемом антигипертензивных препаратов. Однако у пациентов с различной эффективностью контроля АД уже на визите 2 отсутствовали достоверные различия качества сна (табл. 3). Во время визита 3 у пациентов с исходно повышенным АД (в 1-й группе) отмечались лучшие показатели качества ночного сна по сравнению с пациентами с исходно нормальным АД, существенная роль в нормализации ночного сна, что необходимо учитывать в разработке схем терапии. В субгруппе из 98 больных, у которых проводились дополнительное нейропсихологическое обследование и оценка состояния когнитивных функций до и после лечения, было установлено, что после окончания приема Пантокальцина пациенты отмечали улучшение состояния и когнитивного функционирования в виде повышения работоспособности, уменьшения жалоб на забывчивость, улучшения способности к запоминанию и удержанию информации. Отмечена достоверная положительная динамика значений в сравнении с исходным уровнем по показателям КШОПС, после проведенного курса лечения они увеличились с 25,4±2,6 до 28,3±2,1 балла (p<0,05). Также позитивно изменился исходный уровень по ТРЧ (7,8±0,6) - он составил после окончания курса терапии 8,5±0,5 балла (p<0,05). Кроме этого по сравнению с исходным уровнем достоверно улучшились показатели по БЛД: значения составили 14,9±0,9 балла - до начала терапии, после окончания курса терапии - 16,2±1,1 балла (p<0,05). Имела место зависимость между повышением приверженности проводимой терапии и улучшением выполнения тестов КШОПС (r=0,562; p<0,05) и БЛД (r=0,481; p<0,05). Ни у одного из наблюдавшихся больных не было отмечено ухудшения выполнения психометрических тестов. При субъективной оценке эффективности терапии по ШОКВ/CGI-I 64 (65,3%) пациента отметили значительное улучшение состояния, 19 (19,6%) - улучшение состояния, 15 (15,1%) - отсутствие изменений в своем состоянии. Никто из больных не отметил ухудшения самочувствия на фоне приема Пантокальцина. Применение Пантокальцина характеризовалось хорошей переносимостью, серьезных нежелательных явлений на фоне приема препарата зафиксировано не было, также не было зарегистрировано случаев лекарственного взаимодействия. При визите 2 лишь у 24 пациентов доза препарата была изменена: 4 (0,5%) пациента стали принимать 500 мг/сут, 6 (0,7%) - 750 мг/сут, 13 (1,5%) - 1000 мг/сут, 1 (0,1%) - перешел на 3000 мг/сут. После завершения исследования продолжили принимать Пантокальцин 486 (56,4%) пациентов, что свидетельствует о высокой приверженности терапии. Заключение 1. Полученные данные свидетельствуют о том, что у пожилых пациентов с ХИМ и недостаточно контролируемой АГ имеет место низкое качество сна, в основном за счет снижения параметров ночного сна, пробуждения и состояния после пробуждения. 2. Курсовое назначение Пантокальцина (гопантеновой кислоты) по 1500 мг/сут высокодостоверно (р<0,0001) повышает качество ночного сна по таким показателям, как засыпание, ночной сон, пробуждение, состояние после пробуждения, а также ощущение равновесия и координации движений (по LSEQ). 3. У пациентов с нормальным уровнем АД при приеме Пантокальцина (1500 мг/сут) показатели САД и ДАД оставались в пределах нормальных значений. У пациентов с исходно повышенным АД при соблюдении рекомендаций и коррекции основной антигипертензивной терапии на фоне приема пантокальцина показатели САД и ДАД снижаются до целевых значений. Не было зафиксировано случаев снижения АД ниже нормальных значений. 4. Нормализация АД сопровождалась повышением качества ночного сна. 5. На терапии Пантокальцином пациенты отмечали достоверное улучшение состояния и когнитивных функций в виде повышения работоспособности, уменьшения жалоб на забывчивость, улучшения способности к запоминанию и удержанию информации по КШОПС (p<0,05), ТРЧ (p<0,05) и БЛД (p<0,05). Имела место зависимость между повышением приверженности проводимой терапии и улучшением выполнения тестов КШОПС (p<0,05) и БЛД (p<0,05). Примечательно, что ни у одного из наблюдавшихся больных не было отмечено ухудшения выполнения психометрических тестов. 6. При субъективной оценке эффективности (у 98 пациентов) по ШОКВ/CGI-I у 84,9% (83) пациентов отмечено значительное и хорошее улучшение состояния. Никто из больных не отметил ухудшения самочувствия. 7. У пожилых пациентов с АГ и ХИМ прием Пантокальцина на фоне антигипертензивной терапии является безопасным. Применение Пантокальцина в дозе 1500 мг/сут сопровождалось хорошей переносимостью, серьезных нежелательных явлений не отмечалось, также не было зарегистрировано случаев лекарственного взаимодействия. 8. В связи со значимым клиническим эффектом и высокой безопасностью препарата Пантокальцин у пациентов наблюдалась высокая приверженность (комплаентность) его совместной с гипотензивной терапии. Таким образом, применение препарата Пантокальцин может быть рекомендовано в составе комбинированной терапии у пациентов с АГ и ХИМ.

About the authors

P. R Kamchatnov

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: pavkam7@gmail.com
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

Yu. E Azimova

University Headache Clinic

121467, Russian Federation, Moscow, ul. Molodogvardeiskaia, d. 2, korp. 1

O. D Ostroumova

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

References

Supplementary files