Polypill in the prevention of cardiovascular diseases: evidence base, limitations and prospects (based on the report of the European Society for Hypertension)

Full Text

Введение Несмотря на успехи медицины в целом и кардиологии в частности, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) продолжают лидировать в структуре общей заболеваемости и смертности населения в экономически развитых странах. Не всегда удается полноценно контролировать имеющиеся ССЗ и одновременно воздействовать на все прочие факторы риска (ФР). Зачастую причина этого кроется в низкой приверженности пациентов к приему большого количества лекарственных средств одновременно. В реальной жизни приверженность пациентов остается на довольно низком уровне, что приводит к увеличению заболеваемости. Во многом низкая приверженность зависит от сложности предписанного лечения, и упрощение терапии может благоприятно сказаться на ней. Очень часто у одного пациента имеются множественные ФР, что дополнительно затрудняет полноценный и всесторонний контроль над ними и обосновывает терапевтическую стратегию с назначением одной таблетки, одновременно воздействующей на все имеющиеся ФР. Возможности комбинирования разных сердечно-сосудистых препаратов в одной таблетке без потери их эффективности или возникновения побочных эффектов, доказанные в клинических исследованиях, - реальный путь повышения приверженности, более четкого соблюдения режима терапии и множественного контроля ФР. В то же время политаблетка может иметь некоторые недостатки и на текущий момент нет доказательств, что такой подход снижает сердечно-сосудистые риски в большей степени, чем стандартные стратегии лечения. Из всех ССЗ наиболее обоснованным использование политаблетки представляется при артериальной гипертензии (АГ), так как определенные аспекты (высокая распространенность, сочетание множественных ФР, потребность в комбинированной терапии для достижения целевых значений артериального давления - АД, низкая приверженность лечению) делают пациентов с АГ наиболее подходящими кандидатами на фармакотерапию на основе политаблетки. Историческая справка Англоязычный термин ро1урШ, который на русский язык может быть переведен как «полипилюля», «политаблетка» или «многокомпонентная таблетка», возник примерно 15 лет назад. Нам представляется наиболее удачным термин «политаблетка», который мы и используем в данной статье. Итак, первоначально концепция политаблетки была предложена в 2001 г. целевой группой экспертов Всемирной организации здравоохранения, которой отмечалось, что комбинация в 1 таблетке из 4 препаратов, каждый с зарегистрированной способностью предотвращать ССЗ (Р-адре- ноблокатор, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, статин и ацетилсалициловая кислота - АСК), может снизить риск будущих неблагоприятных событий у пациентов с сердечно-сосудистой патологией [1, 2]. Через 2 года N.Wald и M.Law предположили, что многокомпонентный препарат, состоящий из 6 монопрепаратов с доказанной или потенциальной возможностью профилактики ССЗ (3 антигипертензивных препарата, статин, АСК и фолиевая кислота), будет уменьшать частоту негативных сердечно-сосудистых событий (ССС) более чем на 80% у лиц старше 55 лет, тем самым беспрецедентно повышая эффективность первичной и вторичной профилактики ССЗ [3]. Однако данное предположение не было поддержано научным сообществом, по мнению которого данный подход не только не доказан, но и попросту нереален на практике. Также вызывали беспокойства неизвестные последствия профилактики всего населения, неудобства и затраты на потенциальные неблагоприятные реакции на большое количество предполагаемых лекарств, неблагоприятные психологические эффекты пожизненного лечения у здоровых людей. В отсутствие убедительных клинических исследований, демонстрирующих эффективность стратегии политаблетки, данный подход так и не вышел за рамки необоснованной гипотезы. В последние несколько лет было получено большое количество доказательств того, что приверженность антигипертензивной, липидоснижающей, сахароснижающей и другим видам терапии, которые снижают уровень сердечно-сосудистых рисков, настолько низка [4-6], что, пожалуй, это самый важный фактор, мешающий контролю сердечно-сосудистых ФР у населения. Было также обнаружено, что сложные методы лечения, которые основаны на нескольких ежедневных приемах таблеток, отрицательно влияют на приверженность, и эта ситуация может быть значительно улучшена путем упрощения фармакотерапевтической стороны лечения [7, 8]. А это, в свою очередь, и есть одно из следствий внедрения в практику многокомпонентных препаратов [9]. Вопросы приверженности лечению Главным аргументом в пользу политаблетки является то, что у большинства пациентов с АГ имеются множественные ФР. Однако существует общее убеждение, что в реальной терапевтической практике контроль ФР с помощью фармакотерапии крайне недостаточен. При гипертензии контроль АД (т.е. достижение значений менее 140/90 мм рт. ст. у взрослых или менее 150/90 мм рт. ст. у пожилых) достигается не более чем у 30-40% лиц, получающих антигипертензивную терапию. Это имеет место в контексте как первичной, так и вторичной профилактики [10] . Кроме того, большая часть пациентов с АГ имеет весьма ограниченный контроль над дополнительными ФР [11] . В результате многие пациенты остаются в состоянии высокого риска ССЗ, независимо от того, достигается или не достигается контроль над АД [12]. Отсутствие контроля над дополнительными ФР указывается в качестве одной из причин высокого остаточного сердечно-сосудистого риска, который постоянно регистрируется у пациентов с гипертонической болезнью, у которых фармакотерапия уменьшает АД до целевых значений [13]. Недостаточный контроль сердечно-сосудистых ФР может возникать из-за разных причин, в том числе из-за недостатков системы здравоохранения в области сердечнососудистой профилактики, отказа врачей от использования стандартов лечения с доказанной эффективностью, терапевтической инерции (т.е. изменения лекарственной терапии из-за ее неэффективности, при отсутствии или недостаточном контроле ФР) и низкой приверженности пациентов рекомендованным изменениям образа жизни или лекарственным препаратам. Последняя причина зачастую единогласно считается наиболее важной в отсутствие контроля ФР. Это справедливо для лечения всех ФР, включая АГ, которая, как ранее было выявлено, связана с высокой степенью постоянного или длительного прерывания лечения, а также другими типами плохого соблюдения рекомендованной лекарственной терапии (самостоятельной отменой препарата, несвоевременным прекращением лекарственной терапии, нерегулярным приемом препаратов), которые часто уменьшают продолжительность гипотензивного эффекта терапии. В настоящее время имеется множество доказательств того, что низкая приверженность лечению связана с большим количеством негативных последствий, в частности более быстрым ухудшением жизненно важных функций органов и снижением качества жизни [14]. При низкой приверженности терапии возрастают затраты и требуется применение дорогостоящей медицинской помощи [15, 16]. Т акже доказана тесная связь между низкой приверженностью терапии и частотой госпитализаций и ССС [5, 14, 17-19]. Имеются доказательства того, что высокая приверженность терапии (>75% против <25% от рекомендованной продолжительности терапии) уменьшает частоту госпитализаций при инфаркте и инсульте на 24% и 23% соответственно [17], а также по поводу сердечной недостаточности - на 34% [18]. Среди факторов, влияющих на приверженность лекарственной терапии, прежде всего следует отметить бессимптомное течение заболеваний, так как пациенты не осознают необходимость лечения при отсутствии каких- либо симптомов и прекращают принимать или сокращают длительность приема терапии [20]. Приверженность медикаментозной терапии также зависит от возраста, пола, этнической принадлежности, уровня образования, сопутствующих ФР или заболеваний, таких как депрессия (при которой отмечается снижение приверженности) и заболевания почек или сердечно-сосудистой системы (увеличение приверженности). Отсутствие эффекта от проводимого лечения (т.е. недостаточный контроль ФР) и появление побочных эффектов также являются причинами низкой приверженности или прекращения медикаментозной терапии. Возможно, именно поэтому прекращение антигипертензивной терапии чаще встречается при приеме препаратов с большим количеством побочных эффектов [21]. Выявлена связь между повышением приверженности и использованием многокомпонентных лекарственных средств, представляющих собой комбинацию препаратов, прием которых сопровождается снижением количества назначенных таблеток и стоимости лечения. Как известно, комбинация двух и более антигипертензивных препаратов эффективнее для снижения АД, чем монотерапия [22], поэтому применение комбинированной терапии чаще встречается в исследованиях и рекомендуется у пациентов с гипертонической болезнью в соответствии с международными стандартами лечения [12]. Доказано, что уменьшение суточного количества таблеток повышает приверженность лечению, а сложные схемы приема и режимы дозирования - снижают (в том числе контроль АД) [7, 8, 23]. Наконец, стоимость препаратов также является причиной снижения приверженности медикаментозной терапии. В метаанализе исследований по ССЗ и сахарному диабету выявлено, что у застрахованных пациентов, которым требуется доплата за препараты, отмечается увеличение риска неприверженности терапии на 11% [24], в то время как у пациентов, которым не требуется финансовый взнос для медикаментозной терапии, отмечается повышение приверженности терапии с уменьшением частоты впервые выявленных ССС. Все это свидетельствует в пользу сочетания препаратов в одной таблетке, позволяющей оказывать эффект от комбинированной терапии в простом виде. За счет снижения затрат на лекарства возможно снижение стоимости лекарственной терапии, так как составляющие многокомпонентных препаратов являются генериками и зачастую их стоимость ниже, чем препаратов по отдельности. Анализ факторов, влияющих на уровень приверженности фармакотерапии, позволяет определить наиболее важные позиции, на которые следует обращать внимание в реальной клинической практике с целью повышения приверженности терапии пациентов с АГ (табл. 1). Доказательная база использования политаблетки В настоящее время имеются доказательства разных аспектов эффективности многокомпонентных препаратов. В ряде рандомизированных клинических исследований доказана эффективность медикаментозного лечения, связанная с коррекцией ФР (антитромбоцитарная, гипотензивная и гиполипидемическая терапия) у пациентов с ССЗ при использовании разных комбинаций препаратов [25-27]. Вторичная профилактика по сравнению с первичной характеризуется более благоприятным лечебным эффектом вследствие уменьшения госпитализаций и ССС у пациентов, получающих терапию. За последние 10 лет в нескольких исследованиях было выявлено, что комбинированная лекарственная терапия благоприятно влияет на профилактику у пациентов с ССЗ. Так, в исследовании UMPIRE [28] оценивали многокомпонентные препараты у нескольких тысяч пациентов с установленными ССЗ или высоким риском (>15% в течение 5 лет) развития ССЗ. Основной целью было определение связи между повышением приверженности лечению и снижением риска ССС. В зависимости от наличия сопутствующих заболеваний исследовались 2 многокомпонентных препарата, один из которых содержал АСК, симваста- тин, атенолол и лизиноприл, а другой - АСК, симвастатин, лизиноприл и гидрохлоротиазид. Спустя 15 мес наблюдения в группе лечения пациентов комбинированным препаратом было отмечено значительное повышение приверженности терапии по сравнению с группой контроля (86% и 65% соответственно, р<0,01). У пациентов с повышенной приверженностью терапии отмечалось значительное снижение АД (-2,6 мм рт. ст.) и холестерина липопротеинов высокой плотности - ХС ЛПНП (-4,2 мг/дл), серьезных различий по возникновению нежелательных лекарственных реакций и ССС в группах выявлено не было. Согласно результатам исследования IMPACT [29], которое включало более 500 пациентов с установленными ССЗ или высоким риском (>15% в течение 5 лет) развития ССЗ, приверженность лечению при использовании комбинированной терапии оказалась выше, чем при использовании обычной или двух разных типов комбинированной терапии (АСК, симвастатин, лизиноприл и атенолол или гид- рохлоротиазид). Существенной разницы между двумя группами в снижении АД и ХС, появлении побочных эффектов и ССС практически не наблюдалось. Однако спустя 12 мес отличия были выявлены: 46% и 81% при стандартной и комбинированной терапии соответственно, степень достоверности р<0,001. Аналогичные результаты были получены в открытом исследовании Kanyini Guidelines Adherence [30], которое включало более 600 пациентов с ФР, получавших комбинированную терапию: спустя полтора года у пациентов отмечалось повышение приверженности лечению многокомпонентными препаратами по сравнению с группой, получающей комбинацию из обычных препаратов (70% и 47%, р<0,0001). Однако существенного снижения АД и ХС не отмечалось, что может быть связано с меньшим числом выбранных пациентов по сравнению с исследованием UMPIRE. Не менее достоверные результаты были получены в ходе исследования Centro Nacional de Investigations Cardiovasculare (CNIC) в Испании совместно с Ferrer Internacional. Первый многокомпонентный препарат, содержащий АСК (100 мг), симвастатин (40 мг) и рамиприл в разных дозах (2,5, 5 и 10 мг), сравнивался на доклинической и клинической стадиях с его компонентами по отдельности. Исследование включало более 700 пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе [31]. У пациентов, получавших многокомпонентные препараты, отмечались эффекты, сопоставимые с раздельным приемом 3 препаратов: снижение АД (129,6 и 128,6 мм рт. ст.), ХС ЛПНП (89,9 и 91,7 мг/дл), значимые нежелательные реакции (23 и 21%) и летальность (0,3% в каждой группе). Однако соблюдение терапии, которое оценивалось с помощью самоконтроля, анкетирования и подсчета таблеток, оказалось выше при приеме многокомпонентных препаратов, чем при приеме препаратов по отдельности, разница составила около 20% (50,8% и 41,0%, р=0,019). Похожие выводы были получены с другим многокомпонентным препаратом, содержащим АСК, рамиприл и аторвастатин (20 мг), который, согласно исследованиям in vivo и in vitro, безопасен и биоэквивалентен всем его составляющим [32]. В 2014 г. этот препарат был утвержден Европейским агентством по лекарственным средствам в качестве использования для вторичной профилактики ССС у взрослых пациентов. Отмечено, что при использовании данной терапии компоненты препарата должны быть эквивалентны его составляющим по отдельности. В настоящее время можно выделить категории пациентов, у которых обоснованно и целесообразно использование политаблетки (табл. 2). Ограничения и недостатки политаблетки При применении многокомпонентных препаратов возможно возникновение ряда неудобств, которые возможно минимизировать, но в некоторых случаях невозможно избежать. С технической точки зрения при включении разных компонентов в препарат может возникнуть ряд проблем, связанных с химической совместимостью, физической стабильностью и фармакокинетическими свойствами каждого компонента [32, 33]. Сочетание компонентов с различными растворимостью и температурной и влагоустойчивостью может снижать эффективность некоторых препаратов, а также изменять их фармакокинетические и фармакодинамические свойства [34]. Существенная разница в концентрациях различных компонентов (например, несколько миллиграммов одного вещества и сотни миллиграммов другого) также может сказываться на ожидаемом фармакологическом эффекте. Даже если фармакологические свойства сохраняются, необходимо убедиться в соответствующей продолжительности действия и сохранении эффекта в периоды между приемами препарата. Чем больше веществ в составе многокомпонентного препарата, тем больше возможных проблем может возникать. Необходимо также принимать во внимание некоторые клинические проблемы. Во-первых, несмотря на то, что многокомпонентные препараты содержат вещества с разными дозировками, иногда требуется титрование компонентов, например увеличение содержания статинов, для достижения целевого уровня ХС ЛПНП, в то время как увеличения антигипертензивных компонентов не требуется из-за достижения целевого уровня АД. Во-вторых, составной препарат не может быть использован при наличии противопоказания к любому из его компонентов. В-третьих, при появлении выраженных побочных эффектов требуется отмена препарата, в результате чего пациент не получает терапию по поводу всех возможных ФР. Аналогичная проблема может возникать, если пациенты пропускают прием таблетки, даже если соблюдение терапии в дальнейшем улучшается, что в настоящий момент достаточно распространено. Нерешенные вопросы и перспективы исследования Несмотря на потенциальную пользу и наличие определенной доказательной базы, отсутствие рандомизированных клинических исследований политаблетки ограничивает дальнейшее внедрение данного подхода в клиническую практику. Пока отсутствует информация о масштабах пользы при ССЗ, достигаемой путем объединения терапии множественных факторов сердечно-сосудистого риска с улучшенным соблюдением режима лечения, что позволило бы также подтвердить экономическую ценность этого подхода. Остается много вопросов относительно того, какое количество компонентов, какие конкретно препараты и в каких дозах должны входить в состав политаблетки (табл. 3). В настоящее время продолжаются клинические исследования с многокомпонентными препаратами. В исследовании Polyran оценивается влияние политаблетки, содержащей антигипертензивные препараты, аторвастатин и АСК, на первичную и вторичную профилактику ССЗ у иранских пациентов старше 50 лет. Основные ССС (смерть и госпитализация) будут являться конечной точкой исследования [35]. Также планируется провести многоцентровое рандомизированное клиническое исследование, финансируемое European Union Horizon 2020 Research Program и предназначенное для оценки нового многокомпонентного препарата (АСК 100 мг, рамиприл 2,5, 5 или 10 мг, аторвастатин 40 мг) в качестве комплексной терапии для вторичной сердечно-сосудистой профилактики. Пациенты, получающие политаблетку, будут сравниваться с теми, кто находятся на терапии разными препаратами, основанной на АСК, ингибиторах ангиотензинпревращающего фермента и статине. Разницу будут выявлять в основных сердечных и внесердечных событиях, в том числе учитывается реваскуляризация [36]. Некоторые другие аспекты использования политаблетки нуждаются в уточнении. Необходимо определить, может ли такой подход существенно задерживать прогрессирование хронической болезни почек и можно ли с пользой применять многокомпонентные препараты при заболеваниях почек, существенно упрощая режим терапии. Также необходимо знать, следует ли ограничивать использование политаблетки при вторичной профилактике ССЗ и насколько такой подход полезен у пациентов без анамнеза ССЗ, но с высоким риском ССС. Нерешенным также является также вопрос о том, насколько обосновано использование политаблетки у пациентов с низким и умеренным риском ССЗ. Эти пациенты также могут иметь мультифакторный уровень риска, хотя и с менее выраженными проявлениями, чем у пациентов с высоким риском. Кроме того, их приверженность сердечно-сосудистой коррекции риска еще ниже, чем у пациентов с высоким риском [21]. Наконец, недавние исследования выявили, что ранняя коррекция низкого и умеренного сердечно-сосудистого риска является фундаментальной мерой для предотвращения перехода к высокому риску [37], который уже гораздо менее обратим с помощью фармакотерапии. Таким образом, различные варианты сочетаний компонентов в политаблетке могут иметь клиническое обоснование и политаблетки с разным числом, типом и дозой лекарственных средств, вероятно, будут разработаны в будущем, чтобы таким образом сделать терапию адаптированной для многих пациентов и эффективной для достижения разных лечебных задач.

About the authors

T. E Morozova

I. M.Sechenov First Moscow Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: temorozova@gmail.com
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

I. Yu Yudina

I. M.Sechenov First Moscow Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: klinfarma@mail.ru
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

K. I Karnoukh

I. M.Sechenov First Moscow Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

D. A Shatskiy

I. M.Sechenov First Moscow Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

References

Supplementary files