Добезилат кальция: возможности терапии хронической венозной патологии

Полный текст

Хронические заболевания вен нижних конечностей (ХЗВНК) остаются весьма распространенной группой заболеваний как в России, так и во всем мире. Ряд отечественных и зарубежных эпидемиологических исследований свидетельствует о тенденции к росту заболеваемости [1]. Так, если в 2002 г. венозная патология среди работников промышленных предприятий Москвы по данным эпидемиологического исследования «Профосмотр» выявлена в 62% случаев, то в исследовании ФАКТ (2004-2005 гг.), проведенном центром профилактической медицины в 38 городах России, частота выявления ХЗВНК уже составила 72% [2], а выполненное в 2006 г. программное исследование ДЕВА-1 по диагностике и лечению венозной недостаточности у женщин показало наличие признаков венозной недостаточности у 85,6% обследованных женщин [2]. Несмотря на то что среди пожилых пациентов ХЗВНК выявляются у 3-11%, отмечается также «омоложение» данного контингента. В ряде исследований продемонстрировано выявление заболеваний вен начальной степени практически у 10-15% школьников в возрасте 12-13 лет с наличием первых признаков венозного рефлюкса [2]. Наверное, трудно представить врача, не имевшего дело с данной патологией. В этой связи представляет интерес Международная исследовательская программа Vein Consult (2011 г.), которая объединила врачей 20 стран и в результате которой удалось обследовать 95 тыс. пациентов и опросить 4500 врачей общей практики и 500 специалистов - сосудистых хирургов и флебологов. Из 5750 пациентов, включенных в исследование врачами-терапевтами, рекомендации по изменению образа жизни получили 64,35% респондентов, флеботропный лекарственный препарат был назначен в 66,47% случаев, компрессионная терапия - в 47,01%, другие препараты (ацетилсалициловая кислота и т.д.) - в 28,99%. Какой-либо вариант хирургического вмешательства по поводу ХЗВНК был предложен лишь 8,7% пациентов. Из 2364 пациентов, прошедших консультацию у врача-специалиста, необходимость в специфическом лечении была признана для 93,95% больных. Спектр лечебных мероприятий включал в себя коррекцию образа жизни (73,60%), назначение веноактивного препарата (88,37%), компрессионную терапию (82,83%), проведение обычной (16,29%) или микропенной (8,21%) склеротерапии, выполнение открытого (24,11%) или эндоваскулярного (4,06%) хирургического вмешательства и даже операцию на глубоких венах (2,20%) [3]. Из сказанного понятно, что лечебная программа в отношении пациентов с ХЗВНК со стороны врачей общей практики базируется в основном на консервативных мероприятиях с безусловным лидированием флеботропной лекарственной терапии. Врачи-специалисты демонстрируют более сбалансированный подход к лечению пациентов. Прогресс и успехи, достигнутые в понимании физиологии венозного кровообращения, весьма значительны, но многое в этой области остается до сих пор недостаточно ясным [1]. Процессы дисфункции и дисрегуляции эндотелия, повреждения структуры венозной стенки продуктами метаболизма активированных лейкоцитов, гипертрофии венозной стенки в результате фенотипической модуляции гладкомышечных клеток являются основными звеньями патогенеза варикозной трансформации вен. На этом уровне происходят существенные обменные и трофические процессы, которые объединяются термином «транскапиллярный обмен» [1, 4]. Он происходит в результате микроциркуляции, включая переход в ткани наиболее важных продуктов метаболизма, белков, кислорода и жидкости. При этом одним из проявлений патологического симптомокомплекса при хронической венозной недостаточности является накопление жидкости в тканях. Последующие нарушения микроциркуляции приводят к развитию трофических изменений наиболее уязвимых участков кожных покровов нижней трети голеней [4]. Арсенал фармакологических средств, применяемых для лечения хронической венозной недостаточности нижних конечностей (ХВННК), постоянно увеличивается. В этом обилии информации первостепенно важным является выделение основных звеньев патогенеза заболевания, на основе чего вырабатываются принципы и тактика лечения. Исходя из патогенеза ХЗВНК, задачи консервативной терапии можно представить следующим образом: повышение тонуса венозной стенки, улучшение лимфооттока, воздействие на микроциркуляторные изменения, коррекция гемореологических нарушений, купирование воспалительных проявлений. Флеботропные препараты являются основой медикаментозного лечения больных ХЗВНК. Это достаточно большая группа фармакологических средств, обладающих способностью увеличивать венозный отток из нижних конечностей. Этот эффект флеботропных препаратов достигается путем суммирования воздействий на различные звенья микроциркуляторного русла, а у многих из них - прямым действием на сократимость венозной стенки. Безусловно, флеботоническое воздействие нужно признать основным эффектом флебопротективных препаратов. Все они обладают поливалентным механизмом действия: стимулируют лимфоотток, обладают противовоспалительной активностью, улучшают гемореологию. Именно эта особенность, позволяющая воздействовать на основные звенья патогенеза ХЗВНК, объединила многие препараты в группу флебопротекторов и сделала их базовыми в консервативном лечении пациентов с ХВННК (см. таблицу) [1, 4]. Одним из препаратов, используемых при ХЗВНК и имеющих обширную доказательную базу, является добезилат кальция (Докси-Хем® и другие его аналоги). Это лекарственное средство обладает ангиопротекторным, антиоксидантным и антиагрегантным действием. Кальция добезилат обеспечивает комплексный как флеботропный, так и лимфотропный эффект [5]. Ангиопротективный эффект обусловлен снижением проницаемости капилляров, который обеспечивается не только воздействием на эндотелий, но и блоком серотонина, брадикинина и гистамина [6-8]. Кроме того, с помощью кининов из аденозинтрифосфата образуется внутриклеточный медиатор - циклический аденозинмонофосфат, NO-синтетаза, окись азота (NO). NO влияет на гладкие мышцы сосудов, улучшая микроваскуляризацию эндотелия [9]. Для оценки антиангиогенного потенциала добезилата кальция было проведено слепое рандомизированное клиническое исследование (РКИ). В группу контроля был включен бевацизумаб. Рассматривали влияние препаратов на ангиогенез хориоаллантоисной мембраны эмбриона цыпленка. Антиангиогенный потенциал добезилата кальция сравнивали с бевацизумабом, который является мощным ингибитором ангиогенеза, в модели хориоаллантоисной мембраны цыпленка. По завершении РКИ авторы рекомендовали применение кальция добезилата в случае, когда ангиогенез играет важную роль в заживлении [10]. К аналогичным выводам об антиоксидантном эффекте кальция добезилата пришли и O.Alda и соавт. (2011), исследовавшие состояние ряда маркеров окислительного стресса (общий антиоксидантный статус, концентрация малонового диальдегида) в удаленных интраоперационно фрагментах варикозно измененных вен при индукции окислительного стресса. Выяснилось, что применение in vitro кальция добезилата предотвращало нарастание концентрации малонового диальдегида и снижение антиоксидантного статуса [11]. J.Angulo и соавт. также сообщили результаты исследований, которые показали, что кальция добезилат ингибирует эндотелиальную пролиферацию в эндотелиальных клетках пупочной вены человека посредством восстановления фактора роста эндотелия сосудов и фактора роста фибробластов, что может быть полезным в лечении состояний, сопровождающихся избыточным ангиогенезом [12]. Добезилат кальция также обладает антиоксидантными свойствами [13]. J.Brunet и соавт. (1998 г.) в эксперименте показали, что препарат оказывает в терапевтических дозировках антиоксидантный эффект, а также значительно снижает концентрацию фактора активации тромбоцитов - медиатора воспаления, синтезирующегося многими типами клеток - нейтрофилами, базофилами, тромбоцитами и эндотелиальными клетками. Подавление синтеза простагландинов и тромбоксанов снижает как агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, так и вязкость крови. При доклинических исследованиях кальция добезилат также снижал искусственно вызванный лимфатический отек у животных и интралимфатическое давление, увеличивал лимфатический ток и ограничивал ангиогенез и избыточную выработку сосудистого эндотелиального фактора роста клеток, а также проницаемость стенки сосудов. По данным ряда исследований, кальция добезилат обладает и стимулирующим действием на лимфодренаж [13, 14]. Представляют интерес клинические данные F.Flota-Cervera и соавт. (2008 г.), исследовавших характер и изменения лимфодинамики с помощью лимфогаммаграфии у пациентов с ХЗВНК на фоне приема добезилата кальция в дозировке 1,5 г в день (500 мг через каждые 8 ч). В большинстве случаев у пациентов, получавших кальция добезилат, наблюдалась нормализация индекса захвата и скорости тока лимфы (80 и 78% соответственно). Улучшение лимфооттока отмечалось только в группе кальция добезилата (p<0,001). В соответствии с данными авторов, улучшение клинической картины наблюдалось у 22 из 25 (88%) пациентов, получавших кальция добезилат, и только у 5 из 24 (20,8%) пациентов группы плацебо [15]. A.Ciapponi и соавт. (2004 г.) в своем метаанализе эффективности и безопасности добезилата кальция изучили 10 РКИ, включавших 778 пациентов, в которых действие добезилата кальция сравнивали с плацебо у пациентов с ХЗВНК. Кальция добезилат почти в 2 раза сокращал частоту возникновения ночных судорог и дискомфорта по сравнению с плацебо. Частота побочных эффектов существенно не отличалась от плацебо. Авторы не обнаружили различий в эффективности разных доз добезилата кальция (1000 или 1500 мг/сут). Полученные данные свидетельствуют о том, что добезилат кальция более эффективен, чем плацебо, в улучшении ряда симптомов ХЗВНК. Также имела место более высокая эффективность при более тяжелых заболеваниях, и было обнаружено, что доза 1000 мг в день столь же эффективна и безопасна, как и 1500 мг в день [16]. Следует отметить, что информация о применении данного лекарственного средства при ХЗВНК фигурирует в современных Кохрановских обзорах [17]. Возможности его использования в лечении пациентов с ХЗВНК определены современными «Российскими клиническими рекомендациями по диагностике и лечению хронических заболеваний вен нижних конечностей» (2013 г.) [18]. Препарат используется не только при ХЗВНК, но и при диабетической ангиопатии (нефропатия, ретинопатия и др.), что особенно актуально у больных пожилого возраста [19]. Положительные результаты назначения добезилата кальция получены при начальных проявлениях и развернутой клинической картине ХЗВНК, сопровождающейся возникновением судорог, отека нижних конечностей, синдрома «беспокойных ног» [20]. Таким образом, ряд клинических, экспериментальных и статистических исследований доказывает эффективность и безопасность применения синтетического ангиопротектора добезилата кальция как венотоника с лимфотропным эффектом, что реализуется в положительных изменениях симптоматики ХЗВНК и отечного синдрома. Препарат продемонстрировал эффективность и безопасность в группе пациентов с ХЗВНК, однако необходимы дальнейшие исследования с накоплением клинического материала, позволяющие уточнить возможности использования данного лекарственного средства в зависимости от выраженности венозной патологии, возраста и тяжести состояния пациентов.

Об авторах

Ю. М Стойко

ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И.Пирогова» Минздрава России

д-р мед. наук, проф., зав. каф. хирургии с курсами травматологии, ортопедии и хирургической эндокринологии Института усовершенствования врачей ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И.Пирогова» 105203, Россия, Москва, ул. Нижняя Первомайская, д. 70

В. Г Гудымович

ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И.Пирогова» Минздрава России

Email: gudvic@mail.ru
д-р. мед. наук, доцент каф. хирургии с курсами травматологии, ортопедии и хирургической эндокринологии Института усовершенствования врачей ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И.Пирогова» 105203, Россия, Москва, ул. Нижняя Первомайская, д. 70

Список литературы

Дополнительные файлы