Antibiotic stewardship program for inpatient care. Clinical guidelines for Moscow hospitals

Full Text

Раздел 1. Зачем нужна программа СКАТ для лечебно-профилактических учреждений? Проблема антибиотикорезистентности госпитальной флоры стала особо актуальной и тревожной в XXI в. В большинстве регионов мира, в том числе и в России, получили широкое распространение нозокомиальные штаммы микроорганизмов, характеризующиеся устойчивостью к большинству антимикробных препаратов (АМП). Полирезистентность характерна для нозокомиальных штаммов грамположительных (стафилококки, энтерококки) и грамотрицательных бактерий (энтеробактерии, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.). В лечебно-профилактических учреждениях (ЛПУ) Москвы распространены метициллинорезистентный Staphylococcus aureus (MRSA) и энтеробактерии, устойчивые к цефалоспориновым антибиотикам (продуценты бета-лактамаз расширенного спектра - БЛРС). В последние 5 лет особую тревогу вызывает распространение в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) ацинетобактерий и Klebsiella pneumoniae с множественной резистентностью к большинству антибиотиков, включая карбапенемы. Исторически появление нозокомиальных инфекций связано с расширением возможности оказания помощи пациентам в критическом состоянии, показаний к инвазивным процедурам, имплантации протезов, концентрации тяжелых пациентов на ограниченном пространстве ОРИТ и другими условиями. Возможности профилактики развития таких инфекций объективно ограничены наличием комменсальной флоры пациента, в определенных условиях становящейся патогенной (энтеробактерии, стафилококки). Широкое применение антибиотиков с лечебной и профилактической целью привело к появлению и распространению резистентности. Полирезистентные бактерии - возбудители нозокомиальных инфекций, широко распространены во всех странах мира. Имеются закономерные сложности в реализации программ профилактики нозокомиальных инфекций в ЛПУ Москвы (отсутствие скрининга на носительство пациентами полирезистентных бактерий, сложности изоляции таких пациентов и ограничение контактной передачи инфекции, не всегда адекватная микробиологическая диагностика, слабая подготовка врачей в области антимикробной терапии - АМТ, недостаток врачей клинических фармакологов). В настоящее время проблема усугубляется тем, что некоторые полирезистентные бактерии (прежде всего энтеробактерии, продуцирующие БЛРС и карбапенемазы) стали распространяться во внебольничную среду и становиться причиной внебольничных инфекций, что затрудняет проведение ранней адекватной антибактериальной терапии. Такие внебольничные инфекции, связанные с риском полирезистентных возбудителей, относят к большой новой группе инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи (ИСМП). С другой стороны, в последние годы отмечена устойчивая тенденция к снижению числа появляющихся на рынке новых АМП, преодолевающих антибиотикорезистентность. Перспективы разработки принципиально новых антибиотиков для лечения нозокомиальных инфекций выглядят удручающе. Решение проблемы лечения в стационаре инфекций, вызванных полирезистентными бактериями, связано в основном не с ожиданием появления новых АМП, а с разработкой и внедрением решительных и адекватных мер по сдерживанию антибиотикорезистентности. Комплекс необходимых для стационаров мероприятий по рационализации использования АМП, сдерживанию антибиотикорезистентности, контролю нозокомиальных инфекций за рубежом обозначается как «Управление антибиотикотерапией» (Antibiotic Stewardship), а в России как «Стратегия Контроля Антимикробной Терапии (СКАТ) и представлен в настоящих клинических рекомендациях, обсуждающих стратегию и тактику применения АМП в лечебных учреждениях Москвы. Программа СКАТ реализуется в РФ с 2011 г., в ней участвует более 60 стационаров из разных регионов РФ, в том числе ЛПУ Москвы. За этот период накоплен конкретный опыт реализации программы СКАТ, как в отдельных ЛПУ, так и на региональном уровне. Рекомендации по рациональному применению АМП в стационарах и сдерживанию антибиотикорезистентности представлены в опубликованных в 2012 г. Российских национальных рекомендациях [1] и практическом руководстве [2]. Задачами реализации программы СКАТ в ЛПУ Москвы являются: • Профилактика распространения возбудителей нозокомиальных инфекций, резистентных к антибиотикам. • Рациональное применение АМП с лечебной и профилактической целью, повышение эффективности эмпирической антибактериальной терапии. • Оптимизацию (снижение) расходов ЛПУ на антимикробные средства, пребывание пациента в стационаре, лечение нозокомиальных осложнений. Как показала реальная клиническая практика, благодаря программам СКАТ можно оптимизировать применение АМП при участии тех специалистов, которые имеют возможность влиять в стационаре на принятие решений по стратегическим и тактическим вопросам использования АМП: главные врачи и заместители главного врача ЛПУ, клинические фармакологи, микробиологи, клинические эпидемиологи, ведущие специалисты терапевтических и хирургических направлений. Эффективные программы стратегии рационального использования антибиотиков в стационаре и профилактики нозокомиальных инфекций могут быть финансово самоокупаемыми и повышать качество лечения пациентов (уровень доказательности A II). Внедрение программы СКАТ может быть проведено в условиях ограниченности ресурсов и будет способствовать оптимизации взаимодействия служб ЛПУ. Настоящие клинические рекомендации предназначены в помощь врачам, микробиологам, госпитальным эпидемиологам, руководителям ЛПУ, ставящим задачу оптимизировать применение АМП. Раздел 2. Проблемы антибиотикорезистентности в лечебно-профилактических учреждениях При разработке локальных протоколов АМТ внебольничных и нозокомиальных инфекций и адаптации рекомендаций СКАТ к потребностям ЛПУ в условиях Москвы необходимо учитывать региональные особенности: • Среди возбудителей нозокомиальных инфекций семейства Enterobacteriaceae наблюдается крайне высокая (до 80-90%) распространенность продуцентов БЛРС, что исключает эффективность эмпирического применения цефалоспоринов III-IV поколений и резко ограничивает возможность использования аминогликозидов и фторхинолонов. Антибиотиками выбора для лечения инфекций, вызванных продуцентами БЛРС, являются карбапенемы. • Имеются ограниченные данные по распространенности продуцентов БЛРС среди возбудителей внебольничных интраабдоминальных инфекций, инфекций кожи и мягких тканей, респираторных инфекций. В то же время имеются данные о серьезной частоте (5-15%) устойчивых к цефалоспоринам III-IV поколений внебольничных уропатогенных штаммов Escherichia coli. • В ряде медицинских учреждений обнаружены продуценты карбапенемаз, примущественно OXA-типа у некоторых представителей семейства Enterobacteriaceae. В некоторых ОРИТ частота выделения штаммов K. pneumoniae, устойчивых к карбапенемам, достигает 15-20%, а Acinetobacter baumanii - свыше 50%. В московских ЛПУ регистрируется рост вспышек госпитальных инфекций, вызванных продуцентами карбапенемаз, а в отдельных стационарах формируются эндемичные очаги их распространения. Чаще всего продуценты карбапенемаз сохраняют чувствительность к тигециклину и полимиксину, однако режимы антибактериальной терапии не отработаны. Рекомендованы различные комбинации двух или трех антибиотиков (карбапенемы, тигециклин, полимиксины, ингибиторозащищенные бета-лактамы, аминогликозиды). Определенные перспективы связаны с появлением в клинической практике бета-лактамов в комбинации с новым классом ингибиторов - цефтазидим/авибактам, азтреонам/авибактам и др. • В московских стационарах традиционно большинство штаммов P. aeruginosa характеризуется множественной устойчивостью к антибиотикам, включая карбапенемы, пиперациллин/тазобактам, фторхинолоны и амикацин. Адекватные рекомендации по выбору антибактериальной терапии синегнойной инфекции можно представить, только исходя из данных локальной антибиотикорезистентности. В перспективе арсенал эффективных антисинегнойных антибиотиков пополнится комбинацией нового бета-лактама с ингибитором - препарат цефтолозан/тазобактам; регистрация препарата в Российской Федерации ожидается в 2018 г. Наиболее высокой активностью среди карбапенемов против P. aeruginosa обладает дорипенем. Кроме этого, у дорипенема из всех карбопенемов более низкий потенциал развития резистентности у P. aeruginosa [3-5]. • Частота распространения метициллинорезистентных стафилококков (MRSA) в стационарах и разных отделениях ЛПУ варьирует в широких пределах: от 5-10% до 60-80%. Традиционно наибольшее количество MRSA наблюдается в ОРИТ, отделениях термической травмы, неонатологии. Среди коагулазонегативных стафилококков доля метициллинорезистентных штаммов стабильно превышает 50%. Среди MRSA доля штаммов со сниженной чувствительностью к ванкомицину (минимальная подавляющая концентрация - МПК 2 мкг/мл) составляет 20-30%, что может быть причиной клинической неэффективности этого антибиотика. В настоящее время арсенал потенциально эффективных антибиотиков для лечения MRSA-инфекций достаточно широк: наряду с известными, хорошо зарекомендовавшими себя в клинической практике линезолидом, даптомицином и цефтаролином в последний год зарегистрированы новые препараты из группы гликопептидов и оксазолидинонов - телаванцин, тедизолид. В ближайшие 2 года ожидается регистрация в стране далбаванцина. • Распространенность в ЛПУ Москвы штаммов Enterococcus faecalis, устойчивых к ампициллину и другим бета-лактамам, не превышает 10-15%. Ванкомицин-резистентные энтерококки не получили широкого распространения, за исключением специализированных онкогематологических стационаров. • Streptococcus pneumoniae характеризуется высокой чувствительностью к аминопенициллинам и респираторных фторхинолонам, однако тревогу вызывает рост устойчивости к цефалоспоринам III поколения, достигающей 5-10%. В последние годы отмечается увеличение частоты штаммов пневмококка, устойчивых к макролидным антибиотикам, - по некоторым данным, более 30%. Практически отсутствует устойчивость пневмококков (в том числе полирезистентных штаммов) к респираторным фторхинолонам и цефалоспорину V поколения цефтаролину. Эти антибиотики в настоящее время могут рассматривать как средства 1-й линии терапии тяжелых инвазивных пневмококковых инфекций. • Инвазивный кандидоз является тяжелой инфекцией с высоким уровнем летальности (30% и выше). Следует учитывать современные тенденции увеличения устойчивости Candida spp. и природную устойчивость Candida crusei к флуконазолу. Применение амфотерицина В лимитируется высокой токсичностью препарата, а эхинокандинов - высокой стоимостью лечения. Указанные проблемы отражают лишь общие тенденции антибиотикорезистентности в Москве, и для разработки надежных рекомендаций по АМТ в стационаре необходимо учитывать локальные данные мониторинга резистентности в ЛПУ. Раздел 3. Распространенность и клиническое значение нозокомиальных инфекций в стационарах Москвы Исследование М’ЭРГИНИ (2013 г.) было проведено в 12 многопрофильных больницах скорой помощи г. Москвы. Это было первое проспективное многоцентровое исследование распространенности, клинического значения, нозологической и этиологической структуры нозокомиальных инфекций в многопрофильных ЛПУ г. Москвы. Методология исследования предполагала проведение активного выявления нозокомиальных инфекций, что позволило существенно повысить достоверность данных по их распространенности по сравнению с данными, отраженными в медицинской документации. Выявление нозокомиальных инфекций проводилось в соответствии с рекомендациями CDC [6], включало анализ клинических, лабораторных и инструментальных данных, отраженных в медицинской документации пациентов. Исследование проводили одновременно во всех 12 центрах в 4 этапа (хирургические, терапевтические, реанимационные, неврологические отделения). На каждом этапе в течение 1 дня проводилось активное выявление пациентов с внебольничными и нозокомиальными инфекциями. Исследование М’ЭРГИНИ являлось частью Российского многоцентрового исследования распространенности нозокомиальных инфекций (ЭРГИНИ), результаты которого были опубликованы ранее. В исследование были включены 1557 пациентов в разных отделениях многопрофильных стационаров: 171 пациент в ОРИТ, 720 - в терапевтических, 598 - в хирургических, 68 - в неврологическом отделениях. В день исследования диагноз инфекции был документирован у 604 пациентов, из них у 157 пациентов инфекция была нозокомиальная, у 447 - внебольничная. У 953 пациентов инфекции не было. Распространенность нозокомиальных инфекций во взрослых стационарах Москвы составила 10,08% (95% доверительный интервал - ДИ 8,63-11,69%), внебольничных инфекций - 28,71% (95% ДИ 26,47-31,03%). Распространенность нозокомиальных инфекций в стационарах Москвы была выше, чем в среднем по другим городам России (7,61%, 95% ДИ 6,81-8,50%). Наибольшая распространенность нозокомиальных инфекций отмечена в ОРИТ - 35,67% и отделении неврологии - 27,94%; распространенность нозокомиальных инфекций в терапии и хирургии была примерно одинаковой - 6,94 и 4,52%. Более часто выявлялись нозокомиальные инфекции нижних дыхательных путей (42,4%). Данные по нозокомиальным инфекциям другой локализации представлены в табл. 1. Нозокомиальные инфекции характеризовались более тяжелым течением по сравнению с внебольничными. Тяжелый сепсис с полиорганной недостаточностью (36,1%) и септический шок (8,3%) при нозокомиальной инфекции наблюдались достоверно чаще по сравнению с внебольничными (соответственно 14,9 и 0%). У 157 взрослых пациентов с нозокомиальной инфекцией были выделены 164 микроорганизма, которые были признаны исследователями как клинически значимые возбудители. В этиологии нозокомиальных инфекцией доминировали грамотрицательные микроорганизмы - 54,3%, 36,6% составили грамположительные бактерии и 9,1% - грибы. Среди 15 выделенных грибов Candida 4 (26,7%) были Candida non-albicans. Наиболее актуальные грамотрицательные и грамположительные возбудители нозокомиальных инфекций у взрослых пациентов представлены в табл. 2. Актуальные возбудители нозокомиальных инфекций у взрослых характеризовались множественной устойчивостью к антибиотикам. Среди энтеробактерий - K. pneumoniae, P. mirabilis и E. coli устойчивость к цефалоспоринам III-IV поколений составила соответственно 90,3, 72,7 и 60,0%. Доля неферментирующих бактерий - P. aeruginosa и A. baumanii, нечувствительных к карбапенемам, составила соответственно 66,7 и 30,0%. Среди золотистых стафилококков MRSA составили 60,0%, резистентность к метициллину у коагулазонегативных стафилококков достигала 90,9%. Два из 13 штаммов E. faecalis (15,4%) были устойчивы к ампициллину. Не было выявлено энтерококков, устойчивых к ванкомицину. Из 149 выделенных бактерий 95 (63,8%) были отнесены к полирезистентным (устойчивы к 3 и более антибиотикам), 12 штаммов (8,1%) были расценены как высоко резистентные (XDR - Extremely Drug Resistant), т.е. сохранявшие чувствительность только к 1 или 2 антибиотикам. Пациенты с нозокомиальными инфекциями достоверно более продолжительно находились на стационарном лечении по сравнению с пациентами без нозокомиальной инфекции (в среднем 22,7±11,1 и 16,1±16,5 дня). Таким образом, возникновение нозокомиальной инфекции приводит к увеличению срока госпитализации взрослых пациентов в 1,4 раза или в среднем на 6,6 дня. У взрослых пациентов с нозокомиальными инфекциями показатель госпитальной летальности оказался в 6 раз выше, чем без нозокомиальных инфекций (18,6 и 3,1% соответственно), различия высокодостоверные (c2=78,83, р<0,0001). Раздел 4. Организационные вопросы реализации программы СКАТ. Роль отдела клинической фармакологии и группы контроля нозокомиальных инфекций Необходимым условием реализации программы СКАТ в стационаре является наличие следующих компонентов: 1. Отдел клинической фармакологии. 2. Группа по контролю нозокомиальных инфекций и антибиотикорезистентности. 3. Современная микробиологическая лаборатория. 4. Документы по рационализации использования АМП и контролю нозокомиальных инфекций/антибиотикорезистентности, утвержденные главным врачом ЛПУ: a. Больничный формуляр антимикробных средств. b. Рекомендации (алгоритмы) по диагностике и АМТ инфекций. c. Протокол антибиотикопрофилактики хирургических инфекций. d. Рекомендации по профилактике нозокомиальных инфекций (катетер-ассоциированные ангиогенные инфекции, катетер-ассоциированные мочевые инфекции, нозокомиальная превмония, связанная с проведением искусственной вентиляции легких - НПивл): • Журнал регистрации нозокомиальных инфекций (НПивл, катетер-ассоциированные ангиогенные и мочевые инфекции, инфекция области хирургического вмешательства) и носителей штаммов-продуцентов карбапенемаз. Задачами работы отдела клинической фармакологии и группы по контролю нозокомиальных инфекций являются: • Регистрация нозокомиальных инфекций (определение методологии и активное выявление) и разработка документа по профилактике. • Организация мониторинга возбудителей и резистентности. • Разработка рекомендаций по лечению инфекций (критерии диагноза, выбор антибиотика, дозы, длительность, комбинации, объективные критерии отмены) и их модификация. • Реализация мероприятий по ограничению «доступности» антибиотиков. • Обучение на всех уровнях. • Контроль за выполнением рекомендаций. • Консультации по лечению пациентов с тяжелыми инфекционными процессами. • Анализ потребления антибиотиков. Основные подходы к реализации стратегии и тактики использования АМП в стационаре и управлению антибиотикотерапией, а также опыт внедрения этой стратегии приведены в отечественных и зарубежных рекомендациях и ряде научных публикаций [1, 7-16]. Указанные задачи не могут быть эффективно решены без участия службы клинической фармакологии, наделенной административными полномочиями. Отмечена четкая зависимость между качеством назначения АМП, наличием службы клинической фармакологии в ЛПУ и статусом данной службы. Эффективность программ авторизации как компонента системы управления качеством применения АМП является более высокой, чем эффективность образовательных программ. Наиболее высока рациональность назначений АМП в стационаре, где служба клинической фармакологии активно проводит программы авторизации, что свидетельствует о необходимости делегирования административных полномочий клиническому фармакологу на уровне заместителя главного врача. Служба клинической фармакологии, наделенная административными полномочиями, способна значительно снизить как прямые неоправданные расходы, связанные с использованием АМП, так и косвенные за счет уменьшения продолжительности пребывания пациентов в стационаре (отказ от избыточных инъекций; сокращение продолжительности лечения в связи с уменьшением риска возникновения инфекции в области хирургического вмешательства; повышение приверженности выполнению стандартов, уменьшение расходов системы обязательного медицинского страхования на поликлиническом этапе) [17]. Эффективно работающая служба клинической фармакологии является центральным компонентом системы рационального использования АМП. Деятельность службы клинической фармакологии регламентируется приказом Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (Минздравсоцразвития России) от 22 ноября 2010 г. №1022н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи населению по профилю». «Клиническая фармакология» [18]. «Медицинская помощь населению по профилю “Клиническая фармакология” осуществляется в целях повышения эффективности и безопасности лечения путем консультативного сопровождения лекарственной терапии, назначенной пациенту в соответствии с установленными стандартами медицинской помощи в рамках первичной медико-санитарной и специализированной медицинской помощи в виде консультации врача - клинического фармаколога, врачебного консилиума с участием врача - клинического фармаколога». Рекомендуемые штатные нормативы для медицинского персонала кабинета врача - клинического фармаколога и отделения клинической фармакологии изложены в Приложении 3 к Порядку. Согласно данному Приложению, должность врача - клинического фармаколога вводится из расчета 1 должность на 250 коек, 1 должность на 500 посещений в смену; медицинского работника со средним медицинским или фармацевтическим образованием - 1 должность на 2 должности врача - клинического фармаколога. На должность врача назначается специалист, соответствующий Квалификационным требованиям к специалистам с высшим и послевузовским медицинским и фармацевтическим образованием в сфере здравоохранения, утвержденным приказом Минздравсоцразвития России от 7 июля 2009 г. №415н (зарегистрирован Минюстом России 9 июля 2009 г. №14292), по специальности «Клиническая фармакология». Работа отдела клинической фармакологии в лечебном учреждении является неотъемлемой частью системы контроля применения АМП. Клинические фармакологи должны располагать административными полномочиями при использовании АМП. При необходимости возможно создание в структуре отдела должности антимикробного химиотерапевта. В рамках направления по оптимизации использования в стационаре АМП работа клинического фармаколога (отдела) заключается в следующем: • консультации по вопросам АМТ, оптимизация протоколов с учетом особенностей каждого клинического случая; • организация взаимодействия клинического фармаколога с главным врачом, начмедом, заведующими отделениями, госпитальным эпидемиологом, микробиологом, заведующим аптекой в вопросах применения АМП; • организация перманентного мониторинга антибиотикорезистентности в ЛПУ и создание паспорта локальной антибиотикорезистентности в каждом отделении стационара; • участие в регистрации случаев нозокомиальной инфекции; • разработка, создание и внедрение формуляра АМП; • определение основного и резервного перечней АМП; • внедрение программ периоперационной антибиотикопрофилактики и контроль за их выполнением; • внедрение стандартов в АМТ; • внедрение программы по оценке использования АМП с разработкой пороговых критериев по каждому АМП в отдельности; • экспертная оценка протоколов АМТ; • регистрация нежелательных лекарственных реакций при использовании АМП; • организация и проведение клинико-экономического анализа применения АМП; • участие в организации и проведении клинических исследований АМП; • участие в организации и проведении образовательных программ по рациональной АМТ и профилактике инфекций. Раздел 5. Этапы реализации программы СКАТ Объем мероприятий СКАТ зависит от уровня антибиотикорезистентности в стационаре, характера потребления АМП и доступных ресурсов лечебного учреждения. Необходимо, чтобы внедрение СКАТ проходило под эгидой повышения качества и безопасности оказания медицинской помощи больным. Основные этапы реализации СКАТ описаны в национальных и международных рекомендациях [1, 8]. К ним относятся: 1. Формирование мультидисциплинарной команды специалистов, которые имеют возможность влиять на принятие решений по вопросам использования АМП. Возглавить группу специалистов должен представитель администрации ЛПУ (например, заместитель главного врача по лечебной работе), обладающий реальными рычагами управления лечебным процессом и признанным авторитетом среди коллег. Ключевыми фигурами в команде являются клинический фармаколог, специалист по нозокомиальным инфекциям, клинический микробиолог, госпитальный эпидемиолог. Данные специалисты должны иметь реальные полномочия для достижения ожидаемых результатов СКАТ. Члены команды в рамках улучшения качества АМТ и ограничения распространения полирезистентных микроорганизмов в стационаре взаимодействуют с руководителями профильных отделений, группой инфекционного контроля, отделом обеспечения медикаментами и расходным материалом, аптекой. 2. Принятие стратегии ограничения использования АМП. Существуют две основные стратегии, которые могут быть применены одновременно. Проспективный аудит с обратной связью. При этом варианте ограничительной стратегии каждое назначение антибиотиков с целью лечения согласуется с экспертом по АМТ, обладающим актуальными знаниями локальной микробиологии в подразделениях ЛПУ. После назначения АМТ данный специалист осуществляет контроль адекватности терапии и вносит необходимые коррективы. Для эффективной работы этого механизма нагрузка на 1 специалиста в идеале не должна превышать 20 пациентов, одновременно получающих АМП, однако в реальной практике эти показатели труднодостижимы. Поэтому необходимо внедрять в ЛПУ информационные технологии принятия решений и обеспечить специалистов, осуществляющих контроль за АМТ мобильными компьютеризированными системами для быстрого принятия решения в критические моменты применения АМП (оценка ранней эффективности, модификация терапии на основании микробиологических данных, отмена АМП и др.). Протокол эмпирической АМТ. Протокол должен быть основан на данных о локальной антибиотикорезистентности. Для обеспечения репрезентативности данных необходимо анализировать результаты первичных посевов из очагов инфекции за 6-12 мес. На преаналитическом этапе большую пользу в создании базы данных микроорганизмов могут оказать медицинские информационные системы (МИС) и лабораторные информационные системы (ЛИС). Схемы эмпирической АМТ должны быть созданы для наиболее частых локусов нозокомиальной инфекции: дыхательные пути и легкие, мочевыводящие пути, кожа и мягкие ткани, брюшная полость, катетер-ассоциированные ангиогенные инфекции. При необходимости следует добавить инфекции другой локализации, актуальные для конкретного ЛПУ. Внутри каждой локализации инфекции важно разработать дифференцированные режимы АМТ с учетом факторов риска наличия полирезистентных возбудителей у пациента (см. Приложение 2). Для включения в схемы терапии выбирают АМП, уровень чувствительности к которым составляет 80% и более среди 5 наиболее частых возбудителей инфекции данной локализации. В связи с изменением уровня микробной резистентности протокол подлежит пересмотру каждые 6-12 мес. Протокол должен содержать следующие разделы: • цели и задачи; • данные локального микробиологического мониторинга ЛПУ за анализируемый период; • показания к АМТ согласно национальным и международным рекомендациям; • действия врача перед назначением АМТ: стратификация риска наличия резистентных возбудителей и инвазивного кандидоза у пациента, взятие материала для микробиологического исследования; • дифференцированные схемы эмпирической АМТ с комментариями по режимам дозирования, кратности и пути введения препаратов; • действия врача после получения результатов микробиологического исследования: деэскалация, эскалация, оптимизация АМТ и т.д.; • ситуации, когда участие клинического фармаколога при назначении АМТ является обязательным: тяжелый сепсис с полиорганной недостаточностью и септический шок, неэффективность эмпирической терапии АМП 1 и 2-й линии, выделение полирезистентных возбудителей; • критерии оценки, сроки эффективности терапии и лечебная тактика при отсутствии эффекта АМТ; • рекомендуемая длительность АМТ, критерии отмены АМП. Протокол эмпирической АМТ помимо бумажного варианта может быть оформлен в виде наглядного пособия (постера), что значительно облегчает его практическое применение в отделениях стационара (см. Приложения). Возможна интеграция протокола в медицинскую информационную систему клиники с созданием программы автоматических напоминаний. 3. Корректировка больничного формуляра АМП. В формуляр должны быть включены все препараты для периоперационной антибиотикопрофилактики и эмпирической АМТ, что обеспечит эффективное применение протоколов. Кроме того, из больничного формуляра необходимо исключить АМП, обладающие низкой эффективностью согласно данным локального мониторинга антибиотикорезистентности ЛПУ. 4. Приказ о правилах назначения АМП в отделениях стационара. Протоколы периоперационной антибиотикопрофилактики и эмпирической АМТ должны быть утверждены приказом руководителя ЛПУ, с этого момента они приобретают законную силу, их исполнение является обязательным для всех сотрудников и может быть проконтролировано со стороны администрации. 5. Программа инфекционного контроля. В рамках эффективной реализации СКАТ необходимо осуществлять как мероприятия по снижению антибиотикорезистентности, так и меры по контролю распространения поли- и панрезистентных штаммов нозокомиальных микроорганизмов. Ключевыми моментами являются программа гигиены рук, доступность спиртсодержащих кожных антисептиков, изоляция пациентов с инфекцией/колонизацией полирезистентными возбудителями, эффективная дезинфекция (см. Раздел 10). 6. Образовательные программы. Проведение образовательных семинаров для целевой аудитории (хирурги, терапевты, неврологи и др.), а также персональные консультации специалистов по вопросам рационального применения АМП и контроля распространения антибиотикорезистентности позволяют значительно повысить приверженность выполнению ключевых принципов СКАТ. 7. Внутренний аудит. Необходим текущий контроль исполнения приказа о правилах назначения АМП в отделениях стационара. Такой контроль может включать в себя анализ причин немотивированной выдачи антибиотиков широкого спектра из аптеки в отделения стационара (клинический фармаколог, заместитель главного врача по лечебной работе), наличие и информативность записей в медицинской документации, касающихся обоснования назначения, смены и отмены АМП (экспертный отдел). Эффективной формой является ретроспективный аудит правильности проведения АМТ у 5-10% пациентов, получавших антибиотики. Инструментами для отбора медицинской документации таких пациентов клиническим фармакологом могут быть единый внутрибольничный реестр больных, получающих АМТ, информация в МИС о выдаче антибиотиков для АМТ из аптеки в отделения стационара и др. Внутренний аудит, проводимый в соответствии с положениями больничных протоколов, позволяет выявить системные ошибки, устранение которых также ведет к повышению эффективности программы СКАТ. 8. Поддержка микробиологической лаборатории (см. Раздел 11). Базовым принципом реализации СКАТ является анализ локальной антибиотикорезистентности, поэтому одним из приоритетных направлений развития ЛПУ должно являться формирование собственной современной службы бактериологии. Оценку рентабельности этой структуры необходимо проводить не изолированно, а с учетом общей эффективности СКАТ в плане снижения экономических затрат на закупку АМП и улучшения качества лечения больных с инфекцией. 9. Оценка эффективности программы СКАТ (см. Раздел 12). Регулярный анализ критериев эффективности позволяет определить, достигнута ли основная цель СКАТ - контроль антибиотикорезистентности, как изменилось потребление АМП и качество медицинской помощи пациентам с инфекцией. Результаты анализа дают возможность своевременно вносить необходимые коррективы в объем и направленность мероприятий СКАТ. Раздел 6. Больничный формуляр антимикробных средств Под формулярным списком понимают перечень препаратов, носящих ограничительно-рекомендательный характер, утвержденный для применения уполномоченными лицами в конкретной системе здравоохранения. Лекарственное средство (ЛС) включают в формуляр, если: в нем существует клиническая необходимость; его клиническая эффективность научно документирована; в формулярном списке нет препарата, удовлетворяющего ту же потребность; препарат приемлем по соотношению затратность/ эффективность. В составлении формуляра АМП принимают участие члены формулярной комиссии: клинические фармакологи, инфекционисты, клинические микробиологи, заведующие профильными клиническими отделениями. Формулярный список АМП - документ, содержание которого постоянно уточняется и дополняется. При решении вопроса о включении АМП в формулярный список или его исключении эксперты руководствуются информацией о структуре заболеваемости, особенностях локальной резистентности клинически значимых возбудителей, доказательных данных в отношении наиболее эффективных и безопасных схем антибактериальной терапии. Больничный формуляр антибиотиков периодически пересматривают в зависимости от локальных данных по антибиотикорезистентности и появления новых антибактериальных препаратов. Формирование больничного формуляра АМП производится в зависимости от потребностей ЛПУ для адекватного лечения и профилактики основных нозологических форм внебольничных и нозокомиальных инфекций и определяется профилем ЛПУ и входящих в его состав лечебных отделений. С целью рационального использования включенных в формуляр АМП и сдерживания антибиотикорезистентности необходимо определить авторизацию назначения каждого из АМП. Для этого включенные в формуляр АМП относят к одному из трех ограничительных списков или групп (А, Б, В): • в группу А входят АМП, которые врач может назначить самостоятельно для лечения или профилактики инфекций в соответствии с утвержденными в лечебных учреждениях (ЛУ) рекомендациями по терапии и алгоритмами лечения; • в группу Б входят АМП, назначение которых должно быть согласовано с клиническим фармакологом; • в группу В входят резервные АМП, назначение которых должно быть согласовано с клиническим фармакологом и/или заместителем главного врача по профилю и утверждено лечебно-контрольной комиссией (ЛКК). В некоторых многопрофильных ЛУ ограничительные перечни АМП могут различаться для некоторых отделений. В частности, для ОРИТ допускается расширение перечня АМП, которые врач может назначить самостоятельно, т.е. объединение списков А и Б. Еще одним немаловажным фактором, определяющим отнесение АМП в одну из трех ограничительных групп, является текущая ситуация с локальной антибиотикорезистентностью. Например, в формулярах большинства стационаров цефалоспорины III поколения отнесены к группе А свободного использования, однако при высоком уровне устойчивости к этим препаратам возбудителей нозокомиальных инфекций целесообразно эти АМП отнести к группе Б или даже В, по крайней мере при нозокомиальных инфекциях. В ЛПУ, где отсутствуют специалисты по АМТ - клинические фармакологи, возможно использование более упрощенной схемы авторизации применения АМП с отнесением их к одному из двух перечней - А и Б: А - возможность назначения лечащим врачом, Б - необходимость утверждения назначения АМП заместителем главного врача по профилю и ЛКК. Включение любого АМП в формуляр определяется потребностью стационара, должно быть тщательно обосновано Формулярной комиссией, а также должны быть определены основные области применения АМП (внебольничные или нозокомиальные инфекции, локализация инфекции) и профили отделений, в которых он может назначаться. Необходимо подчеркнуть, что федеральные и региональные списки жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов носят исключительно рекомендательный характер. Отсутствие АМП в указанных списках не может быть аргументом для невключения АМП в больничный формуляр, так как любые АМП относятся к жизненно важным препаратам ввиду потенциальной опасности для жизни всех инфекционных заболеваний. Кроме того, в резерве больничной аптеки должны быть все потенциально необходимые АМП, даже редко используемые, так как при возникновении неотложной ситуации, например тяжелого сепсиса, эффективное лечение может быть достигнуто при неотложном назначении АМП (в первые часы после установления диагноза), что крайне сложно реализовать при отсутствии необходимого препарата в ЛПУ и необходимости проведения разовой закупки АМП. Приведенный перечень оптимальных АМП для больничного формуляра носит рекомендательный характер и может быть основой для формирования списка ЛУ с учетом его специфики и указанных выше аргументов (см. Приложение 1). Некоторые АМП не должны включаться в больничный формуляр по причине высокого уровня устойчивости, либо отсутствия доказательной базы эффективности, либо неудовлетворительного профиля безопасности или фармакокинетики. К таким АМП можно отнести: • комбинированный препарат ампициллина и оксациллина (низкие дозы, нерациональная комбинация); • оксациллин, ампициллин и эритромицин для приема внутрь (низкая биодоступность); • карбенициллин (низкая антисинегнойная активность по сравнению с другими антипсевдомонадными антибиотиками, токсичность); • цефалотин (по антимикробной активности и фармакокинетике уступает цефазолину); • цефаклор (по антимикробной активности уступает цефуроксим аксутилу и пероральным цефалоспоринам III поколения); • цефомандол (по антимикробной активности уступает другим цефалоспоринам); • азтреонам (высокий уровень устойчивости большинства возбудителей нозокомиальных инфекций); в случае появления новых данных об активности против карбапенемазпродуцирующих грамотрицательных бактерий может быть включен в Формулярный список; • налидиксовая кислота, пипемидиевая кислота (рост устойчивости уропатогенных штаммов E. coli, в том числе внебольничных, лимитирует эффективное использование этого ЛС; использование фторированных хинолонов предпочтительнее также с позиций фармакокинетики); • сульфаниламиды, хрорамфеникол, амфотерицин В (в настоящее время в клинической практике есть более эффективные и безопасные АМП); • нитроксолин (нет современных данных по антимикробной активности и эффективности); • фосфомицин трометамол (ЛС имеет только одно зарегистрированное показание - острый неосложненный цистит, поэтому в стационаре не применяется); • нистатин, леворин (антифунгальные средства, практически не абсорбирующиеся в желудочно-кишечном тракте - ЖКТ; не рекомендуются для лечения и профилактики инвазивного кандидоза); • кетоконазол (низкая и вариабельная биодоступность при приеме внутрь; не рекомендуется для лечения и профилактики инвазивного кандидоза); • амантадин, римантадин (высокая устойчивость вируса гриппа А; не рекомендуются для лечения и профилактики сезонного гриппа). Раздел 7. Стратегические и тактические вопросы рационализации применения АМП с профилактической и лечебной целью 7.1. Принципы рационального применения АМП в стационаре Учитывая объективные сложности лечения нозокомиальных инфекций (тяжесть состояния пациентов, сопутствующие заболевания, часто полимикробный характер инфекции, возможность выделения при нозокомиальных инфекциях возбудителей с множественной устойчивостью к антибактериальным средствам), необходимо соблюдать следующие принципы рационального применения антибиотиков в стационаре: • Антибактериальную терапию следует начинать неотложно при документировании инфекции до получения результатов микробиологического исследования. При тяжелом сепсисе адекватный АМП должен быть введен в течение 1-го часа после установления диагноза, сразу после забора материала для микробиологического исследования (кровь и другой биологический материал, полученный из локусов, максимально приближенных к предполагаемому очагу инфекции, желательно инвазивным способом). • Выбор стартового эмпирического режима терапии должен быть регламентирован с учетом вероятного спектра возбудителей (в зависимости от локализации очага инфекции) и их возможной устойчивости (данные локального мониторинга антибиотикорезистентности в ЛПУ). При некоторых локализациях очага инфекции необходимо учитывать фармакокинетику антибиотиков, т.е. способность проникать и накапливаться в различных тканях и жидкостях организма (спинномозговая жидкость, моча, желчь, кость, клапаны сердца и др.). • При тяжелых инфекциях принципиально важно назначение уже на I этапе лечения адекватного режима антибактериальной терапии, что подразумевает применение эмпирической терапии с максимально полным охватом всех потенциальных возбудителей инфекции данной локализации и учетом возможной антибиотикорезистентности. Этот принцип максимальной стартовой эмпирической терапии (деэскалационной) особенно необходим при лечении тяжелого сепсиса и септического шока, так как установлено, что в случае неадекватной стартовой терапии достоверно увеличивается риск летального исхода [16-19]. В случае неадекватного выбора стартовой эмпирической терапии НПивл и тяжелого сепсиса риск летального исхода увеличивается в 2,5-3 раза. • Первоначальную оценку эффективности терапии проводят через 48-72 ч после начала лечения, ориентируясь на динамику проявлений синдрома системной воспалительной реакции. Если в эти сроки не отмечают положительный эффект, то режим АМТ следует скорректировать. В более ранние сроки после назначения антибиотика (12-24 ч) оценить эффективность терапии затруднительно, так как максимальное бактерицидное действие препарата (киллинг бактерий) развивается, как правило, через 24-48 ч после начала лечения. • Во время применения АМП необходимо ежедневно контролировать состояние пациента с целью оценки клинической эффективности лечения, регистрации возможных нежелательных реакций и определения оптимальной продолжительности терапии. • Профилактическое применение антибиотиков в послеоперационном периоде (при отсутствии клинических признаков инфекции) или с целью профилактики других нозокомиальных инфекций в большинстве случаев следует признать нерациональным и нежелательным. • Антибиотики следует вводить в соответствии с официальной инструкцией. Основные пути введения - внутривенный, внутримышечный, пероральный, для некоторых антибиотиков - ингаляционный. Другие пути введения (интраартериальный, эндолимфатический, внутрибрюшной, в рану) не имеют доказанных преимуществ по сравнению с традиционными и должны быть признаны как нерациональные. 7.2. Мероприятия по ограничению применения АМП в лечебном учреждении Разные проспективные и ретроспективные эпидемиологические исследования показывают, что нерациональное использование АМП в ЛУ достигает 40-70% (назначение не по показаниям или неадекватное применение), причем внедрение программ по рациональному применению АМП в ЛУ существенно улучшает эти показатели [23-25]. Необходимо выделить мероприятия, направленные на уменьшение использования АМП в ЛУ в целом и на ограничение использования отдельных классов АМП, способствующих селекции антибиотикорезистентных штаммов: • Административные ограничения отпуска антибиотиков; с этой целью можно использовать в ЛУ бланки заказов на получение АМП в аптеке с указанием диагноза инфекции или обязательное письменное обоснование показания для назначения АМП в истории болезни. • Локальный микробиологический мониторинг. Анализ микробиологических данных (каждые 3 или 6 мес) и на основании этого коррекция рекомендаций по эмпирической антибактериальной терапии нозокомиальных инфекций в отделении - важный компонент в рационализации использования АМП в ЛПУ для достижения адекватности лечения и ограничения распространения антибиотикорезистентных штаммов. • Ограничение комбинированного назначения АМП, которое должно быть строго регламентировано в рекомендациях по терапии инфекций. Особенно следует обратить внимание на широко распространенную необоснованную практику назначения аминогликозидов с бета-лактамными антибиотиками, метронидазола с карбапенемами или ингибиторзащищенными бета-лактамами или антифунгальных средств при проведении антибиотикотерапии. • Внедрение деэскалационного подхода к назначению АМП при тяжелых инфекциях. Замена антибиотика широкого спектра на препарат с более узким спектром или замена комбинированной терапии на монотерапию после получения результатов бактериологического исследования способствует ослаблению антибиотического прессинга и снижению риска селекции полирезистентных микроорганизмов. • Ограничение продолжительности антибактериальной терапии. Необходимо проводить ежедневный мониторинг эффективности лечения и оценку возможности прекращения терапии. С этой целью целесообразно использовать критерии достаточности антибактериальной терапии, как клинические, так и лабораторные. В большинстве клинических ситуаций обосновано применение АМП в течение 7-8 сут, а при адекватно санированном очаге инфекции эти сроки могут быть меньше. • Административные ограничения профилактического использования антибиотиков. В настоящее время доказана эффективность короткой периоперационной антибиотикопрофилактики инфекций области хирургического вмешательства, причем в большинстве случаев достаточно однократного введения антибиотика за 30 мин до кожного разреза. Пролонгирование антибиотикопрофилактики свыше 24 ч в послеоперационном периоде является нерациональным (см. Раздел 9). • Исключение назначения АМП при неинфекционном диагнозе. Лихорадка и лейкоцитоз могут возникать не только при бактериальной инфекции, поэтому назначение АМП без тщательного обследования пациентов и уточнения природы системной воспалительной реакции нецелесообразно. Выделение грибов рода Candida из нестерильных локусов в большинстве случаев является колонизацией и не требует проведения антифунгальной терапии. • Консультация клинического фармаколога во время лечения является важнейшим звеном в уменьшении необоснованного и неадекватного применения АМП. Целесообразно в зависимости от профиля ЛПУ и его возможностей административно установить, в каких ситуациях обязательна консультация клинического фармаколога для определения дальнейшей тактики ведения пациента. Это могут быть следующие клинические ситуации: - неэффективность АМТ 1-й линии (эмпирической, целенаправленной); - жизнеугрожающие или проблемные для лечения инфекции (тяжелый сепсис, септический шок, инфекционный эндокардит, остеомиелит); - выделение у пациента полирезистентных микроорганизмов (например, энтеробактерии и ацинетобактер, устойчивые к карбапенемам, MRSA из крови, ванкомицин-резистентный энтерококк, Candida spp., устойчивая к флуконазолу); - необходимость продления сроков терапии сверх установленных для данной нозологии (например, внебольничная пневмония или пиелонефрит более 7 дней, перитонит более 10 дней и др.); - развитие серьезных нежелательных реакций на АМП (например, антибиотикоассоциированная клостридиальная диарея). • Контроль (аудит) за назначением АМП и соблюдением рекомендаций по терапии и профилактике (выборочная проверка историй болезни во время пребывания пациента в стационаре, выписанных пациентов). • Раздельные образовательные программы для специалистов разных категорий по профилактике и диагностике инфекций, а также проведению рациональной АМТ: - врачи (заведующие отделением, ординаторы, интерны); - сотрудники кафедр; - медицинские сестры. 7.3. Мероприятия, направленные на ограничение использования отдельных классов АМП Рекомендации по АМТ инфекций. Административное ограничение использования отдельных групп АМП направлено на снижение риска селекции резистентных штаммов. Так, например, выявлена прямая зависимость между частотой использования цефалоспоринов III поколения и распространением в отделении энтеробактерий (E. coli, Klebsiella spp.), продуцирующих БЛРС и устойчивых ко всем цефалоспоринам и другим классам антибиотиков [26, 27]. В то же время ограничение использования цефалоспоринов III поколения для эмпирической терапии нозокомиальных инфекций и замещение их пиперациллин/тазобактамом или имипенемом способствовало снижению частоты выделения БЛРС-продуцентов [28, 29]. Использование эртапенема, в отличие от цефалоспоринов III поколения, не сопровождается селекцией БЛРС-продуцирующих энтеробактерий [30]. Фактором риска селекции полирезистентной синегнойной палочки является широкое применение фторхинолонов и антисинегнойных карбапенемов [31]. Уменьшение использования этих групп антибиотиков, а также замена антисинегнойных карбапенемов (имипенем, меропенем, дорипенем) на эртапенем приводит к снижению частоты выделения полирезистентной P. aeruginosa и восстановлению ее чувствительности к имипенему [32-34]. 7.4. Тактические вопросы рационального применения АМП 7.4.1. Обоснование назначения антибактериальных и антифунгальных средств Показанием для назначения антибиотика является документированная или предполагаемая бактериальная инфекция. Наличие отдельных симптомов системной воспалительной реакции (лихорадка, лейкоцитоз, нейтрофилез, увеличение СОЭ) не всегда является отражением бактериального воспаления и не во всех случаях требует обязательного назначения АМП. Выделение условно-патогенных микроорганизмов из нестерильных локусов также не всегда означает инфекционный процесс и требует оценки их клинической значимости. При решении вопроса о характере системной воспалительной реакции и целесообразности назначения антибиотика рекомендуют исследовать уровень в крови биохимических маркеров бактериального воспаления - прокальцитонина и С-реактивного белка: первый характеризуется высокой специфичностью, второй - высокой чувствительностью в диагностике бактериальной инфекции. При решении вопроса о целесообразности назначения АМП необходимо эту концепцию сформулировать в истории болезни. Риск развития инвазивного микоза на фоне применения АМП у пациентов без специфических факторов риска (нейтропении на фоне применения цитостатиков, трансплантации кроветворных стволовых клеток, трансплантации печени и пр.) невысок, поэтому рутинная первичная антифунгальная профилактика не рекомендуется. У больных в хирургическом ОРИТ показанием для первичной антифунгальной профилактики может быть повторная перфорация ЖКТ или инфицированный панкреонекроз. В этих ситуациях целесообразно назначение системных противогрибковых ЛС (флуконазол 400 мг/сут или позаконазол 600 мг/сут). Назначение для профилактики инвазивного микоза неадсорбируемых полиеновых антибиотиков (нистатина, натамицина и др.) неэффективно и нецелесообразно, так же как и применение флуконазола в суточной дозе менее 400 мг или пероральное назначение кетоконазола. Эмпирическое назначение противогрибковых ЛС (азолов или эхинокандинов) рекомендовано при рефрактерной к антибактериальным препаратам лихорадке у больных нейтропенией. У больных без нейтропении показанием для эмпирической антифунгальной терапии (эхинокандины: каспофунгин или анидулафунгин; азолы: флуконазол, если его не применяли профилактически, или позаконазол) является сочетание следующих признаков: • лихорадка неясной этиологии продолжительностью более 4 сут, отсутствие эффекта от предположительно адекватной антибактериальной терапии; • распространенная (от 2 локусов) колонизация Candida spp.; • наличие двух и более факторов риска развития инвазивного кандидоза (внутривенный катетер, хирургическое вмешательство на органах брюшной полости, полное парентеральное питание, применение глюкокортикоидов или иммуносупрессантов). Выделение Candida spp. и других возбудителей инвазивных микозов из стерильных в норме локусов (кровь, ликвор, биоптат и пр.) является показанием для обязательного назначения системных противогрибковых средств. В этом случае проводится целенаправленная антифунгальная терапия эхинокандинами (каспофунгин и др.) или азолами (флуконазол, позаконазол); последние можно назначать только в случае выделении Candida albicans при стабильном состоянии пациента. При выделении C. non-albicans или при тяжелом грибковом сепсисе препаратами выбора являются эхинокандины. 7.4.2. Рекомендации по дозированию АМП Основные режимы дозирования АМП указаны в инструкции по медицинскому применению. В данном документе рекомендованные дозы антибиотика были рассчитаны на основании фармакокинетики и фармакодинамики для чувствительных к антибиотику микроорганизмов. Со временем происходит закономерный процесс снижения чувствительности микроорганизмов к АМП (что отражается в увеличении МПК) и появления устойчивых штаммов, однако рекомендованный режим дозирования не претерпевает коррекции в инструкции. При повышении МПК микроорганизмов для поддержания клинического эффекта антибиотика на прежнем уровне необходимо увеличить его концентрацию в крови (для антибиотиков с концентрационнозависимым антимикробным действием) или увеличивать кратность его введения (для антибиотиков с времязависимым действием). Это объясняет сложившуюся практику назначения некоторых АМП в дозах, превышающих рекомендуемые в медицинской инструкции. В настоящее время обоснованным является назначение оксациллина в дозе 8-12 г/сут и цефазолина в дозе 8-12 г/сут для лечения стафилококкового сепсиса и ампициллина в дозе 12 г/сут для лечения энтерококкового сепсиса. Для лечения тяжелых MRSA-инфекций возможно (и целесообразно) увеличение суточной дозы ванкомицина до 3-4 г (при выделении штаммов MRSA со сниженной чувствительностью к ванкомицину, что подтверждается определением МПК на уровне 1,5-2 мкг/мл); имеются данные о более надежном эффекте даптомицина при увеличение суточной дозы при ангиогенных инфекциях до 8-10 мг/кг [25], хотя данное дозирование является «off-label», учитывая максимально разрешенную дозу препарата 6 мг/кг. Более адекватный эффект аминогликозидов прогнозируется при применении гентамицина в дозе 5 мг/кг в сутки и амикацина - 20 мг/кг в сутки. Аминогликозиды характеризуются концентрационнозависимым киллингом, поэтому целесообразно суточную дозу аминогликозида вводить внутривенно однократно в виде болюса. Антимикробное действие бета-лактамных антибиотиков является концентрационнонезависимым и определяется временем сохранения терапевтических концентраций антибиотика (выше МПК) в течение интервала дозирования. Поэтому при необходимости увеличения суточной дозы бета-лактама целесообразно увеличивать кратность введения препарата, а не величину разовой дозы. Оптимизация фармакодинамических показателей достигается также при продленной инфузии бета-лактамных антибиотиков. Клинические данные по продленным инфузиям бета-лактамов ограничены, однако фармакодинамические и клинические исследования документируют преимущество такого введения антибиотиков при лечении инфекций, вызванных полирезистентными микроорганизмами. При лечении тяжелых инфекций целесообразно бета-лактамные антибиотики вводить внутривенно в течение 2-3-часовой инфузии. Большая стабильность обеспечивает большую гибкость в выборе времени дозирования. Дорипенем отличается большей стабильностью при комнатной температуре после разведения в 0,9% растворе натрия хлорида - 12 ч (имипенем - 4 ч, меропенем - 8 ч, эртапенем - 6 ч). Это позволяет использовать пролонгированную 4-часовую инфузию дорипенема для лечения вентилятор-ассоциированной пневмонии (ВАП), при которой высока вероятность инфекции, обусловленной нозокомиальными штаммами [35-38]. Продленные инфузии разрешены в инструкции по медицинскому применению дорипенема (оригинальный препарат Дорипрекс - 4-часовая инфузия) и оригинального меропенема (Меронем - 3-часовая инфузия), однако имеются данные, свидетельствующие об эффективности такого введения и других бета-лактамов, в частности имипенема (Тиенама), цефтазидима, цефепима, пиперациллин/тазобактама. Более длительные инфузии (свыше 3 ч) нежелательны из-за возможной нестабильности антибиотика в инфузионном растворе. 7.4.3. Путь введения АМП Антибиотики следует вводить в соответствии с официальной инструкцией. Основные пути введения - внутривенный, внутримышечный, пероральный. Другие пути введения (интраартериальный, эндолимфатический, внутрибрюшной, эндотрахеальный и др.) не имеют доказанных преимуществ по сравнению с традиционными и не должны применяться. В последние годы также появляются данные об ингаляционном пути введения некоторых АМП, в частности аминогликозидов (тобрамицин, амикацин) и полимиксина Е (колистин). Несмотря на теоретические преимущества подобного подхода (доставка антибиотика к очагу инфекции), клинические исследования свидетельствуют о невысокой эффективности ингаляционных антибиотиков в режиме монотерапии при НПивл. В настоящее время обоснованными являются рекомендации о целесообразности комбинированного применения ингаляционного тобрамицина или полимиксина с парентеральными АМП при лечении инфекций нижних дыхательных путей, вызванных полирезистентными грамотрицательными микроорганизмами. Выбор пути введения АМП определяется тяжестью состояния пациента, фармакокинетическими и фармакодинамическими особенностями препарата. При нетяжелых инфекциях возможно пероральное назначение антибиотика. При тяжелом течении заболевания пациенты должны получать АМП внутривенно. В дальнейшем у пациентов с клинической эффективностью терапии (при достижении стабильного состояния и нормализации функции ЖКТ) возможно продолжение лечения пероральными лекарственными формами препаратов, обладающих хорошей биодоступностью, - так называемая ступенчатая терапия. 7.4.4. Комбинированное назначение АМП Доказательных данных о преимуществе комбинированной антибактериальной терапии по сравнению с монотерапией при большинстве инфекций не получено (исключение - тяжелая внебольничная пневмония, септический шок). Следовательно, рутинное использование комбинированных режимов антибактериальной терапии необоснованно. Комбинированное назначение АМП оправдано в тех ситуациях, когда один из вероятных возбудителей определенно не будет чувствителен к рекомендованному режиму терапии (например, MRSA или E. faecium к бета-лактамам или фторхинолонам). В этом случае при риске MRSA целесообразно добавление ванкомицина, или линезолида, или даптомицина к бета-лактамному антибиотику. Риск летальности меньше при комбинированной антибактериальной терапии в случае выделения штаммов грамотрицательных бактерий (Klebsiella spp., Acinetobacter spp.), устойчивых к карбапенемам. Вероятно, комбинация антисинегнойного цефалоспорина с аминогликозидом оправдана при лечении инфекций, вызванных P. aeruginosa, из-за снижения риска формирования устойчивости. Возможность монотерапии синегнойной инфекции будет более вероятна при появлении в клинической практике нового антибиотика цефтолозан/тазобактам. Комбинированная терапия будет обоснована в случае смешанных аэробно-анаэробных инфекций (абдоминальных или малого таза), когда необходимо добавление метронидазола к антибиотикам, не обладающим антианаэробной активностью (аминогликозиды, цефалоспорины, фторхинолоны). Распространенная практика комбинированного назначения метронидазола с карбапенемами или ингибиторзащищенными бета-лактамами не имеет смысла, так как указанные АМП сами обладают высокой активностью против анаэробов. 7.4.5. Критерии и сроки оценки эффективности антибактериальной терапии Первоначальную оценку эффективности лечения следует проводить в сроки от 48 до 72 ч после начала антибактериальной терапии, ориентируясь на динамику проявлений синдрома системной воспалительной реакции. До этого времени стартовую эмпирическую терапию менять не следует. Исключение составляют случаи быстро прогрессирующего ухудшения состояния пациента или получение результатов микробиологического исследования, требующих коррекции антибактериальной терапии. У тяжелых пациентов, находящихся в ОРИТ, бывает сложно оценить эффективность антибактериальной терапии только по клиническим симптомам. В таких ситуациях оценку динамики инфекционного процесса проводят по динамике суррогатных показателей: респираторный коэффициент (PaO2/FiO2), выраженность полиорганной недостаточности, интегральные шкалы оценки состояния пациента (SOFA, MODS). В качестве информативных показателей адекватности антибактериальной терапии могут быть использованы абсолютные значения концентрации прокальцитонина и С-реактивного белка (с учетом его неспецифической информативности). Коррекцию эмпирического режима антибактериальной терапии следует проводить через 48-72 ч после начала лечения при отсутствии клинического улучшения и/или выделения резистентного к проводимой терапии возбудителя. 7.4.6. Продолжительность антибактериальной терапии, критерии прекращения лечения Окончательную оценку эффективности антибактериальной терапии инфекций и решение о ее достаточности выносят на основании комплексной оценки динамики клинических и лабораторных показателей. В качестве обоснования прекращения антибактериальной терапии могут быть использованы следующие критерии ее достаточности: • нормализация температуры (максимальная температура менее 37,5ºС); • регресс основных симптомов инфекции; • положительная динамика основных лабораторных показателей (снижение лейкоцитоза, нейтрофилеза, уменьшение сдвига влево); • эрадикация возбудителя из крови или других стерильных локусов, уменьшение количества бактерий в нестерильном локусе (аспират трахеи, материал из раны, моча); • отсутствие полиорганной недостаточности, связанной с инфекцией; • восстановление функции ЖКТ при хирургических абдоминальных инфекциях. Важную информацию о целесообразности отмены АМП можно получить при исследовании в динамике концентраций прокальцитонина и С-реактивного белка (с учетом его неспецифичности). Нормализация уровня этих показателей (СРБ<24 мг/л, прокальцитонин менее 0,5 нг/мл) или снижение этих показателей более 90% от исходной величины является веским аргументом в пользу прекращения антибактериальной терапии. Следует подчеркнуть, что сохранение отдельных симптомов и признаков инфекции (субфебрильная лихорадка, умеренный лейкоцитоз без сдвига, повышение СОЭ), небольшое количество гнойного трахеального секрета и/или остаточная инфильтрация на рентгенограмме при нозокомиальной пневмонии, наличие дренажей в брюшной полости или катетера в мочевых путях не могут служить безусловным обоснованием продолжения антибактериальной терапии или ее замены. Также не является обоснованием продолжения или смены антибактериальной терапии персистирование первоначального возбудителя в малом количестве (102-103 КОЕ/мл) в нестерильном локусе или веделение из нестерильного локуса нового микроорганизма при отсутствии клинических признаков инфекции. В большинстве клинических ситуаций обосновано применение АМП в течение 7-8 сут, а при адекватно санированном очаге инфекции эти сроки могут быть меньше. Более длительные сроки антибактериальной терапии можно обсуждать в следующих клинических ситуациях: • инфекции, вызванные S. aureus с бактериемией - минимальная продолжительность антистафилококковой терапии составляет 14 сут; • НПивл, вызванная P. aeruginosa, - обсуждается продление антибактериальной терапии до 10-14 сут; • инфекции в «труднодоступной» для АМП локализации: клапаны сердца, центральная нервная система (ЦНС), кость, предстательная железа, импланты; • сохраняющаяся нейтропения; • инфекции, вызванные поли- и панрезистентными микроорганизмами, - целесообразно достижение их эрадикации с эпидемиологических позиций. 7.4.7. Оригинальные и генерические АМП Все имеющиеся доказательные данные по эффективности и безопасности АМТ нозокомиальных инфекций были получены при исследовании оригинальных препаратов. До настоящего времени число публикаций результатов адекватно спланированных и качественно проведенных исследований, подтверждающих сопоставимую клиническую и микробиологическую эффективность оригинальных и генерических препаратов, ограничено. Более того, в последние годы в научной медицинской литературе стали появляться результаты исследований, показывающие различия в антимикробной активности и терапевтической эффективности оригинальных и генерических АМП при их сопоставимых фармацевтических характеристиках. В связи с этим при выборе АМП у пациентов с тяжелыми инфекциями в стационаре (тяжелый сепсис/шок) и находящимися в критическом состоянии следует применять оригинальные препараты. В случае получения качественных данных о сопоставимой эффективности (терапевтической эквивалентности) генерических препаратов с оригинальными необходимо отдельно рассмотреть вопрос об их включении в формуляр. Несомненно, что при лечении жизнеугрожающих инфекций фактор стоимости препарата не может превалировать над факторами эффективности и безопасности. Раздел 8. Рекомендации по эмпирической АМТ со стратификацией пациентов по риску антибиотикорезистентности Адекватная эмпирическая антибактериальная терапия предполагает эффективное действие в отношении всех этиологически значимых возбудителей инфекционного процесса данной локализации в достаточной дозе с учетом риска инфицирования полирезистентными возбудителями. Рациональный выбор эмпирического режима антибактериальной терапии невозможен без современных знаний об этиологической структуре инфекций и антибиотикорезистентности возбудителей, которые могут различаться в конкретных клинических ситуациях. В наиболее обобщенной форме выбор эмпирического режима антибактериальной терапии должен быть обоснован с учетом следующих факторов: • условие возникновения инфекции: внебольничная или нозокомиальная; • локализация инфекции, определяющая наиболее вероятных возбудителей; • учет факторов риска полирезистентных возбудителей. Для нозокомиальных инфекций характерен широкий круг возбудителей с устойчивостью к антибактериальным средствам. Этиологическая структура нозокомиальных инфекций и уровень устойчивости возбудителей к антибиотикам могут существенно различаться в разных стационарах и даже отделениях одного лечебного учреждения. Поэтому планирование эмпирической антибактериальной терапии нозокомиальных инфекций должно быть основано на анализе локальных микробиологических данных о превалирующих возбудителях и их антибиотикорезистентности. Общие принципы и тактические вопросы диагностики и лечения нозокомиальных инфекций подробно изложены в национальных практических рекомендациях по нозокомиальной пневмонии, инфекциям кожи и мягких тканей, абдоминальным инфекциям, сепсису, ежегодно пересматриваемом Федеральном руководстве по использованию ЛС (формулярная система). Обычно внебольничные инфекции характеризуются определенным кругом потенциальных возбудителей с предсказуемой устойчивостью к антибиотикам. Однако у ряда пациентов с внебольничными инфекциями в последние годы все чаще регистрируются инфекции, вызванные возбудителями с нозокомиальным фенотипом устойчивости к антибиотикам. Обычно такие пациенты обращались за помощью в медицинские учреждения или лечились антибиотиками. К факторам риска внебольничных инфекций, вызванных антибиотикорезистентными возбудителями, относят: • госпитализацию в течение предшествующих 3 мес; • прием антибиотиков по любому поводу в течение предшествующих 3 мес; • пребывание в учреждениях длительного ухода; • лечение в дневных стационарах поликлиник; • гемодиализ. Антибактериальная терапия таких пациентов сходна с тактикой лечения пациентов с нозокомиальными инфекциями вне ОРИТ. Таким образом, в рекомендациях по эмпирическому назначению АМП целесообразно пациентов с инфекциями стратифицировать на 4 типа или лечебные группы (см. Приложение 2). • Внебольничные инфекции без факторов риска полирезистентных возбудителей - I тип. • Внебольничные инфекции с факторами риска полирезистентных возбудителей (риск БЛРС) - II тип. • Нозокомиальные инфекции - III тип: - IIIa: вне ОРИТ без предшествующего применения АМП (риск БЛРС); - IIIb: длительная госпитализация (>7 дней), и/или нахождение в ОРИТ более 3 дней, и/или предшествующее применение АМП (риск БЛРС, карбапенем-резистентные энтеробактерии или ацинетобактер - CARB-R, неферментирующие грамотрицательные бактерии - P. aeruginosa, Acinetobacter spp. - неферментирующие грамотрицательные бактерии, MRSA). • Нозокомиальные инфекции с риском инвазивного кандидоза - IV тип. Соответственно, рекомендации по выбору эмпирического режима АМТ должны быть построены с учетом этих типов инфекции (см. Приложения 2-6). Раздел 9. Рекомендации по периоперационной антибактериальной профилактике Одним из компонентов оказания высококачественной хирургической помощи и эффективных подходов к снижению частоты инфекций области хирургического вмешательства (ИОХВ) наряду с совершенствованием хирургической техники и соблюдением правил асептики и антисептики является периоперационная антибиотикопрофилактика. Периоперационная антибиотикопрофилактика может применяться у всех пациентов с целью снижения риска развития ИОХВ во время проведения аортокоронарного шунтирования, кардиохирургических операций, операциях на сосудах, легких, органах брюшной полости и малого таза, артропластике тазобедренного и коленного сустава. Эти операции являются наиболее частыми, и в отношении них не имеется противоречий в необходимости проведения периоперационной профилактики. Пациентам с подтвержденной инфекцией до оперативного лечения проводится АМТ. Согласно определению комитета по АМП Американского общества хирургических инфекций, профилактическим применением антибиотиков является их назначение больному до микробной контаминации операционной раны или развития раневой инфекции, а также при наличии признаков контаминации и инфекции, когда методом лечения является хирургическое вмешательство, а назначение антибиотика имеет своей целью снизить до минимума риск развития ИОХВ [39, 40]. Другими словами, антибиотикопрофилактика, в отличие от антибиотикотерапии, подразумевает назначение антибактериального средства при отсутствии активного инфекционного процесса, но высокой вероятности контаминации и инфекции операционной раны с целью предупреждения ее развития. Исходя из определения понятия «антибиотикопрофилактика», могут быть сформулированы ее цели и задачи [41]. Цель антибиотикопрофилактики: предупреждение развития ИОХВ в послеоперационном периоде, а также уменьшение стоимости и продолжительности лечения больных в стационаре. Задачи антибиотикопрофилактики: создание терапевтических (бактерицидных) концентраций антибиотика в тканях, подвергающихся бактериальной контаминации во время операции - от разреза до закрытия раны. Периоперационная антибиотикопрофилактика показана при всех «условно чистых» и «загрязненных» операциях. При чистых операциях антибиотикопрофилактика проводится в случаях, когда потенциальная инфекция представляет серьезную угрозу жизни и здоровью больного (протезирование клапанов сердца, аортокоронарное шунтирование, имплантация суставов), а также при наличии у больного факторов риска ИОХВ: сахарный диабет, ожирение или истощение, цирроз печени, алкоголизм, наркомания, хроническая почечная недостаточность (ХПН), иммуносупрессия (терапия глюкокортикоидами, цитостатиками, ВИЧ), спленэктомия. Следует учитывать, что микробная контаминация операционной раны является неизбежной даже при идеальном соблюдении правил асептики и антисептики и к концу операции в 80-90% случаев раны обсеменены различной микрофлорой, чаще всего стафилококками. Как было показано в классической работе J.Burke [42], если в течение первых 3 ч после контаминации операционной раны уменьшить количество попавших в нее бактерий, то тем самым можно существенно снизить риск развития послеоперационной раневой инфекции. Это достигается введением антибиотика за 30-60 мин до начала операции. Введение антибиотика в более ранние сроки до операции, а также интраоперационно или после окончания операции является неэффективным в плане снижения частоты ИОХВ. Эффективная концентрация антибиотика в операционной ране, превышающая МПК возбудителей раневой инфекции (стафилококков и стрептококков), должна сохраняться на протяжении всей операции и поддерживаться к моменту наложения швов, когда микробная контаминация достигает максимума. В настоящее время большинство специалистов по АМТ и хирургическим инфекциям придерживаются сходных взглядов на тактику проведения периоперационной профилактики ИОХВ. Эта позиция подробно отражена в зарубежных и отечественных документах по периоперационной антибиотикопрофилактике [1, 40, 43, 44]. Обобщенные рекомендации по проведению интраоперационной антибиотикопрофилактики представлены в табл. 3. Антибактериальная профилактика является наиболее эффективной, когда антибиотики применяются внутривенно в промежутке от 30 до 60 мин до разреза кожи или в течение 2 ч до разреза при применении ванкомицина. Это позволяет достичь бактерицидной концентрации препарата в тканях и сыворотке в момент разреза кожи и снизить риск инфекции. Спектр активности антибиотика для периоперационной профилактики должен охватывать наиболее актуальных возбудителей ИОХВ. Следует учитывать, что перечень потенциальных возбудителей ИОХВ довольно широк, однако первичная этиологическая роль в раневой инфекции принадлежит микрофлоре кожи (стафилококки, стрептококки), которая первой контаминирует операционную рану. Различные экспериментальные и клинические исследования показали, что основным условием эффективности антибиотика для интраоперационной профилактики является его высокая и быстрая бактерицидная активность против грамположительных микроорганизмов, прежде всего стафилококков. Этому требованию в наибольшей степени соответствуют бета-лактамные антибиотики, из которых оптимальными являются цефалоспорины I или II поколения - цефазолин и цефуроксим. Попытки использовать для профилактики цефалоспорины с более широким спектром активности (цефалоспорины III поколения) не приводили к увеличению эффекта профилактики (а иногда частота инфекций даже возрастала), но существенно увеличивали риск селекции резистентных бактерий (прежде всего энтеробактерий, продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра, MRSA), а также риск развития осложнений - суперинфекции, вызванной C. difficile [44, 45]. Таким образом, в настоящее время использование цефалоспоринов III поколения (цефтриаксон, цефотаксим) с целью профилактики рассматривается как нерациональное. Рутинное применение ванкомицина с профилактической целью не рекомендуется при любом типе операций, однако рост инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи и вызванных резистентными к оксациллину стафилококками (MRSA) и внебольничными MRSA, может быть причиной применения ванкомицина с учетом данных локального мониторинга микрофлоры. Кроме того, он может применяться наравне с другими указанными препаратами при наличии документированной анафилаксии к бета-лактамам. Примером обоснованного применения ванкомицина с профилактической целью являются известная колонизация пациента MRSA, наличие факторов риска инфекций, вызванных MRSA в результате предшествующей госпитализации, проживания в интернате с пациентами с тяжелой хронической патологией, лечение хронических язв, проведение программного гемодиализа, продолжительной госпитализации в отделении с высоким уровнем колонизации пациентов MRSA до проведения операции. Однако при этом следует учитывать, что природная антистафилококковая активность и бактерицидность ванкомицина существенно уступают бета-лактамным антибиотикам, т.е. он не является оптимальным антибиотиком для периоперационной профилактики. Перспективным является применение даптомицина с целью периоперационной профилактики ИОХВ при эндопротезировании суставов (незарегистрированное показание). Преимуществом даптомицина по сравнению с ванкомицином является более высокая и быстрая бактерицидная активность в отношении стафилококков, как MRSA, так и чувствительных к оксациллину. Также немаловажным фактором является способность даптомицина воздействовать не только на планктонные, но и сесильные (находящиеся в биопленках) формы стафилококков, что актуально при инфекциях имплантов. При высоком риске контаминации раны анаэробными бактериями, особенно Bacteroides spp. (в абдоминальной хирургии, операциях на органах малого таза), к цефалоспорину рекомендуется добавить метронидазол или использовать ингибиторзащищенные пенициллины, обладающие более широким антимикробным спектром и антианаэробной активностью, - амоксициллин/клавуланат или ампициллин/сульбактам (последний обладает более коротким периодом полувыведения, поэтому необходимо его интраоперационное введение при продолжительности операции более 2 ч). В отсутствие риска анаэробных инфекций более адекватными для профилактики следует расценивать цефалоспорины I-II поколения, обладающие более высокой антистафилококковой активностью. При проведении антибиотикопрофилактики в колоректальной хирургии у пациентов с высоким риском послеоперационных инфекционных осложнений (медикаментозная иммуносупрессия, рак толстой кишки, ВИЧ, хроническая алкогольная поливисцеропатия, цирроз печени, ХПН, сахарный диабет, истощение) в этиологии ИОХВ наряду со стафилококками и анаэробами актуальными становятся грамотрицательные энтеробактерии. В этой связи расширение спектра антибиотика для интраоперационной профилактики становится оправданным. В таких ситуациях для профилактики рекомендуется использовать карбапенемовый антибиотик эртапенем, который в 2007 г. одобрен Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (FDA) по этим показаниям. Продолжительность профилактического применения антибиотиков играет важную роль не только в собственно профилактике инфекций, но и в снижении риска селекции резистентности флоры. Поддерживая терапевтический уровень препарата в плазме и тканях во время операции, антибиотики снижают риск возникновения инфекций. Иногда во время продолжительных операций (более 4 ч) или при большой кровопотере (>1500 мл) возникает необходимость повторного введения антибиотика. Однако последующие введения антибиотика (продолжение профилактики после ушивания операционной раны) не имеет каких-либо преимуществ. Во многих исследованиях было показано, что короткий курс профилактики, который начинается незадолго до разреза кожи, так же эффективен, как продолжительное применение (в течение 24 ч и более) [45-47]. Кроме того, продолжительное введение антибактериального препарата было связано с суперинфекцией Clostridium difficile и способствовало селекции антибиотикорезистентных штаммов бактерий, что было доказано в нескольких проведенных исследованиях [46, 48]. Максимальная продолжительность профилактического введения антибиотика не должна превышать 24 ч после окончания операции (в идеале - одна предоперационная доза). Прекращение профилактики в течение 24 ч одобряется большинством экспертов, при этом достигнуто согласие по безопасности и более высокой эффективности применения препаратов узкого спектра, направленных против наиболее вероятных возбудителей раневой инфекции (стафилококки и стрептококки). Постепенно мнение экспертов и практических врачей склоняется к тому, что профилактика должна проводиться только во время проведения операции, а дополнительная доза должна вводиться, только если продолжительность операции превышает 4 ч или антибиотик имеет короткий период полувыведения. Наличие дренажей в полостях или катетеров не является обоснованным аргументом в пользу продолжения антибиотикопрофилактики [1, 40]. Таким образом, продление профилактики после хирургического вмешательства на 24-48 ч не рационально, но возможно при очень высоком риске инфекционных осложнений либо в ситуациях, когда инфекции, несмотря на относительно невысокую частоту развития, представляют непосредственную угрозу жизни и здоровью больного (кардиохирургические операции, трансплантация органов) или сопровождается существенными финансовыми затратами на ее лечение (эндопротезирование суставов). В настоящее время допускается продление профилактики на 24-48 (72) ч при кардиохирургических операциях и протезировании суставов, хотя такое решение основано больше на эмоциональном факторе, чем обусловлено данными доказательной медицины. Раздел 10. Профилактика нозокомиальных инфекций и распространения полирезистентных микроорганизмов В настоящее время очевидно, что внедрение комплексных программ предупреждения ИСМП, является совершенно необходимым как с точки зрения снижения показателей заболеваемости и летальности от инфекций, так и с позиций экономической эффективности. Ряд актуальных на сегодняшний день требований по данному вопросу изложен в санитарно-эпидемиологических правилах и нормативах СанПиН 2.1.3.2630-10 «Санитарно-эпидемиологические требования к организациям, осуществляющим медицинскую деятельность». Современные положения профилактики ИСМП и рекомендации по их реализации в ЛПУ представлены в национальной концепции 2012 г. [49]. Помимо мероприятий по сбору и анализу данных по видам и частоте ИСМП, мониторинга этиологической структуры возбудителей и их чувствительности к антимикробным препаратам, а также обеспечения рациональности применения антибиотиков, ключевыми аспектами комплексной программы инфекционного контроля в стационаре являются выявление и изоляция источников инфекции, а также перерыв путей ее передачи. Изоляция инфицированных пациентов является действенной мерой сдерживания ИСМП. Однако ее полноценная реализация ограничивается рядом факторов, среди которых следует отметить недостаток ресурсов, устаревшие планировочные решения клиники, отсутствие понимания администрацией важности мероприятия. В целях прерывания путей распространения возбудителей ИСМП применяют дезинфекцию (уничтожение всех видов микроорганизмов, за исключением спорообразующих) и стерилизацию (уничтожение всех видов микроорганизмов, включая споровые формы). Дезинфекция применяется для обеззараживания объектов окружающей среды, оборудования, инструментов, а также кожи рук медицинского персонала и операционного поля. Все медицинские инструменты и предметы ухода за больными в зависимости от степени риска инфицирования пациентов, связанного с использованием этих предметов, подразделяют на «критические» (инструменты, проникающие в кровоток и стерильные в норме ткани организма), «полукритические» (контактирующие со слизистыми оболочками или поврежденной кожей) и «некритические» (контактирующие только с интактной кожей). В зависимости от этой категории выбирают уровень обеззараживания: если для «некритических» объектов (например, манжет для измерения артериального давления, фонендоскопов) достаточно дезинфекции, то хирургические инструменты, безусловно, должны быть стерильными. Стерилизация должна осуществляться с применением только надежных методов. Окружающая среда стационара не должна быть благоприятной для размножения микроорганизмов. Важнейшим мероприятием по предупреждению ИСМП является обеззараживание кожи рук медицинского персонала. В зависимости от вида выполняемой медицинской манипуляции и требуемого уровня снижения микробной контаминации кожи рук осуществляют их гигиеническую или хирургическую обработку. Для достижения эффективного мытья и обеззараживания рук необходимо соблюдать следующие условия: ногти должны быть коротко подстрижены, не допускается наличие лака на ногтях, искусственных ногтей; ювелирные украшения и часы должны быть сняты. Гигиеническую обработку рук следует проводить перед выполнением манипуляций по уходу за пациентом и после них, а также после контакта с объектами, находящимися в непосредственной близости от пациента. Гигиеническая обработка рук проводится двумя альтернативными способами: мытьем рук с мылом или путем использования спиртосодержащего кожного антисептика (при отсутствии видимых загрязнений). Кожные антисептики для обработки рук должны быть легкодоступны на всех этапах лечебно-диагностического процесса. В подразделениях с высокой интенсивностью ухода за пациентами и высокой нагрузкой на персонал дозаторы с кожными антисептиками для обработки рук должны размещаться в удобных для применения персоналом местах (у входа в палату, у постели больного и др.). Для избежания появления раздражения в промежутках между работой для ухода за кожей рук целесообразно использовать смягчающие и защитные средства (крем), обеспечивающие эластичность и прочность кожи. Хирургическая обработка рук проводится персоналом, осуществляющим выполнение оперативных вмешательств и приравненных к ним манипуляций (например, катетеризации магистральных сосудов). Обработка проводится в два этапа: I этап - мытье рук с мылом в течение 2 мин с последующим высушиванием их стерильным полотенцем (салфеткой); II этап - обработка спиртосодержащим антисептиком кистей рук, запястий и предплечий. Необходимым условием для достижения качественной обработки рук является точное соблюдение технологии применения кожного антисептика и времени экспозиции. При контакте с кровью или другими биологическими субстратами, потенциально или явно контаминированными микроорганизмами, а также со слизистыми оболочками или поврежденной кожей необходимо надевать одноразовые нестерильные перчатки. Не допускается использование одной и той же пары перчаток при уходе за двумя и более пациентами, при переходе от одного пациента к другому или от контаминированного микроорганизмами участка тела - к чистому. После снятия перчаток проводят гигиеническую обработку рук. Одноразовые стерильные перчатки используют при выполнении «чистых» процедур - при хирургических операциях и перевязках, работе с сосудистыми катетерами и т.д. Помимо упомянутого СанПиН 2.1.3.2630-10 исчерпывающая информация по вопросу обработки рук содержится в руководстве Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по гигиене рук в здравоохранении (доступно на интернет-сайте ВОЗ http://who.int/ru). Успешная профилактика ИСМП возможна только в условиях правильной логистики пациентов в отделении, достаточной квалификации персонала и адекватной нагрузки, обеспечения необходимыми расходными материалами, эффективными антисептиками и дезинфектантами. Практические аспекты профилактики ИСМП и ограничения распространения антибиотикорезистентных штаммов бактерий представлены в практических рекомендациях [1]. Выявление и регистрация ИСМП. Выявление случаев ИСМП осуществляется с использованием пассивных и активных методов эпидемиологического наблюдения. 1. Выявление случаев ИСМП лечащими врачами, информирование госпитального эпидемиолога и регистрация в журнале учета инфекционных заболеваний - ф.60/у (пассивное выявление). Данный метод позволяет выявить 10-30% случаев ИСМП. 2. Активное эпидемиологическое наблюдение с применением стандартных определений случая (активное выявление). Исследование эффективности программ контроля ИСМП показало, что в течение 5-летнего периода в больницах, где была внедрена программа активного эпидемиологического наблюдения, частота внутрибольничных инфекций снизилась в среднем на 32%, тогда как в других больницах - только на 18%. Наблюдение может быть сплошным (сплошной скрининг), что трудновыполнимо, и в целях экономии трудозатрат - выборочным (поисковый скрининг). Поисковый скрининг предусматривает наблюдение за пациентами из целевых групп, наличие инфекций у которых наиболее вероятно. Для активного выявления пациентов с ИСМП могут быть применимы следующие критерии поискового скрининга (косвенные признаки нозокомиальной инфекции): 1. Пациенты с лихорадкой. 2. Информация из бактериологической лаборатории о выделении микроорганизма с нозокомиальным фенотипом устойчивости. 3. Информация из больничной аптеки о поданном требовании на АМП, используемый для лечения нозокомиальных инфекций. 4. Информация из отделения о пациентах с лейкоцитозом более 12×109/л, сохраняющемся более 3 дней после оперативного вмешательства. 5. Информация из отделения о длительном заживлении послеоперационной раны или продлении длительности стационарного лечения хирургического пациента сверх установленной для данной нозологии. 6. Информация из клинической лаборатории о выявлении у пациента уровня прокальцитонина более 2 нг/мл. Раздел 11. Роль микробиологической лаборатории в реализации программы СКАТ Микробиологическая лаборатория играет ключевую роль в реализации таких элементов программы СКАТ, как обоснование этиотропной терапии инфекционных болезней у отдельных пациентов, формирование стратегии и тактики использования антимикробных средств в медицинских учреждениях, обоснование мероприятий и функционирование системы инфекционного контроля. Для адекватного решения перечисленных задач микробиологическая лаборатория должна располагать современным оборудованием, квалифицированным персоналом, а также эффективной системой управления качеством. Организация работы лаборатории должна обеспечивать максимально качественное выполнение трех основных этапов исследований: преаналитического, аналитического и постаналитического. В современных условиях составление перечней рекомендованного оборудования представляется не вполне целесообразным. Планирование оснащения лаборатории, а также развитие и совершенствование материальной базы является обязанностью руководителя и зависит от объема и специфики исследований. Отдельная проблема - централизация микробиологической службы и укрупнение лабораторий. Использование современного высокопроизводительного оборудования может обеспечить доступность микробиологических исследований все 7 дней в неделю, в течение 24 ч, однако создание лабораторий с таким оборудованием становится экономически целесообразным лишь при значительных потоках исследований: не менее 400 000-500 000 в год. Современный этап развития микробиологии характеризуется революционными изменениями в методологии аналитических методов исследований. Количество практически доступных новых молекулярных и физико-химических методов нарастает лавинообразно, что создает для практических лабораторий определенные трудности в их выборе и формировании технологических цепочек. Во многих случаях классические культуральные методы остаются «золотым стандартом» в диагностике, однако количество ситуаций, когда молекулярные методы становятся основными, постоянно возрастает. Стратегическим направлением развития микробиологических лабораторий должна быть консолидация в рамках одного подразделения методов этиологической диагностики инфекций: классических культуральных, молекулярных и иммунологических. При такой консолидации появляется возможность использовать синдромальный подход к диагностике инфекционных процессов. Так, например, при диагностике кишечных инфекций лаборатория должна иметь возможность выявлять всех потенциальных патогенов (бактерии, вирусы и простейшие), используя для каждого из них наиболее адекватные методы. Диагностика инфекций у индивидуальных пациентов полностью зависит от преаналитического этапа: корректного выбора биологического материала, направляемого на исследование, способа его получения, соблюдения временных и температурных режимов транспортировки и хранения. Формирование требований к выполнению перечисленных этапов исследования является задачей микробиологов, однако их реализация находится в сфере ответственности клиницистов. Для координации работы клинических и лабораторных подразделений, а также контроля порядок проведения преаналитического этапа в каждом стационаре должен быть документально оформлен в виде стандартных операционных процедур (протоколов). Основой для разработки таких документов могут служить Методические указания (МУ 4.2.2039-05) «Техника сбора и транспортирования биоматериалов в микробиологические лаборатории» от 2006 г. Более полно и на современном уровне проблема освещена в рекомендациях, разработанных Американским обществом инфекционных болезней и Американским обществом микробиологов (http://cid.oxfordjournals.org/content/early/2013/06/24/cid.cit278.full) [50]. Поскольку эффект этиотропной терапии наиболее тяжелых инфекций во многом зависит от времени назначения адекватных антибиотиков, скорость проведения аналитического этапа микробиологической диагностики становится критичным фактором. К сожалению, в настоящее время при использовании только классических технологий выделить возбудитель инфекции и получить ответ о его чувствительности к антибиотикам быстрее, чем через 48 ч от начала исследования, крайне сложно. Частично проблема ускорения сроков исследования может быть решена при использовании селективных хромогенных сред. При применении таких сред уже через 18-24 ч после первичного посева биологического материала может быть получен предварительный ответ о наличии в образце MRSA, продуцентов бета-лактамаз расширенного спектра и карбапенемаз, возможна также предварительная идентификация бактерий и грибов. Значительного ускорения получения предварительных результатов удается добиться при использовании полимеразной цепной реакции для детекции в биологическом материале ДНК патогенов и/или детерминант резистентности. В Российской Федерации разрешены к применению тест-системы для детекции в биологических образцах ведущих возбудителей инфекций (P. aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Enterobacteriaceae, Neisseria meningitidis, S. pneumoniae, Haemophilus influenzae, Streptococcus agalactiae, MRSA, C. difficile) и важнейших детерминант резистентности (генов карбапенемаз, генов устойчивости к ванкомицину) методом полимеразной цепной реакции в реальном времени. Использование методов ускоренной детекции патогенов и детерминант резистентности предполагает параллельное проведение диагностики классическими культуральными методами. Наиболее серьезным технологическим прорывом последних лет стало внедрение в повседневную практику микробиологических лабораторий идентификации бактерий путем белкового профилирования методом MAIDI-TOF масс-спектроскопии. Метод позволяет провести идентификацию чистых культур бактерий в течение 20-40 мин. Есть перспективы использования данного метода для идентификации бактерий из флаконов с положительной гемокультурой, а также для детекции продукции бактериями карбапенемаз и других бета-лактамаз. Точная идентификация потенциальных возбудителей менее чем через 24 мин после начала исследования позволяет в ряде случаев существенно корректировать эмпирическую терапию, но необходимость в проведении оценки антибиотикочувствительности сохраняется. К особенностям микробиологической диагностики относятся сложные требования к проведению постаналитического этапа исследований, содержанием которого является анализ результатов, их сопоставление с теоретическими представлениями. Результатом постаналитического этапа является оценка клинической значимости выделенных бактерий и интерпретация данных оценки антибиотикочувствительности. До недавнего времени в Российской Федерации интерпретация результатов оценки антибиотикочувствительности осуществлялась в соответствии с «Методическими указаниями по определению чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам», разработанными на основе рекомендаций Института клинических и лабораторных стандартов США (Clinical and Laboratory Standards Institute - CLSI). В 2015 г. на совещании Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии были утверждены Национальные клинические рекомендации - «Определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам» (доступны в Федеральной электронной медицинской библиотеке http://www.femb.ru/). Документ является переводом рекомендаций Европейского комитета по оценке антибиотикочувствительности (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - EUCAST). Документы, разрабатываемые EUCAST, регулярно обновляются, их оригиналы свободно доступны в Интернете (www.eucast.org). Формирование стратегии и тактики использования антимикробных средств в медицинских учреждениях основывается на анализе результатов идентификации и оценки антибиотикочувствительности возбудителей инфекций, выделенных в учреждении за определенный временной период. Результаты анализа в форме отчета должны периодически доводиться до администраторов и клиницистов. Предоставление ежегодного отчета должно быть правилом, целесообразность более частых отчетов (ежеквартальные или ежемесячные) определяется исходя из местных условий. Структура отчета должна позволять оценивать этиологию и антибиотикочувствительность возбудителей внебольничных и госпитальных инфекций в отдельных подразделениях и при отдельных нозологических формах. Особое внимание целесообразно уделять отделениям реанимации и интенсивной терапии. В учреждениях, обладающих лабораторными информационными системами, подготовка таких отчетов не составляет труда и происходит автоматически при задании программе необходимых параметров. Широкой популярностью пользуется разработанная ВОЗ программа WHONET, ее использование целесообразно в учреждениях, не располагающих информационными системами. К недостаткам программы следует отнести необходимость ручного ввода данных. Для обоснования мероприятий по сдерживанию распространения множественно устойчивых патогенов, являющихся наиболее важными возбудителями трудно поддающихся лечению госпитальных инфекций, необходима информация об источниках и путях распространения этих бактерий. Соответственно, задачей лаборатории является обнаружение патогена в организме пациентов с признаками инфекций или без них, а также в объектах внешней среды. С точки зрения инфекционного контроля наиболее важными патогенами следует рассматривать MRSA и Enterobacteriaceae, продуцирующие карбапенемазы. В настоящее время доступны как классические культуральные методы, так и молекулярные методы детекции этих бактерий в объектах окружающей среды и организме пациентов. Раздел 12. Показатели качества антимикробной терапии и оценка эффективности реализации программы СКАТ 12.1. Оценка качества антимикробной терапии Рациональное применение АМП является одним из важных условий обеспечения квалифицированной медицинской помощи. Между тем качество оказания медицинской помощи в случаях, требующих применения АМП, остается неудовлетворительным из-за высокой частоты дефектов. На стационарном этапе наиболее частыми ошибками являются: нерациональный выбор препаратов и схем их введения, избыточное использование АМП, отказ от периоперационной антибиотикопрофилактики и ее чрезмерная длительность. Частота ошибок достоверно выше в ЛПУ, где отсутствует служба клинической фармакологии. Для повышения качества использования АМП, кроме оптимизации клинико-фармакологических аспектов их применения, необходим ряд организационных (управленческих, экономических) мер. Управление качеством в такой сфере, как применение АМП, требует системного подхода и должно осуществляться как на уровне медицинских учреждений, так и региональных и центральных органов здравоохранения, страховых компаний и общества в целом. Структурными компонентами системы являются: совершенствование нормативной базы; принятие решений, основанных на принципах медицины доказательств; мониторинг резистентности, регистрация случаев внутрибольничной инфекции и инфекции области хирургического вмешательства; наличие стандартов и протоколов, разработанных в соответствии с действующим законодательством по стандартизации; разработка и внедрение формулярных списков; совершенствование системы закупок; внедрение программ периоперационной антибиотикопрофилактики; внедрение ограничительных программ при назначении АМП. Условием соблюдения стандартов АМТ определены: материальное обеспечение стандарта (наличие АМП в достаточном количестве в соответствии с потребностями ЛПУ), проведение программ авторизации и образовательных программ. Алгоритм экспертной оценки случаев оказания медицинской помощи с применением АМП включает: формирование базы данных по выписанным и отпущенным антибиотикам, выборку в зависимости от диагноза, формирование ключевых направлений экспертизы по результатам частотного DDD-анализа; анализ основных проблем антибактериальной терапии в регионе или ЛПУ; выявление дефектов лечения, их коррекцию и профилактику. Необходимым условием повышения качества применения антибактериальных препаратов является функционирование координационного совета по управлению качеством в сфере их применения. В разработке стратегии рационального использования АМП на региональном уровне должны принимать участие все заинтересованные ведомства: Департамент здравоохранения, Росздравнадзор, Роспотребнадзор, территориальный фонд обязательного медицинского страхования (ТФОМС). Схема взаимодействия субъектов обращения АМП на региональном уровне в составе координационного совета может быть представлена следующим образом: ТФОМС, Департамент здравоохранения и медицинский вуз совместно разрабатывают локальные стандарты, проводят экономическое обоснование клинических рекомендаций и алгоритмов при использовании АМП. Через корпоративную сеть от ЛПУ, внедривших систему персонифицированного учета, поступают сведения по пролеченным больным. По результатам анализа формулируются основные проблемы при использовании АМП, требующие решения, и формируются реестры медицинских карт и историй болезни, подлежащих экспертизе. По результатам экспертной оценки предлагаются образовательные и/или административные мероприятия [17, 51]. 12.2. Оценка эффективности реализации программы СКАТ Анализ критериев эффективности СКАТ позволяет оценить степень достижения первичных и вторичных целей, а также своевременно скорректировать объем и направленность мероприятий программы управления назначением АМП. Расчет показателей необходимо проводить регулярно (каждые 6-12 мес), сравнивая, например, данные IV квартала каждого года до и после внедрения программы СКАТ. Наиболее информативными являются показатели распространенности детерминант антибиотикорезистентности, критерии качества АМТ и фармакоэкономической эффективности, показатели качества лечения пациентов с инфекцией, комплексные показатели. Показатели, оценивающие уровень антибиотикорезистентности. Основаны на анализе общей структуры возбудителей, а также структуры возбудителей инфекции различной локализации. Необходимы для назначения эмпирической антимикробной терапии. Особое внимание следует обращать на распространенность возбудителей группы ESKAPE: • E. faecium VR - ванкомицинрезистентный E. faecium. • S. aureus MR - метициллин-резистентный золотистый стафилококк. • K. pneumoniae KPC - Kl. pneumoniae, продуцирующая карбапенемазы. • A. baumannii MDR - A. Baumannii, обладающий полирезистентностью. • P. aeruginosa MDR - P. Aeruginosa, обладающая полирезистентностью. • Enterobacteriaceae ESBL - грамотрицательные энтеробактерии, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра. Указанные микроорганизмы обладают наибольшим потенциалом антибиотикорезистентности и создают максимальные трудности при выборе эмпирической АМТ. Показатели фармакоэкономической эффективности и качества АМТ. Данная группа включает в себя критерии общего и структурного потребления АМП в стационаре [целесообразно рассчитывать в средних дневных дозах (defined daily dose - DDD)], расходы на закупку антибиотиков, а также показатели качества АМТ у пациентов с инфекцией. 1. Уровень общего потребления антибиотиков (или группы АМП) в стационаре: общее количество DDD антибиотика × 100 общее число койко-дней, проведенных пациентами в стационаре 2. Число курсов АМТ на 1 больного: число курсов АМТ число пациентов на единицу времени 3. Средняя длительность курса АМТ: общее количество дней АМТ у всех пациентов общее число больных, которые получали АМТ на единицу времени 4. Количество дней АМТ: общее количество дней АМТ у всех пациентов общее число пациентов на единицу времени 5. Частота деэскалации: общее количество случаев, проведенной деэскалации у всех пациентов общее количество случаев возможной деэскалации у всех пациентов Показатели качества лечения пациентов с инфекцией включают длительность пребывания пациентов с инфекцией в ОРИТ и стационаре, частоту бактериемий, вызванных полирезистентными штаммами, частоту кандидемий, уровень летальности в группе больных с инфекцией. Комплексные показатели. Индекс лекарственной устойчивости - ИЛУ (Drug Resistance Index - DRI): показатель объединяет в себе информацию об устойчивости микроорганизма к АМП и общее потребление антибиотиков. ИЛУ может быть определен для стационара или конкретного отделения [52]. Методика расчета ИЛУ На I этапе рассчитывается доля резистентных штаммов выбранного микроорганизма к отдельным группам АМП (табл. 4). В столбец 3 вносят классы АМП, потенциально эффективных в отношении данного возбудителя. В столбец 4 - общее количество штаммов патогена, к которым производилось определение чувствительности к АМП данного класса. В столбец 5 - общее количество штаммов, резистентных к этому же классу АМП. Частота резистентности (столбец 6) рассчитывается как отношения количества резистентных штаммов к общему количеству штаммов указанного патогена. Второй этап включает сбор данных о потреблении анализируемых классов АМП. Для этого подсчитывается сумма использованных DDD антибиотиков каждого класса. Для расчета потребуется ATC/DDD-индекс, размещенный на сайте «WHO Collaborating Center for Drug Statistics Methodology»: www.whocc.no/atc_ddd_index/ Например, для класса карбапенемов: За 2012 г., по данным аптеки ЛПУ, использовано 360 флаконов эртапенема по 1,0 г, 10 920 флаконов меропенема по 1,0 г, 2795 флаконов имипенема/циластатина по 0,5+0,5 г. Для эртапенема ATC/DDD-индекс = 1,0 г DDD эртапенема = 360/1=360. Для меропенема ATC/DDD-индекс = 2,0 г DDD меропенема = 10920/2=5460. Для имипенема/циластатина ATC/DDD-индекс = 2,0 г по имипенему. DDD имипенема/циластатина = 2795/4=699. Общее DDD для карбапенемов = 360+5460+699=6519. Далее потребление АМП нужно рассчитать на 100 койко-дней (к/д) по формуле: DDD×100 6519×100 Потребление = = = 3,38 DDD/100 к/д общий к/д 192706 Общий к/д можно уточнить в отделе статистики или вычислить по формуле: [число пролеченных больных]×[средний к/д]. Данные о потреблении изучаемых классов АМП вносят в табл. 5: в столбец 3 - данные о потреблении указанного класса АМП, рассчитанные на 100 койко-дней; в столбец 4 - общее потребление АМП (суммируют DDD/100 к/д из столбца 3 для каждого периода); частоту потребления АМП (столбец 5) вычисляют как отношение потребления каждого класса АМП (столбец 3) к общему потреблению в данный период (столбец 4). Затем рассчитывают ИЛУ (табл. 6). Лекарственная резистентность (столбец 6) - это произведение частоты резистентных изолятов (столбец 4) на частоту потребления данного класса АМП (столбец 5). ИЛУ представляет собой сумму показателей лекарственной резистентности (столбец 6) ко всем применяемым в данный период классам АМП. Интерпретация результатов В динамике ИЛУ снизился за счет уменьшения потребления цефалоспоринов и снижения резистентности к аминогликозидам, фторхинолонам, карбапенемам и тигециклину. Для большей информативности ИЛУ может быть рассчитан как «фиксированный» (произведение частоты резистентных изолятов анализируемого периода и потребления АМП за прошлый период) и «адаптированный» (произведение частоты резистентных изолятов анализируемого периода и потребления АМП за анализируемый период); см. рисунок. Показатели качества необходимы для сравнительной оценки правильности и адекватности проведения диагностики инфекций и АМТ между различными отделениями стационара, определения проблемных точек и плана проведения обучающих программ и оценки их эффективности [53, 54]. Такие показатели необходимо разработать для некоторых наиболее проблемных и хорошо стандартизованных компонентов применения АМП: стафилококковая и энтерококковая бактериемия, периоперационная антибиотикопрофилактика, септический шок, тяжелая внебольничная пневмония, ИВЛ-ассоциированная пневмония, инфекционный эндокардит, MRS-инфекция. В качестве примера можно привести показатели качества лечения пациентов со стафилококковой бактериемией и показатели качества периоперационной антибиотикопрофилактики (табл. 7, 8). Показатели качества АМТ на уровне стационара обсуждаются в ряде опубликованных работ [53-59]. Раздел 13. Контроль за нежелательными лекарственными реакциями при применении антимикробных препаратов Эффективное и безопасное использование АМП является общемедицинской проблемой, что обусловлено рядом причин: 1. Антибиотики являются одной из наиболее широко применяемых групп лекарств, используемых в разных областях медицины, - до 70% от объема назначений лекарств в стационаре. 2. Современные АМП относятся к дорогостоящим лекарственным препаратам, на закупку которых тратится значительная часть лекарственного бюджета, - затраты на антибиотики составляют в среднем 25-50% всех расходов на ЛС, закупаемые многопрофильной больницей. По расходам на лечение инфекции занимают в стационарах общего профиля первое место среди всех патологий. 3. Антибиотики являются жизненно важными, но небезопасными средствами, потенциально способными вызывать тяжелые побочные эффекты, в связи с чем их применение следует строго контролировать. 4. В соответствии с данными проведенных исследований, эта группа лекарственных препаратов используется наиболее нерационально. По данным ВОЗ, до 75% назначаемых антибиотиков используется с нарушением указаний инструкции по их применению, что способствует повышению частоты побочных и токсических реакций, росту бактериальной резистентности, удлинению времени госпитализации, а также становится причиной назначения других лекарственных препаратов для лечения основного заболевания и устранения ятрогенных последствий неправильного выбора и применения антибактериальных препаратов. Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), характерные для АМП, наряду с клинической эффективностью и активностью in vitro являются ключевыми факторами при выборе рациональной АМТ. НЛР, присущие АМП, можно разделить на общие, класс-специфические и индивидуальные. К первым относят НЛР, присущие в той или иной мере всем АМП, - экологические нежелательные эффекты (антибиотикоассоциированная диарея и псевдомембранозный колит, вызванные C. difficile, при применении линкозамидов, фторхинолонов, цефтриаксона), феномен параллельного вреда, индукция антибиотикорезистентности (например, селекция БЛРС продуцентов на фоне цефалоспоринов III поколения, рост частоты MRSA на фоне фторхинолонов, селекция полирезистентных штаммов P. aeruginosa при применении антисинегнойных карбапенемов). К класс-специфичным относят НЛР, характерные для отдельных классов препаратов - аллергия на бета-лактамы, нефротоксичность аминогликозидов, фототоксичность тетрациклинов и фторхинолонов и др. Индивидуальные НЛР отличают отдельные АМП внутри класса, например фототоксические реакции, которые развиваются при использовании спарфлоксацина и ломефлоксацина гораздо чаще, чем при назначении других фторхинолонов. По механизму НЛР на АМП целесообразно выделять: 1. Аллергические реакции, например анафилаксия на пенициллин. 2. Токсические реакции, например нефротоксичность аминогликозидов. 3. Экологические НЛР (нарушение нормального качественного и количественного состава кишечной микробиоты, антибиотикоассоциированная диарея). 4. Индукция антибиотикорезистентности (появление фторхинолон-резистентных штаммов пневмококков и фторхинолон- и карбапенем-резистентных штаммов P. aeruginosa при терапии ципрофлоксацином). 5. НЛР в силу лекарственных взаимодействий (повышенный риск рабдомиолиза при совместном применении кларитромицина или кетоконазола и статинов). В связи с изложенным представляет интерес оценка профиля безопасности современных антибактериальных препаратов (табл. 9). Приложения

About the authors

S. V Yakovlev

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; Interregional Public Organization “Alliance Clinical Chemioterapico and Microbiologists”

Email: antimicrob@yandex.ru
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2; 117152, Russian Federation, Moscow, ul. Nagatinskaia, d. 3A

M. V Zhuravleva

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

D. N Protsenko

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; N.I.Pirogov City Clinical Hospital №1 of the Department of Health of Moscow; 119049, Russian Federation, Moscow, Leninskii pr-t., d. 10, korp. 5

117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

V. B Beloborodov

Interregional Public Organization “Alliance Clinical Chemioterapico and Microbiologists”; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

117152, Russian Federation, Moscow, ul. Nagatinskaia, d. 3A; 121552, Russian Federation, Moscow, 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

N. I Briko

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; National Association of professionals in infection control related to the provision of medical care (NAPIC)

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2; 603950, Russian Federation, Nizhny Novgorod, pl. Minina i Pozharskogo, d. 10/1

E. B Brusina

Kemerovo State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

650029, Russian Federation, Kemerovo, ul. Voroshilova, d. 22a

V. G Gusarov

N.I.Pirogov National Medical and Surgical Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

105203, Russian Federation, Moscow, ul. Nizhniaia Pervomaiskaia, d. 70

E. V Eliseeva

Pacific State Medical University Ministry of Health of the Russian Federation

690002, Russian Federation, Vladivostok, pr-t Ostriakova, d. 2

M. N Zamyatin

N.I.Pirogov National Medical and Surgical Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

105203, Russian Federation, Moscow, ul. Nizhniaia Pervomaiskaia, d. 70

S. K Zyryanov

People’s Friendship University of Russia; City Clinical Hospital №24 of the Department of Health of Moscow

117198, Russian Federation, Moscow, ul. Miklukho-Maklaya, d. 6; 127015, Russian Federation, Moscow, ul. Pistsovaia, d. 10

V. G Kukes

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

D. A Popov

A.N.Bakulev Scientific Centre of Cardiovascular Surgery of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, Rublevskoe sh., d. 135

S. V Sidorenko

Interregional Public Organization “Alliance Clinical Chemioterapico and Microbiologists”; Research Institute of Childhood Infections; I.I.Mechnikov State Northwestern Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

117152, Russian Federation, Moscow, ul. Nagatinskaia, d. 3A; 197022, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Professora Popova, d. 9; 191015, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Kirochnaia, d. 41

M. P Suvorova

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

References

Supplementary files