The characteristics of diagnosis of system vasculitis in the respiratory practice

Full Text

Легочные васкулиты - это гетерогенная группа заболеваний, характеризующаяся развитием воспаления и/или некроза стенки легочных сосудов. Наиболее часто вовлечение легких можно наблюдать при системных васкулитах, поражающих сосуды мелкого и среднего калибра при так называемых АНЦА-ассоциированных васкулитах (гранулематоз с полиангиитом - ГПА, микроскопический полиангиит - МПА, эозинофильный гранулематоз с полиангиитом). Отличительной чертой системных васкулитов является сочетание гранулематозного воспаления и некроза сосудов преимущественно мелкого и среднего калибра. Для развития некротизирующего процесса характерно поражение почек (гематурия, протеинурия), моно- или полиневриты, кожные геморрагии. В то же время гранулематозное воспаление клинически характеризуется образованием инфильтратов, узлов, а также полостей деструкции в легочной ткани при рентгенологическом исследовании органов грудной клетки. Могут также наблюдаться стенозирующий бронхит, подскладочная гранулема трахеи и бронхов, деструктивные синуситы и пансинуситы с полиповидными утолщениями слизистой оболочки. На практике все чаще именно пульмонологи и фтизиатры в своей работе первыми сталкиваются с АНЦА-ассоциированными васкулитами, так как поражение легких может быть начальным или единственным проявлением системного заболевания. Выявление бессимптомных полостей распада, инфильтратов или одиночных узлов в легких при рентгенологическом исследовании у пациентов с легочными васкулитами часто приводит к ошибочной диагностике туберкулеза легких. Наиболее часто диагноз туберкулеза ошибочно ставят при ГПА в связи со схожестью рентгенологических проявлений гранулематозного воспаления. Нередко на уточнение природы выявленных изменений уходит не один месяц. Диагностические ошибки и позднее начало терапии приводят к прогрессированию системного заболевания и гибели пациента. Легочные васкулиты относятся к редким болезням. Данные по распространенности в России не представлены. Заболеваемость легочными васкулитами в Российской Федерации составляет 0,4-1,4 случая на 1 млн населения в год. Заболеваемость AНЦА-ассоциированными васкулитами в мире зависит от географического региона и составляет 10-20 случаев на 100 млн в год, распространенность - 90-300 случаев на 100 млн [1, 2]. ГПА наиболее часто встречается среди жителей Европы и Северной Америки. На данных континентах заболеваемость ГПА составляет 8-10 случаев на 1 млн в год, наибольшая заболеваемость зарегистрирована в Швеции - 300 на 1 млн жителей [3]. Среди жителей Азии чаще встречается МПА, заболеваемость которым составляет 1-3 случая на 1 млн в год, распространенность заболевания составляет 1-1,5 случая на 100 тыс. [3]. По данным многочисленных клинических исследований, проводимых Европейской группой по изучению васкулитов (EUVAS), 1-, 2- и 5-летняя выживаемость при AНЦА-ассоциированных васкулитах составляет, соответственно, 88, 85 и 78% [4]. ГПА - наиболее часто встречаемый гранулематозный васкулит - характеризуется вовлечением верхних, нижних дыхательных путей и почек. Этиология большинства первичных васкулитов неизвестна. Обсуждается роль Staphylococcus aureus и Pneumocystis jiroveci в развитии обострений ГПА. По данным C.A.Stegeman и соавт. у 60-70% больных ГПА в носу обнаружено хроническое носительство S. aureus, и обострения васкулита у этих пациентов встречается в 8 раз чаще [5]. Среди возможных причин развития заболевания - прием ряда лекарственных препаратов, в том числе антибиотиков широкого спектра действия. Имеет значение генетическая предрасположенность (HLA-B8, HLA-B7, HLA-DR2) [6]. Одним из основных критериев диагностики системных васкулитов является обнаружение антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА). К известным антигенным мишеням АНЦА относятся протеиназа-3, миелопероксидаза, лактоферрин, эластаза, белок BPI и катепсин G. Для диагностики ГПА наибольшую значимость имеют антитела к миелоперокcидазе и протеиназе-3. Чувствительность данного метода варьирует в пределах 34-92%. При активном ГПА с мультиорганным поражением АНЦА определяют более чем у 90% пациентов. При локализованной форме ГПА данные антитела определяются лишь в 40-70% случаев. Отсутствие антител не означает отсутствия заболевания. Кроме того, большое количество проведенных исследований продемонстрировали возможность выработки АНЦА при многих инфекционных заболеваниях, в том числе и при туберкулезе, что также может значительно осложнять диагностику первичного васкулита [6]. Системные васкулиты относят к так называемым иммунонегативным воспалительным процессам, так как при данном виде воспаления не выявляют отложение иммунных комплексов. В патогенезе заболевания основная роль отводится непосредственному влиянию АНЦА на нейтрофилы, расположенные в сосудистой стенке. АНЦА-активированный нейтрофил высвобождает большое количество протеолитических ферментов, кислородных радикалов, хемокинов, тем самым увеличивая цитотоксическое действие нейтрофилов. Стимуляция пролиферации Т-лимфоцитов способствует хронизации воспалительного процесса [7]. В настоящее время продолжается изучение взаимосвязи механизмов развития некротизирующего васкулита с гранулематозным воспалением при ГПА. Существуют предположения, что раннее гранулематозное повреждение может способствовать созреванию и образованию В-клеток, продуцирующих АНЦА-протеиназу-3 [8]. Многие классические симптомы в ранней стадии болезни могут развиваться на протяжении нескольких месяцев или лет с момента начала заболевания. Поражение легких наряду с патологией верхних дыхательных путей и почек составляет классическую триаду ГПА. В 1990 г. Американским обществом ревматологов были разработаны и предложены диагностические критерии ГПА [9]: 1. Воспаление носа и полости рта (гнойные, кровянистые выделения из носа, язвы в полости рта). 2. Изменения в легких при рентгенологическом исследовании (узелки, инфильтраты, полости в легких). 3. Изменения в анализах мочи (гематурия - более 5 эритроцитов в поле зрения, эритроцитарные цилиндры в осадке мочи). 4. Данные биопсии (гранулематозное воспаление в стенке артерии или в периваскулярном и экстраваскулярном пространстве). Наличие 2 и более критериев позволяет поставить диагноз с чувствительностью 88% и специфичностью 92% [10]. В последнее время все чаще встречаются изолированные формы ГПА с поражением одного или двух органов. Они могут встречаться в 35,7% случаев. Пациенты с ограниченным вариантом заболевания имеют более благоприятный прогноз [11]. Отсутствие специфических жалоб представляет определенную трудность в диагностике первичного васкулита. Кроме того, вовлечение большого количества органов и систем при ГПА сопровождается самыми разнообразными проявлениями заболевания. Часто выраженность того или иного симптома может варьировать от минимальной до значительной. Тщательная оценка и уточнение характера жалоб могут помочь врачу определить необходимый спектр обследования и помочь в своевременной диагностике тяжелого системного заболевания. Наиболее часто пациент обращается к врачу с жалобами на повышение температуры, в том числе до фебрильных цифр (92,9%), заложенность носа, выделения из носа, носовые кровотечения (до 98%). Одышка, кашель, кровохарканье могут встречаться у 75,7% пациентов. Отмечаются также выраженная общая слабость (51,4%), артралгии (58,6%), боли в животе (5,7%). В случае развития плеврита пациенты могут жаловаться на выраженные боли в грудной клетке (28,6%) [11]. Поражение легких при ГПА диагностируют у 60-85% больных. Как правило, оно сочетается с вовлечением других органов, но у 9% пациентов оно может быть единственным проявлением заболевания [12]. Одышка и кашель могут отсутствовать даже при значительном поражении легких. Аускультативные феномены, как правило, представлены скудно. По данным Т.В.Бекетовой, асимптомное течение ГПА при поражении легких встречалось в 14,3-18,9% случаев [11, 14]. Рентгенография грудной клетки при ГПА обладает меньшей информативностью, чем компьютерная томография высокого разрешения (КТВР). При КТВР в легких могут определяться единичные или множественные узлы, инфильтраты, склонные к распаду и формированию полостей. Также могут встречаться фокальные пневмонические инфильтраты, распространенные участки повреждения, выпот в плевральных полостях, стенозы трахеи и бронхов, ателектазы [13]. Хирургическая (торакоскопическая) биопсия легких обычно необходима для постановки диагноза ГПА, однако необходимо помнить, что у данных пациентов очень высок риск развития осложнений, и проведение хирургического вмешательства может привести к прогрессированию системного васкулита. Информативность трансбронхиальной биопсии легких низкая и составляет от 3 до 18% [12]. К основным гистологическим критериям ГПА относят: • сочетание некротизирующего васкулита и гранулематозного воспаления, чередующегося с воспалительной инфильтрацией паренхимы; • возможно наличие некрозов в ткани легких; некрозы могут быть обширными, содержащими клеточный детрит, и иногда напоминают «географическую карту»; • могут встречаться фокусы микроабсцессов. Таким образом, в каждом случае обнаружения в легких на КТВР множественных инфильтратов и/или узлов в легких, в том числе с формированием полостей деструкции, при наличии, а тем более отсутствии каких-либо жалоб, предполагается ввести в дифференциальный диагностический ряд системный васкулит с поражением легких. За 2015-2016 гг. в клинике ФГБНУ ЦНИИТ наблюдались 5 пациентов, у которых в результате проведенного обследования был установлен диагноз ГПА. В каждом из случаев первоначально был установлен ошибочный диагноз: у 4 пациентов - внебольничной пневмонии, и у одного - периферического рака легких. Отсутствие эффекта от проводимой терапии антибиотиками широкого спектра вызвало подозрение на туберкулез легких, и пациентам было рекомендовано обследование в противотуберкулезном лечебном учреждении. Клинический пример Женщина, 78 лет, пенсионерка. Впервые жалобы на кашель появились около 10 лет назад. Тогда же на основании характерной клинико-рентгенологической картины был установлен диагноз бронхоэктатической болезни (бронхоэктазы в нижней доле левого легкого). Обострения развивались не чаще 1 раза в год. Прием антибиотиков широкого спектра действия (преимущественно пенициллинового ряда) приводил к регрессу основных клинических проявлений обострения. В январе 2015 г. у пациентки появились непродуктивный кашель, выраженная общая слабость, чувство онемения в левой стопе. В апреле 2015 г. кашель усилился, температура тела повысилась до 37,3-37,6ºС. 15 апреля 2015 г. на компьютерной томографии органов грудной клетки (КТ ОГК) выявили множественные очаги, инфильтративные изменения в легких, бронхоэктазы, периферическое образование в левом легком. В поликлинике по месту жительства был установлен диагноз внебольничной двусторонней пневмонии. Проводилась антибактериальная терапия Амоксиклавом и Таваником - без эффекта. Была заподозрена периферическая опухоль легкого. Пациентка была обследована в РОНЦ им. Н.Н.Блохина. Проводилась бронхоскопия с трансбронхиальной биопсией и исследованием жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ). В исследованном материале клетки опухоли не были получены. 3 июня 2015 г. на КТ ОГК отмечалось нарастание инфильтрации паренхиматозно-интерстициальных структур и участков инфильтративно-дистелетатических уплотнений легочной ткани (см. рисунок). Был заподозрен туберкулез. В июне-августе 2015 г. пациентка находилась на обследовании в клинике ФГБНУ ЦНИИТ. При поступлении больная жаловалась на выраженную общую слабость, повышение температуры до 37,3-37,6ºС, незначительный малопродуктивный кашель, снижение массы тела за последние 3 мес на 5,5 кг, чувство онемения в левой стопе. При осмотре кожа и слизистые оболочки чистые, обычной влажности и окраски. Отеков нет. Периферические лимфатические узлы не изменены. В легких дыхание ослабленное, везикулярное, хрипов нет. Частота дыхательных движений 16 в минуту. SpO2 97%. Тоны сердца звучные, ритмичные. Частота сердечных сокращений 78 уд/мин. Артериальное давление 100/70 мм рт. ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень по краю реберной дуги. В результате проведенного обследования исключен туберкулез легких. Диаскин-тест, проба Манту с 2 ТЕ были отрицательными. Уровень IgG-антител к микобактериям туберкулеза (МБТ) в крови был низким - 41 мкг/мл. При многократном исследовании мокроты кислотоустойчивые микобактерии и ДНК МБТ не были обнаружены. В клиническом анализе крови обращало внимание значительное увеличение скорости оседания эритроцитов (150 мм/ч по Вестергрену). В анализе мочи по Нечипоренко отмечалась эритроцитурия (136,5¥106/л), в общем анализе мочи эритроциты до 250 в мл. Функция почек не была нарушена, признаков почечной недостаточности не выявлено (креатинин 88 мкмоль/л). Показатели спирометрии были нормальными (форсированная жизненная емкость легких 106,1%, объем форсированного выдоха за 1-ю секунду 97,8%), однако диффузионная способность легких была значительно снижена (DLco 47%). При ультразвуковом исследовании плевральных полостей слева в заднедиафрагмальном синусе определялось до 100 мл неоднородной жидкости, в боковом синусе - до 80 мл жидкости; справа в заднедиафрагмальном синусе незначительное количество неоднородной жидкости. Было выполнено бронхологическое исследование. Эндоскопически был выявлен стеноз бронхов 2-й степени (В-4, В-5, В-6 слева), фиброзный стеноз В-2 справа до 3-й степени, деформация бронхов В-1, В-2, В-3 слева. В жидкости БАЛ - большое количество эритроцитов и гемосидерофагов, некоторые из которых разрушены. В цитограмме БАЛ преобладали нейтрофилы (63%), при посеве жидкости БАЛ был получен рост Streptococcus рneumoniaе в титре 20¥102 КОЕ/мл, чувствительного к пенициллинам, цефалоспоринам, карбопенему, доксициклину, макролидам, моксифлоксацину; Streptococcus сonstellatus в титре 30¥102 КОЕ/мл, чувствительного к пенициллинам, цефалоспоринам, карбопенему, доксициклину, устойчивого к макролидам, моксифлоксацину. В крови у пациентки был выявлен повышенный уровень АНЦА со специфичностью к протеиназе-3. Таким образом, у нашей пациентки имелись 2 из 4 критериев диагностики ГПА, предложенных Американским обществом ревматологов: 1. Изменения в легких при рентгенологическом исследовании (узелки, инфильтраты, полости в легких). 2. Изменения мочи (гематурия - более 5 эритроцитов в поле зрения, эритроцитарные цилиндры в осадке мочи). Кроме того, в анализе крови были обнаружены АНЦА к протеиназе-3. На основании совокупности критериев был установлен диагноз ГПА, АНЦА-ассоциированный (со спецификацией к протеиназе-3), с поражением легких, бронхов, плевры, почек, нервной системы, активная стадия. Бронхоэктатическая болезнь, стихающее обострение. Пациентке была начата терапия системными кортикостероидами, в том числе проведена пульс-терапия метилпреднизолоном 1500 мг и азатиоприном. В условиях лечения у больной нормализовалась температура тела, значительно уменьшились кашель, одышка, общая слабость. Однако в анализе мочи по Нечипоренко сохранялась выраженная эритроцитурия, также нарастали явления полинейропатии. Для дальнейшего лечения пациентка была направлена в ФГБНУ «Центральный научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А.Насоновой». В приведенном наблюдении недостаточное внимание к ранним симптомам заболевания, неправильная интерпретация результатов рентгенологического обследования привели к ошибочному диагнозу. Одним из провоцирующих факторов развития системного васкулита в представленном примере могла быть бронхоэктатическая болезнь с ежегодными обострениями. Так, по данным Т.В.Бекетовой, у 42,7% пациентов развитию ГПА предшествовала хроническая патология бронхолегочной системы, в том числе инфекционной природы [12]. Заключение АНЦА-ассоциированные васкулиты относятся к мультидисциплинарной патологии, которой должны заниматься врачи разных специальностей. Основное участие в ведении пациентов принимают ревматологи, нефрологи, терапевты, врачи общей практики, а также пульмонологи, кардиологи, оториноларингологи, офтальмологи и другие специалисты. В реальной клинической практике именно пульмонологи все чаще сталкиваются с ранней диагностикой первичных васкулитов, в том числе ГПА. Схожесть основных симптомов тяжелого системного заболевания и многих распространенных болезней легких приводит к частым диагностическим ошибкам у этих пациентов. Стереотип мышления, настрой на распознавание часто встречаемых болезней приводит к несвоевременному началу терапии. Детальное обследование пациента, выявление основных патогномоничных симптомов имеет решающее значение для ранней диагностики системных васкулитов. Необходим целенаправленный поиск поражения респираторного тракта с обязательным проведением риноскопии, ларингоскопии, КТ придаточных пазух и легких, поскольку даже при тяжелом процессе заболевание может протекать бессимптомно или сопровождаться скудной клинической симптоматикой. В случае длительно сохраняющейся лихорадки, хронического воспалительного процесса в легких, в том числе с формированием полостей деструкции, при рецидивирующем кровохарканьи, хронических заболеваниях верхних дыхательных путей необходимо обследовать пациента для исключения/подтверждения системного васкулита, определять уровень АНЦА в крови. Ранняя диагностика ГПА позволит своевременно начать патогенетическую терапию, предотвратить прогрессирование тяжелого системного заболевания и снизить смертность пациентов.

About the authors

A. S Zaytseva

Central Scientific Research Institute of Tuberculosis, Russian Academy of Medical Sciences

Email: anyasyls@yandex.ru
107564, Russian Federation, Moscow, Iauzskaia alleia, d. 2

E. I Shmelev

Central Scientific Research Institute of Tuberculosis, Russian Academy of Medical Sciences

107564, Russian Federation, Moscow, Iauzskaia alleia, d. 2

I. E Stepanyan

Central Scientific Research Institute of Tuberculosis, Russian Academy of Medical Sciences

107564, Russian Federation, Moscow, Iauzskaia alleia, d. 2

I. Yu Shabalina

Central Scientific Research Institute of Tuberculosis, Russian Academy of Medical Sciences

107564, Russian Federation, Moscow, Iauzskaia alleia, d. 2

L. I Dmitrieva

Central Scientific Research Institute of Tuberculosis, Russian Academy of Medical Sciences

107564, Russian Federation, Moscow, Iauzskaia alleia, d. 2

G. V Evgushchenko

Central Scientific Research Institute of Tuberculosis, Russian Academy of Medical Sciences

107564, Russian Federation, Moscow, Iauzskaia alleia, d. 2

References

Supplementary files