Diagnosis and treatment of non-alcoholic fatty liver disease: a review of European guidelines in 2016

Full Text

Введение Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) представляет собой широко распространенную нозологическая группу, объединяющую в себя спектр патологических состояний, включая жировой стеатоз печени, который в большинстве случаев имеет доброкачественное течение, а также неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), характеризующийся потенциалом к прогрессированию в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному [1, 2]. Согласно крупному исследованию, опубликованному в 2016 г., НАЖБП занимает первую позицию в структуре хронических заболеваний печени среди европеоидной расы и вторую позицию среди этиологических причин цирроза печени во всем мире (рис. 1) [3]. Рис. 1. НАЖБП в структуре гепатологических заболеваний у европеоидной расы [3]. Хронические заболевания печени, % 6,4 5,9 2,3 5,9 23,6 55,8 Циррозы печени, % HBV HCV АБП НАЖБП Другие Криптогенные HBV HCV АБП НАЖБП Другие Криптогенные Примечание: HBV - вирус гепатита B, HCV - вирус гепатита C, АБП - алкогольная болезнь печени. 3,1 16,5 38,2 21,7 Распространенность НАЖБП уже носит характер пандемии, коррелируя с уровнем ожирения среди населения. Согласно последнему метаанализу, мировая распространенность НАЖБП составляет 25,24% (95% доверительный интервал - ДИ 22,10-28,65) [4]. В Российской Федерации этот показатель достигает 37,1% [5]. Распространенность НАЖБП среди детей и подростков также неуклонно растет в силу увеличения числа детей, страдающих ожирением [6]. В настоящий момент частота НАЖБП у детей достигла 10%, включая 17% у подростков и 40-70% у детей с ожирением [7]. В связи с высокой распространенностью НАЖБП, а также потенциалом к прогрессирующему течению чрезвычайно актуальным представляется вопрос о ранней диагностике этой патологии и эффективном лечении. Тем не менее на настоящий момент оптимальная терапия НАЖБП до сих пор не разработана. Большинство клинических исследований, завершенных к настоящему времени, оценивающих эффективность различных лечебных протоколов, к сожалению, имеют небольшую выборку пациентов, гетерогенные критерии включения и конечные точки, что затрудняет их сравнительный анализ и последующую систематизацию. Целью данной обзорной статьи является освещение современных подходов к диагностике и лечению НАЖБП с позиций доказательной медицины и рекомендаций Европейской ассоциации по изучению заболеваний печени, Европейской ассоциации по изучению диабета, Европейской ассоциации по изучению ожирения (EASL-EASD-EASO) 2016 г. [8]. Диагностика НАЖБП должна быть заподозрена у пациентов с ожирением, сахарным диабетом типа 2 (СД 2) и признаками метаболического синдрома [9, 10]. При этом в рутинной клинической практике в подавляющем большинстве случаев диагноз НАЖБП устанавливают случайно на основании совокупности клинических, лабораторных и инструментальных данных [1, 10, 11]. Важно отметить, что НАЖБП является диагнозом исключения, поэтому при впервые заподозренном диагнозе необходимо исключение нарушения обмена меди (болезнь Вильсона-Коновалова), железа (гемохроматоз), маркеров хронических вирусных гепатитов В и С [1]. У 48-100% пациентов заболевание протекает асимптоматично [12, 13]. Лишь единичные пациенты предъявляют жалобы на слабость, чувство дискомфорта или невыраженные боли в правом подреберье [1, 10, 13]. При физикальном обследовании имеет место невыраженная гепатомегалия, выявление которой с помощью пальпации и перкуссии может быть затруднено в случае наличия ожирения у пациента [11]. Лабораторная диагностика позволяет дифференцировать форму НАЖБП. Так, в случае отсутствия цитолитического синдрома диагностируется стеатоз печени, наличие же цитолиза свидетельствует о процессе воспаления и соответствует НАСГ, активность которого определяется в зависимости от степени повышения печеночных трансаминаз (обычно не превышающих 2-4 нормы) [2, 10]. При оценке соотношения уровня аланиновой (АЛТ) и аспарагиновой (АСТ) трансаминаз чаще отмечается преобладание АЛТ, в отличие от алкогольного гепатита, где в большем количестве случаев, напротив, уровень АСТ превышает уровень АЛТ [14]. В рамках лабораторной диагностики НАЖБП целесообразно определение инсулинорезистентности для подтверждения генеза поражения печени в рамках метаболического синдрома. В рекомендациях EASL-EASD-EASO (А1) для этих целей предлагается использование HOMA-индекса, позволяющего выявить феномен инсулинорезистентности у пациентов без признаков СД [8]. Расчет показателя HOMA-IR производится по следующей формуле: инсулин плазмы натощак (мкед/мл) ¥ глюкоза плазмы натощак (ммоль/л) / 22,5. Значение НОМА-IR>2,27 указывает на наличие инсулинорезистентности у пациента. Согласно рекомендациям EASL-EASD-EASO (A1), ультразвуковое исследование (УЗИ) является методом выбора при скрининге НАЖБП (рис. 2) [8]. УЗИ обладает достаточной степенью точности при диагностике стеатоза печени у пациентов с НАЖБП, его чувствительность составляет 60-94%, а специфичность - 66-97% [15]. Ультразвуковыми критериями, позволяющими заподозрить НАЖБП, являются: умеренное увеличение размеров печени, снижение эхогенности паренхимы (так называемый эффект «яркой» печени), обеднение или отсутствие визуализации сосудистого рисунка, признак «затухания» ультразвукового луча [11]. Помимо УЗИ в рамках диагностики НАЖБП среди визуализационных методов исследования используются компьютерная (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ); табл. 1. По данным разных авторов, чувствительность КТ варьирует от 33 до 93% с позитивной предсказательной ценностью 62-76% [16, 17]. Проведение КТ с болюсным усилением повышает информативность исследования. МРТ обладает большей чувствительностью, чем УЗИ органов брюшной полости, особенно при диагностике средневыраженного стеатоза печени [18]. МРТ имеет чувствительность 80% и специфичность 95% для выявления стеатоза печени умеренной и тяжелой степени и чувствительность 85% и специфичность 100% при определении легкого стеатоза [19]. Единственным методом, позволяющим неинвазивно оценить количество триглицеридов в печени, является метод протонной МР-спектроскопии [15, 18]. Эта неинвазивная методика обладает большими преимуществами перед другими визуализационными методами исследования в диагностике стеатоза печени, однако малодоступна в клинической практике [11]. По рекомендациям EASL-EASD-EASO (В2), в случае если методы визуализационной диагностики недоступны, то возможно использовать индексы предиктивной диагностики стеатоза, основанные на лабораторных показателях [8]. Для диагностики стеатоза был предложен тест NLFS (NAFLD liver fat score), который рассчитывается по формуле: NLFS = -2,89 + 1,18 × метаболический синдром (да = 1, нет = 0) + 0,45 ¥ СД 2 (да = 2, нет = 0) + 0,15 ¥ инсулин (мЕд/л) + 0,04 ¥ АСТ (Ед/л) - 0,94 ¥ АСТ/АЛТ. В крупной когорте пациентов (470 человек) было показано, что значение NLFS>-0,640 свидетельствует в пользу НАЖБП с чувствительностью 86% и специфичностью 71% с точностью AUROC 0,86 [20]. Другой моделью оценки стеатоза является индекс HSI (Hepatic steatosis index), рассчитываемый по формуле: HSI = 8 ¥ (АЛТ/АСТ отношение) + индекс массы тела (ИМТ) + 2 (если женщина) +2 (если имеется СД). Пороговое значение HSI>36,0 свидетельствует в пользу наличия стеатоза печени у пациента с чувствительностью 93,1% и специфичностью 92,4% с точностью AUROC 0,812 [21]. Согласно рекомендациям EASL-EASD-EASO (А1), диагностика НАСГ может базироваться на данных биопсии печени, демонстрирующих наличие стеатоза, баллонной дистрофии гепатоцитов с лобулярным воспалением. Однако вопрос о необходимости проведения биопсии печени всем пациентам с НАЖБП продолжает обсуждаться. Препятствием к широкому внедрению биопсии печени в клиническую практику является ее инвазивность, ассоциированная как с дискомфортом пациента, так и с потенциальной угрозой кровотечения (в силу особенностей кровоснабжения органа кровотечения могут быть достаточно обильны). Исходя из сказанного, биопсию печени следует рассматривать в трудных дифференциально-диагностических случаях как метод, дополняющий комплекс неинвазивных методов исследования [1, 2, 11]. В связи с тем, что НАЖБП на стадии НАСГ является прогрессирующим заболеванием, ассоциированным с формированием фиброза и цирроза печени, важной клинической задачей является определение выраженности фибротических изменений печени у пациентов с рассматриваемой патологией [11]. По рекомендациям EASL-EASD-EASO (А2) приемлемыми неинвазивными методами оценки фиброза/цирроза печени являются индексы предиктивной диагностики фиброза, основанные на лабораторных биормаркерах, и транзиентная эластография [8]. Комбинированная оценка результатов индексов предиктивной диагностики фиброза и данных транзиентной эластографии повышает диагностическую точность при определении выраженности фиброза печени и позволяет снизить частоту биопсий печени (В2) [8]. Транзиентная эластография (Фиброскан) является достаточно точным методом определения степени фиброза печени со средними показателями чувствительности и специфичности, равными 70 и 84% соответственно [22]. Чувствительность методики повышается при определении умеренного и выраженного фиброза, а также цирроза печени (F2-F4), превышая 90% [11]. Альтернативными неинвазивными инструментальными методиками определения фиброза печени можно считать акустическую импульсно-волновую и магнитно-резонансную эластографию, однако эти методики менее доступны в клинической практике [23]. Среди индексов предиктивной диагностики фиброза печени, позволяющих произвести дискриминацию пациентов с выраженным фиброзом и циррозом (F3-F4,) используются индексы APRI, BARD, NFS и FIB-4 [11]. Все они были валидированы на популяциях пациентов с НАЖБП, при этом наибольшая диагностическая точность при определении фиброза F3-F4 (AUROC≥0,80) была продемонстрирована последними тремя тестами (табл. 2) [11, 24-27]. Лечение Согласно современным рекомендациям, диетотерапия и коррекция образа жизни являются базисной лечебной тактикой для пациентов с НАЖБП вне зависимости от клинической формы заболевания [28, 19]. При этом, согласно рекомендациям EASL-EASD-EASO (B2), у пациентов с изолированным стеатозом диетотерапия и увеличение физической активности являются основной терапевтической тактикой, не требующей назначения фармакотерапии [8]. Многочисленные исследования продемонстрировали, что снижение массы тела оказывает положительное влияние на течение НАЖБП [30-34]. Метаанализ, объединивший результаты 8 рандомизированных исследований, продемонстрировал, что потеря массы тела на 5% и более приводит к регрессу стеатоза печени, а снижение массы тела на 7% и более необходимо для понижения индекса гистологической активности NAS [33]. Недавно завершенное проспективное исследование у популяции пациентов с гистологически верифицированным НАСГ продемонстрировало, что среди пациентов, которые потеряли 10% массы тела и более, была отмечена значительно более высокая скорость регресса фиброза печени (63,2% против 9,1%, p=0,001), которая не зависела от метода потери массы тела [34]. Cогласно рекомендациям EASL-EASD-EASO (B2), у пациентов с избыточной массой тела или ожирением снижение массы тела на 7-10% является облигатным условием для клинически значимого регресса некровоспалительных изменений в печени [8]. При достижении целевых значений снижения массы тела большинство диетических рекомендаций у пациентов с НАЖБП регламентируют целесообразность снижения калоража пищи на 500-1000 ккал в сочетании с увеличением регулярной физической нагрузки для достижения динамики снижения массы тела в 0,5-1 кг/нед [8, 35]. Использование очень низкокалорийной диеты (<500 ккал/сут) не рекомендуется у пациентов с НАЖБП, так как активируются воспаление и фиброгенез в печени, несмотря на редукцию стеатоза [36, 37]. Для пациентов с НАЖБП наиболее благоприятен средиземноморский тип питания: потребление большого количества фруктов (с учетом их калорийности и содержания простых углеводов), овощей, рыбы, ограничение потребления жирного красного мяса [8, 29]. Помимо диетотерапии пациентам с НАЖБП необходимо увеличение регулярной физической активности. По рекомендациям EASL-EASD-EASO (В2) физические нагрузки, как аэробные, так и анаэробные, способствуют регрессу стеатоза печени. Выбор типа физической нагрузки должен основываться на личных предпочтениях больного [8]. Больным НАЖБП показаны умеренные аэробные нагрузки длительностью 150-200 мин в неделю (ходьба в среднем темпе, плавание, езда на велосипеде). Регулярная физическая активность позволяет добиться редукции висцерального ожирения, уменьшения уровня триглицеридов и концентрации свободных жирных кислот в плазме крови, а также уменьшения инсулинорезистентности [38, 39]. Согласно рекомендациям EASL-EASD-EASO (B1), фармакотерапия должна назначаться пациентам с НАСГ, особенно лицам с выраженным фиброзом печени (≥F2). Пациентам с менее выраженной формой НАЖБП, однако наличием маркеров, способствующих прогрессии заболевания (СД, метаболический синдром, устойчивое повышение АЛТ), также может потребоваться назначение фармакотерапии [8]. Пиоглитазон, или витамин Е, или их комбинация могут быть использованы в рамках лечения НАСГ (B2) [8]. Оптимальная длительность терапии неизвестна. У пациентов с повышенным уровнем АЛТ терапия должна быть прервана, если не наступило редукции аминотрансфераз после 6 мес лечения (C2) [8]. Применение пиоглитазона ассоциировано с целым спектром метаболических изменений у пациентов с НАЖБП, включая повышение чувствительности жировой, мышечной и печеночной тканей к инсулину, уменьшение уровня триглицеридов, повышение экспрессии транспортеров глюкозы [28]. По данным нескольких рандомизированных клинических исследований (РКИ), проведенных к настоящему времени, терапия пиоглитазоном у пациентов с НАЖБП в дозе 30-45 мг/сут приводила к регрессу синдрома цитолиза, стеатоза и инсулинорезистентности, а также к нормализации гистологической картины по сравнению с плацебо [40-43]. Недавно завершенное РКИ с периодом проспективного наблюдения 18 мес подтвердило стабильные отдаленные результаты терапии пиоглитазоном в дозе 45 мг/сут у пациентов с НАСГ, выражающиеся в нормализации гистологических маркеров заболевания [44]. Терапия витамином Е (800-1000 мг/сут) приводит к положительной динамике печеночных трансаминаз, но совершенно не влияет на гистологическую картину [45]. В небольших пилотных исследованиях была показана эффективность комбинированной терапии витамином Е и витамином С в регрессе фиброза печени. Однако крупное РКИ не продемонстрировало регресса фиброза печени, несмотря на достигнутое улучшение гистологической картины: снижение стеатоза, регрессии баллонной дегенерации гепатоцитов и признаков воспаления по сравнению с группой плацебо [40]. Но следует отметить, что длительное применение витамина Е в высоких терапевтических дозах сопряжено с повышением риска развития геморрагического инсульта, рака простаты и общей летальности в популяции [46-48]. Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) может применяться у пациентов с НАЖБП в качестве гепатопротектора, улучшающего функцию печени [28]. Систематический обзор 12 РКИ (7 исследований - монотерапия УДХК, 5 - комбинация с другими препаратами; всего 1160 пациентов) продемонстрировал, что монотерапия УДХК вела к улучшению функции печени в 5 исследованиях и уменьшала выраженность стеатоза и фиброза в 2. В свою очередь, все 5 исследований, в которых оценивалась эффективность комбинации УДХК с другими препаратами, продемонстрировали существенное улучшение функциональных печеночных показателей, при этом в 2 из них констатировано уменьшение стеатоза и некровоспаления по данным гистологии [49]. Коррекция липидного профиля у пациентов с НАЖБП является важным звеном терапии, так как снижает риск развития сердечно-сосудистой патологии и ассоциированную с ней смертность. Согласно рекомендациям EASL-EASD-EASO, статины могут быть использованы в рамках терапии НАЖБП для коррекции ассоциированной дислипидемии и снижения риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. При этом статины не оказывают положительного или отрицательного влияния на состояние печени (B1) [8]. Помимо этого, для редукции риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с НАЖБП возможно применение омега-3 полиненасыщенных жирных кислот [50]. Сводные данные о лечении пациентов с НАЖБП представлены в табл. 3.

About the authors

D. N Andreev

A.I.Evdokimov Moscow University State of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: dna-mit8@mail.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

I. V Maev

A.I.Evdokimov Moscow University State of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

D. T Dicheva

A.I.Evdokimov Moscow University State of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

E. I Kuznetsova

A.I.Evdokimov Moscow University State of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

References

Supplementary files