Idiopathic pulmonary fibrosis

Abstract

Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is the most common disease from the group interstitial lung disease and occurs predominantly in persons of middle and old age. Over the past decade there have been significant changes in approaches to diagnosis and treatment of IPF. This article contains modern data on the epidemiology of IPF, the results of new research on the pathogenesis, basic approaches to the diagnosis of the disease. In addition, presented new data on the therapy of IPF.

Full Text

Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) является наиболее частой формой идиопатических интерстициальных пневмоний и встречается преимущественно у людей среднего и пожилого возраста [1-7]. Несмотря на то что ИЛФ относится к группе относительно редких заболеваний, его социальное и экономическое бремя очень велико. По предварительным подсчетам, ежегодно в Европе диагностируется около 40 тыс. новых случаев ИЛФ [8], который является гетерогенным заболеванием с различными индивидуальными темпами прогрессирования, но при этом прогноз пациентов с ИЛФ в целом неблагоприятный, а 5-летняя выживаемость больных часто хуже, чем при многих злокачественных опухолях [9]. Расходы на терапию пациента с ИЛФ очень высоки, например в США на одного больного ИЛФ ежегодно расходуется около 25 тыс. дол. США, что превышает прямые расходы на терапию опухоли молочной железы [10]. Эпидемиология ИЛФ ИЛФ является наиболее часто встречаемой формой идиопатической интерстициальной пневмонии. Согласно данным современных регистров на долю ИЛФ приходится около 17-37% от всех интерстициальных заболеваний легких (ИЗЛ) [11, 12]. Тем не менее заболеваемость и распространенность ИЛФ все еще изучены недостаточно, а доступные данные характеризуются большой вариабельностью эпидемиологических показателей, что затрудняет их интерпретацию. Такой разброс статистических показателей связан с рядом объективных факторов. Во-первых, точную информацию по эпидемиологии хронической обструктивной болезни легких сложно получить, так как в проведенных исследованиях были использованы разные подходы к определению ИЛФ, а исследования, осуществленные до публикации первого руководства по ИЛФ в 2000 г. [13], скорее всего, включают не только пациентов с ИЛФ, но и многие схожие с ИЛФ ИЗЛ. Во-вторых, в проведенных исследованиях были использованы различные методики включения пациентов: поиск медицинских карт по коду Международной классификации болезней, регистры умерших больных, опросы врачей разных специальностей. И, наконец, исследования имели различный дизайн, и поэтому полученные результаты непросто сравнивать между собой. В недавно опубликованном исследовании, выполненном на основе базы данных страховой компании Medicare (США) в период с 2001 по 2011 г., было показано, что частота развития ИЛФ среди населения старше 65 лет значительно выше, чем было принято считать ранее: заболеваемость (incidence) - 93,7 случая на 100 тыс. за 1 год, а распространенность (prevalence) - 494,5 случая на 100 тыс. населения [14]. За период наблюдения заболеваемость ИЛФ практически не изменилась, в то время как распространенность выросла почти в 2 раза. По данным исследования, проведенного в Великобритании в 2000-2009 гг., распространенность ИЛФ составила 7,4 случая на 100 тыс. населения за 1 год [8]. Кроме того, на основе недавно проведенных исследований в развитых странах были сделаны предположения, что распространенность ИЛФ растет, в то время как заболеваемость практически не меняется. При анализе этих данных с учетом пола и возраста больных легко увидеть, что распространенность и заболеваемость ИЛФ выше у мужчин, и эти показатели повышаются с увеличением возраста, особенно после 75 лет. Возможно, существуют и определенные этнические особенности, предрасполагающие к развитию ИЛФ. Данное заболевание относительно редко встречается у негроидной расы. Кроме того, есть данные о меньшей предрасположенности к ИЛФ у лиц азиатской расы [15]. Прогноз при ИЛФ Изучение прогностических показателей ИЛФ связано с теми же трудностями, что и анализ распространенности и заболеваемости ИЛФ. В основном, данные исследования основаны на сертификатах смерти в национальных регистрах, а с учетом гиподиагностики и неправильной диагностики ИЛФ можно предполагать, что официальная смертность от заболевания существенно занижена [16]. В нескольких исследованиях было показано, что смертность от ИЛФ существенно выше у мужчин, увеличивается с возрастом [17, 18], прослеживаются тенденции к постепенному росту смертности от ИЛФ в течение последних лет. A.Olson и соавт. при изучении смертности, связанной с ИЛФ в США в течение 1992-2003 гг., показали, что с учетом поправок на возраст и пол смертность от ИЛФ составляет 50,8 случая на 100 тыс. населения за 1 год, при этом за период исследования был отмечен рост смертности на 28,4% у мужчин и 41,3% - у женщин [19]. Причины такого роста пока сложно объяснить, но можно предположить, что основное значение имеет не столько истинный рост летальности, сколько улучшение диагностики заболевания. С точки зрения причин смертности на первом месте стоит дыхательная недостаточность (60%), далее следуют сердечно-сосудистые заболевания (8,5%) и рак легкого (2,9%) [19]. То есть основной причиной смерти от ИЛФ является прогрессирование заболевания [16]. Патогенез ИЛФ Рис. 1. Современная модель патогенеза ИЛФ [21]. Гетерогенность рентгенологической и морфологической картины, разная скорость прогрессирования заболевания и разный ответ на терапию при ИЛФ позволяют предположить, что развитие легочного фиброза является следствием активации многих патогенетических путей, на которые оказывают влияние комплексные взаимодействия между эндогенными и экзогенными факторами [20, 21]. Данная мультикомпонентная модель патогенеза ИЛФ объясняет разочаровывающие результаты терапии, направленной на единичные рецепторы или один из путей патогенеза ИЛФ. Вероятно, что будущие подходы к терапии ИЛФ будут сфокусированы на комбинированной терапии, мишенью которой является сразу несколько патогенетических путей, что, например, сегодня используется при лечении некоторых опухолей [22]. Еще около 10-15 лет назад основной парадигмой патогенеза ИЛФ являлось хроническое воспаление как предшественник развития прогрессирующего фиброза легких. Однако в течение последнего десятилетия произошел переход к парадигме «анормального заживления раневой поверхности», развивающегося в ответ на постоянное или повторное микроповреждение альвеолярного эпителия (возможные повреждающие факторы: сигаретный дым, микроаспирация, инфекции и др.) у чувствительных индивидуумов [7]. В ряде экспериментальных работ было показано, что за апоптозом клеток альвеолярного эпителия вследствие повреждения следуют экстравазальная коагуляция, активация иммунного ответа и аберрантная персистирующая активация альвеолоцитов, даже при отсутствии первичного стимула [23]. Данные клетки, в свою очередь, индуцируют миграцию и пролиферацию местных фибробластов, рекрутируют циркулирующие фиброциты к очагу повреждения и промотируют дифференциацию фибробластов в миофибробласты. Все это приводит к формированию фокусов миофибробластов, отличительному гистологическому признаку ИЛФ, в котором перманентно активированные миофибробласты секретируют избыточное количество протеинов экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ). Беспорядочная депозиция и аккумуляция компонентов ЭЦМ в интерстиции и альвеолах приводит к формированию фиброза, прогрессирующей деструкции легочной архитектоники и потере функции легких. В данный патогенетический каскад вовлечены комплексные межклеточные и клеточно-матриксные взаимодействия с участием многих биологических медиаторов, таких как факторы роста, энзимы, хемокины, факторы коагуляции и активные формы кислорода, каждый из которых, в свою очередь, находится под влиянием многих внутренних и внешних факторов [24, 25]. Кардинальным при ИЛФ является трансформирующий фактор роста b (TGF-b), мощный профибротический медиатор, вовлеченный в рекрутирование и дифференцировку миофибробластов, а также в индукцию продукции ЭЦМ (рис. 1) [24, 25]. В крупных геномных исследованиях (Genome-Wide Association Studies) было обнаружено несколько общих генетических вариантов, ассоциированных с предрасположенностью к развитию ИЛФ и риском прогрессирования заболевания. Выявленные гены связаны с факторами защиты, межклеточной адгезией и восстановлением ДНК [26, 27]. Однонуклеотидный полиморфизм в регионе промоутера гена MUC5B, кодирующего муцин, который вовлечен в защиту дыхательных путей [28], имеет сильные ассоциации со спорадическими и семейными формами ИЛФ [29] и, парадоксально, является фактором более благоприятного прогноза [30]. В исследованиях семейных форм ИЛФ были выявлены редкие генетические варианты в генах, кодирующих протеины сурфактанта, включая протеины сурфактанта С (SFTPC) и A2 (SFTPA2), и в генах, связанных с функцией теломер, таких как TERT и TERC [31]. Укорочение теломер, так же как и свидетельства ремоделирования легочной паренхимы и эпителиальной дисфункции, было выявлено у бессимптомных близких родственников пациентов с семейным ИЛФ и может быть маркером самых ранних стадий ИЛФ [32]. Даже при отсутствии полиморфизма ТERT и TERC у пациентов с ИЛФ достаточно часто обнаруживают короткие теломеры мононуклеарных клеток периферической крови, что также является фактором неблагоприятного прогноза [32, 33]. Клиническая картина Основными жалобами у большинства пациентов с ИЛФ являются прогрессирующая одышка и сухой кашель [1-7]. Также могут наблюдаться дискомфорт в грудной клетке или так называемые конституциональные признаки (утомляемость, слабость и снижение массы тела). У некоторых больных ИЛФ первыми находками являются не респираторные симптомы, а изменение легочных функциональных параметров или компьютерной томографии [34]. Почти у всех пациентов с ИЛФ при аускультации выслушивается инспираторная крепитация в заднебазальных отделах легких, которую описывают как «хрипы Velcro», около 1/2 всех пациентов имеют изменения концевых фаланг пальцев в виде барабанных палочек [1-7]. У больных с далеко зашедшими изменениями могут присутствовать физикальные признаки легочной гипертензии и легочного сердца, такие как акцент второго тона над легочной артерией, систолический шум трикуспидальной регургитации, периферические отеки [35, 36]. Цианоз и периферические отеки относятся к поздним признакам ИЛФ [1-3]. Рис. 2. ОИП, типичная картина. Ретикулярные изменения в кортикальных отделах, обусловленные утолщением внутридольковых перегородок, выраженное «сотовое легкое». ВРКТ-признаки ОИП [1] Картина ОИП Возможная картина ОИП Признаки, противоречащие картине ОИП Преобладание в базальных, кортикальных отделах легких Диффузные ретикулярные изменения ≪Сотовое легкое≫, с тракционными бронхоэктазами и без них Отсутствие любых признаков, противоречащих данной патологии Преобладание в базальных, кортикальных отделах легких Диффузные ретикулярные изменения Отсутствие любых признаков, противоречащих данной патологии Преобладание симптома ≪матового стекла≫ Участки консолидации Одиночные очаги Очаговые диссеминации Преобладание изменений в верхних и средних отделах Перибронховаскулярное распределение изменений Воздушные кисты вне кортикальных отделов Рис. 3. Диагностический алгоритм ИЛФ [4, 53]. Подозрение на ИЛФ Выявленные причины ИЗЛ? Да Нет Нет ОИП Нет ОИП ВРКТ ОИП Хирургическая биопсия легких ОИП Возможная ОИП/вероятная ОИП Неклассифицируемый фиброз Мультидисциплинарная дискуссия ИЛФ ИЛФ/не ИЛФ Не ИЛФ Рентгенологическая картина ИЛФ Рентгенография грудной клетки у пациентов с ИЛФ чаще всего выявляет двусторонние ретикулярные изменения (усиление легочного рисунка) в нижних и периферических зонах легких. Однако до 10% больных ИЛФ имеют абсолютно нормальную рентгенологическую картину [1, 4, 6]. По мере прогрессирования заболевания ретикулярные изменения становятся грубее, легочные объемы уменьшаются, в ряде случаев становятся различимыми периферические изменения по типу сотового легкого и признаки легочной гипертензии, такие как расширение диаметра легочной артерии и кардиомегалия. Одним из основных методов, необходимых для диагностики ИЛФ, является высокоразрешающая компьютерная томография (ВРКТ). Данный метод позволяет получить более детальную картину изменений интраторакальных структур и часто является достаточным диагностическим методом для подтверждения некоторых форм ИЗЛ [6, 37, 38]. При ИЛФ на ВРКТ представлен паттерн так называемой обычной интерстициальной пневмонии (ОИП): наличие двусторонних ретикулярных затемнений в сочетании с тракционными бронхоэктазами/бронхиолоэктазами преимущественно в субплевральных отделах и субплевральные сотовые изменения [1, 6, 37, 38] (см. таблицу, рис. 2). Однако необходимо отметить, что в ряде случаев сотовые изменения бывает очень сложно отличить от тракционных бронхоэктазов и парасептальной эмфиземы [39]. Если присутствуют изменения по типу «матового стекла», то их протяженность должна быть меньше, чем ретикулярных изменений. Также при ИЛФ возможно небольшое увеличение размеров лимфатических узлов, но обычно отсутствуют изменения со стороны плевры. При наличии данных характеристик рентгенологический диагноз ОИП соответствует морфологическому более чем в 90% случаев [1, 4, 37-39]. Легочные функциональные тесты Легочные функциональные тесты у пациентов с ИЛФ обычно выявляют рестриктивные изменения легких с уменьшением легочных объемов и снижением диффузионной способности легких [1-7]. На ранних стадиях ИЛФ может быть выявлено изолированное снижение диффузионной способности легких при нормальных легочных объемах. Одним из ранних признаков нарушения газообмена является расширение альвеоло-артериального градиента по кислороду. Даже при нормальных уровнях насыщения крови кислородом в условиях покоя физическая нагрузка приводит к десатурации, т.е. снижению показателей оксигенации, что также довольно характерно для ИЛФ. При сочетании ИЛФ и эмфиземы показатели легочных объемов и потоков могут быть практически нормальными [40]. Таким образом, у больного ИЛФ с выраженной одышкой спирография и бодиплетизмография могут демонстрировать неизмененные функциональные показатели. В таких ситуациях, как правило, обнаруживают значительное снижение диффузионной способности легких, а ВРКТ позволяет выявить в одном и том же легком больного легочный фиброз (в базальных отделах) и эмфизему (в верхних отделах) [41, 42]. Лабораторные тесты Общий анализ крови может показать ускоренное СОЭ, однако, как правило, уровень гемоглобина и общее число лейкоцитов крови находятся в пределах нормальных значений [1, 4]. У некоторых пациентов с ИЛФ обнаруживают повышенные титры антинуклеарных антител, ревматоидного фактора или другие аутоантитела, в то же время не удается выявить наличие системных заболеваний соединительной ткани [1, 4, 6]. В течение последних лет удалось идентифицировать потенциальные диагностические и прогностические биомаркеры периферической крови, характерные для ИЛФ. Данные биомаркеры включают матричные металлопротеиназы (MMP)-1 и MMP-7, хемокин CCL-18, протеин сурфактанта A, хитиназа-подобный протеин YKL-40, свободно циркулирующую ДНК, периостин и остеопонтин [43, 44]. Фактор Krebs von den Lungen 6 (KL-6) является муциновым высокомолекулярным гликопротеином, который экспрессируется в основном на пневмоцитах 2-го типа и эпителиальных клетках респираторных бронхиол. Сывороточный уровень KL-6 является маркером повреждения альвеолярных эпителиальных клеток и может быть использован для оценки тяжести ИЗЛ, в том числе и ИЛФ [45, 46]. Близким по структуре KL-6 является маркер альвеоломуцин (3EG5) [47]. Диагностика ИЛФ Современные подходы к диагностике ИЛФ впервые были описаны в международном руководстве по ИЛФ, опубликованном в 2001 г., и затем подверглись коррекции в новой версии руководства в 2011 г. [4]. Согласно новым рекомендациям диагностические критерии ИЛФ основаны на клинической, рентгенологической и морфологической картине и диктуют необходимость проведения так называемой мультидисциплинарной дискуссии (консилиума) среди опытных специалистов - клиницистов, рентгенологов и морфологов, что является «золотым стандартом» для постановки диагноза ИЛФ. В соответствии с современным руководством в 2/3 всех случаев достоверный диагноз ИЛФ может быть поставлен на основании клинической картины и типичного паттерна ОИП по данным ВРКТ (рис. 3). Если же клиническая картина и изменения на ВРКТ не являются типичными для ОИП, то для уточнения диагноза рекомендовано проведение хирургической биопсии легких. Однако данная процедура ассоциирована с определенными рисками и часто противопоказана, особенно при тяжелых формах ИЛФ, у пожилых или из-за наличия сопутствующих заболеваний [48]. Кроме того, даже в экспертных центрах приблизительно у 10-20% пациентов с прогрессирующим фиброзом легких ставится диагноз «неклассифицируемое ИЗЛ» [49]. В качестве более безопасной альтернативы хирургической биопсии легких сегодня рассматривается метод эндоскопической криобиопсии легких. В недавно выполненном исследовании на основе анализа данных 117 пациентов с фибротическими формами ИЗЛ было продемонстрировано, что бронхоскопическая криобиопсия легких является безопасным и эффективным диагностическим методом, так как позволяет получить адекватные образцы легочной ткани, что повышает уровень правильной диагностики ИЗЛ [50]. Данная менее инвазивная методика в будущем может изменить диагностические алгоритмы ИЛФ и других ИЗЛ. Терапия ИЛФ В последнее десятилетие в связи с улучшением понимания патогенеза ИЛФ подходы к медикаментозной терапии заболевания претерпели значительные изменения [51]. Если раньше в качестве основной терапии ИЛФ рассматривались препараты, подавляющие воспалительный и иммунный ответы - глюкокортикостероиды и цитостатики, то в настоящее время предпочтение отдают препаратам с антифибротическими свойствами [51]. Противовоспалительная терапия В исследовании PANTHER-IPF было показано, что «тройная терапия» (комбинация преднизолона, азатиоприна и N-ацетилцистеина - NAC, которая была популярной в странах Европы в течение последних лет) на самом деле приводит к повышенному риску летальных исходов, госпитализаций и серьезных побочных эффектов у больных ИЛФ [52]. Таким образом, стратегия, направленная на уменьшение легочного воспаления, оказалась неэффективной при ИЛФ [51] и, согласно современным рекомендациям, «тройная терапия» не должна назначаться пациентам с ИЛФ [4, 53]. Антифибротические препараты Отражением изменений в понимании механизмов развития легочного фиброза является повышенный интерес к препаратам с антифибротическими и антипролиферативными эффектами. К препаратам с доказанной антифибротической активностью при лечении ИЛФ относятся только два - нинтеданиб и пирфенидон. Нинтеданиб Нинтеданиб - внутриклеточный ингибитор разных тирозинкиназ, блокирует рецепторы факторов роста, таких как: сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), фактор роста фибробластов (FGF) и тромбоцитарный фактор роста (PDGF). Нинтеданиб конкурентно взаимодействует с АТФ-связывающим участком вышеуказанных рецепторов, что приводит к: 1) блокированию внутриклеточной передачи сигналов; 2) торможению пролиферации, миграции и трансформации фибробластов; 3) замедлению образования ЭЦМ [54]. Целью двух клинических исследований III фазы INPULSIS-1 и INPULSIS-2 являлась оценка эффективности и безопасности лечения больных ИЛФ нинтеданибом в дозе 150 мг 2 раза в день в течение 52 нед [55]. В обоих исследованиях корректированная скорость снижения форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) была достоверно ниже в группе нинтеданиба, чем в группах плацебо: -114,7 мл в год в группах нинтеданиба и -239,9 мл в год в группах плацебо в исследовании INPULSIS-1 (разница между группами - 125,3 мл в год); -113,6 мл в год по сравнению с -207,3 мл в год соответственно в исследовании INPULSIS-2 (разница между группами - 93,7 мл). Таким образом, результаты исследований INPULSIS показали, что у больных ИЛФ нинтеданиб замедляет прогрессирование заболевания. Подгрупповой анализ, проведенный на базе исследований INPULSIS-1 и INPULSIS-2, показал эффективность нинтеданиба у раных групп пациентов: с эмфиземой, без «сотового легкого» и у пациентов с ранней и поздней стадией болезни (ФЖЕЛ<50%) [55]. По данным суммарного анализа исследований TOMORROW и INPULSIS по изучению эффективности нинтеданиба при ИЛФ было сделано заключение о том, что терапия нинтеданибом достоверно снижает риск обострений на 47% и риск смерти от всех причин на 30%, от респираторных причин - на 38% и смерти во время терапии - на 43% [56]. Побочные эффекты достаточно часто встречаются при назначении нинтеданиба (диарея - до 60% случаев), однако обычно они не приводят к прекращению приема препарата. Пирфенидон Пирфенидон является небольшой синтетической непептидной молекулой, обладающей антифибротическими, противовоспалительными и антиоксидантными свойствами, а также способностью блокировать синтез коллагена, индуцированный TGF-b [57]. Целью рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования ASCEND было подтверждение влияния пирфенидона на прогрессирование ИЛФ [58]. Линейная скорость снижения ФЖЕЛ за 52 нед в группе пирфенидона составила -122 мл, в группе плацебо - -262 мл (абсолютная разница - 140 мл, относительная разница - 53,5%). В суммарной популяции больных в исследованиях ASCEND и CAPACITY пирфенидон достоверно снизил риск летального исхода в течение 1 года на 48% по сравнению с плацебо (ОР 0,52). На фоне приема пирфенидона достаточно часто развивались желудочно-кишечные (тошнота - около 36% случаев) и кожные побочные эффекты, но в целом они были обратимыми и не имели клинически значимых последствий. Таким образом, лечение больных ИЛФ пирфенидоном приводит к существенному замедлению прогрессирования заболевания [58]. N-ацетилцистеин Так как дисбаланс в системе оксиданты/антиоксиданты играет важную роль в процессах повреждения и фиброобразования при ИЛФ [59], достаточно часто пациентам с ИЛФ назначалась терапия NAC, который является предшественником естественного экстрацеллюлярного антиоксиданта - глютатиона [59]. В исследовании PANTHER-IPF проведено прямое сравнение эффективности терапии NAC и плацебо [60], и не было получено достоверных различий между группами по большинству конечных показателей, включая DLCO и ФЖЕЛ, а также по частоте летальных исходов, обострений ИЛФ и общей частоте госпитализаций. Таким образом, у больных ИЛФ и легким либо умеренным снижением легочной функции NAC не способствует замедлению скорости снижения ФЖЕЛ. Большой интерес вызывает анализ данного исследования post hoc, который показал, что генетический полиморфизм гена TOLLIP определяет ответ на терапию NAC, которая была высокоэффективной у пациентов с ИЛФ с TT-генотипом TOLLIP [61]. Безусловно, полученные результаты этого анализа требуют подтверждения в проспективных клинических исследованиях. Антирефлюксная терапия Распространенность гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР) у пациентов с ИЛФ достигает 90% [62]. Широко обсуждается гипотеза, согласно которой хроническая трахеобронхиальная микроаспирация желудочного секрета в условиях ГЭР может играть значимую роль в прогрессировании ИЛФ [63]. По данным ретроспективного исследования J.Lee и соавт., антирефлюксная терапия была ассоциирована с меньшей выраженностью фиброза легочной ткани по данным ВРКТ и являлась независимым предиктором более длительной выживаемости пациентов с ИЛФ [64]. В другом исследовании ретроспективно проанализированы исходы антирефлюксной терапии у пациентов с ИЛФ, получавших плацебо в трех крупных рандомизированных исследованиях [65]. После поправок на пол и легочную функцию было продемонстрировано, что антирефлюксная терапия приводит к замедлению потери легочной функции и достоверно снижает риск развития обострений ИЛФ [65]. Однако антирефлюксная терапия не всегда способна полностью контролировать кислотный рефлюкс, и тем более она не оказывает никакого влияния на некислотный рефлюкс, не предотвращает развитие микроаспираций [66]. Только хирургические вмешательства, включающие устранение грыжи пищеводного отверстия диафрагмы и фундопликацию, способны обеспечить полный контроль над ГЭР [67]. Возможность выполнения таких вмешательств была доказана у пациентов с тяжелыми нарушениями легочной функции [68]. Таким образом, медикаментозная и хирургическая антирефлюксная терапия может значительно улучшить течение ИЛФ. Заключение ИЛФ является наиболее частым заболеванием из группы ИЗЛ и встречается преимущественно у лиц среднего и пожилого возраста. В течение последнего десятилетия значительно изменились представления о патогенезе ИЛФ, сегодня считается, что заболевание является результатом аберрантного репаративного механизма, который следует за первичным повреждением эпителия легких. Этим можно объяснить то, что стратегия, направленная на уменьшение легочного воспаления (глюкокортикостероиды и иммуносупрессанты), оказалась неэффективной при ИЛФ. Отражением изменений в понимании механизмов развития легочного фиброза является повышенный интерес к препаратам с антифибротическими и антипролиферативными эффектами. Среди препаратов данного ряда наибольшую перспективу сегодня имеют нинтеданиб и пирфенидон, которые в недавно проведенных исследованиях продемонстрировали способность замедлять прогрессирование заболевания.