Modern possibilities of treatment of arterial hypertension in elderly patients

Full Text

О рганизация Объединенных Наций относит Россию к быстро стареющим странам, так как доля лиц старше 65 лет превышает 7%. По данным Росстата, 24% населения нашей страны старше трудоспособного возраста [1]. Почти 1/4 пациентов пожилого возраста, обращающихся за медицинской помощью, страдают болезнями системы кровообращения, к 80 годам доля таких пациентов превышает 50%. Среди населения старше 65 лет артериальная гипертензия (АГ) встречается в 50-75% случаев, у пациентов же старше 75 лет распространенность АГ превышает 75%. Практически всегда, говоря о пожилом пациенте с АГ, мы имеем в виду пациента высокого или очень высокого риска. Пожилой пациент с АГ - это трудный пациент. И не только в силу развивающихся инволютивных процессов в организме, обусловливающих особенности протекания заболевания, накладывающих определенные ограничения на спектр эффективности лекарственных средств, не только ввиду наличия, как правило, нескольких сопутствующих заболеваний и их осложнений, ухудшающих течение АГ и затрудняющих терапию, но также из-за низкой приверженности лечению. Закономерные инволютивные изменения происходят с возрастом во всех органах и системах организма. За счет уменьшения количества эластических волокон в стенке сосудов и повышения жесткости и количества коллагена происходит повышение общего периферического сопротивления сосудов, уменьшается минутный объем сердца. Дисбаланс нервно-гормональной регуляции функции сердца и сосудов, приводящий к формированию сосудистого спазма, провоцируется возрастным уменьшением продукции биологически активных вазодилатирующих веществ и усиленным ответом сосудистой стенки на прессорные агенты. Прогрессирование атеросклероза крупных артерий и аорты, коронарных сосудов, сосудов головного мозга, почечных артерий в сочетании с ухудшением реологических свойств крови, нарушением микроциркуляции, снижением тканевого метаболизма и эффективности нат- рийуреза у пожилых пациентов приводит к формированию и ухудшению течения АГ, развитию сопутствующих заболеваний и их осложнений. Частота встречаемости основных факторов риска развития АГ увеличивается с возрастом - физическая активность снижается, чаще встречаются малоподвижный образ жизни, ожирение, нарастают длительность и количество вредных привычек и сопутствующих заболеваний. Помимо ишемии почечной ткани, вызванной атеросклерозом, нарушение функции почек у пожилых обусловлено также различными воспалительными процессами, нарушением уродинамики, а также частым и бесконтрольным приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Полиморбидность - еще одна особенность, свойственная практически всем пациентам пожилого возраста. К 80 годам практически 80% всех пациентов являются коморбидными [2] . Сопутствующие заболевания изменяют течение АГ, ухудшают качество жизни пациентов, увеличивают вероятность летального исхода [3]. Большинство пожилых пациентов наряду с АГ страдают также гиперхолестеринемией, нарушением толерантности к глюкозе или сахарным диабетом типа 2, когнитивными расстройствами, гипер- урикемией, избыточной массой тела или ожирением, заболеваниями суставов, ишемической болезнью сердца, что позволяет отнести их к группе высокого или очень высокого риска сердечно-сосудистых осложнений [4]. Множество сопутствующих заболеваний требует соответствующей терапии, направленной на лечение каждой нозологии. Таким образом, проблема полиморбидности порождает другую не менее важную проблему - полипраг- мазию. Пожилые пациенты в среднем принимают 5,8 препарата ежедневно, а к 80 годам количество одновременно принимаемых препаратов достигает уже 8 [5]. При назначении большого количества препаратов одному пациенту перед врачом встает вопрос лекарственных взаимодействий. В то же время в организме пожилых пациентов происходят изменение, замедление обменных процессов, обусловленные физиологическими инволютивными изменениями, что, безусловно, сказывается на изменении фармакодинамики и фармакокинетики лекарственных препаратов. Клинические особенности АГ у пожилых пациентов: • высокое пульсовое давление, обусловленное повышением систолического артериального давления (САД) и нормальным или сниженным диастолическим АД, а также высокая частота встречаемости изолированной систолической АГ (ИСАГ); • увеличение продолжительности пульсовой волны на лучевой артерии; • высокая частота ортостатической и постуральной гипотензии; • увеличение солечувствительности; • выраженная реакция на диуретики; • высокая частота метаболических нарушений (дислипи- демия, инсулинорезистентность и сахарный диабет, подагра и др.); • частый прием нестероидных противовоспалительных препаратов; • нарушение суточного ритма АД с быстрым и выраженным утренним подъемом АД; • частый вариант суточного профиля АД night-peaker; • частое выявление «гипертонии белого халата». Увеличение риска инсульта в 3,5 раза и острого коронарного синдрома в 12,2 раза у пожилых обусловлено в первую очередь высоким пульсовым АД. В то же время этот риск является модифицируемым - снижение САД на 9 мм рт. ст. приводит к снижению риска инсульта на 33%, а уменьшение САД на 18-19 мм рт. ст. - более чем на 50% [6, 7]. При лечении АГ врач всегда решает два первостепенных вопроса: когда необходимо начинать лечение и какого целевого уровня АД у данного пациента необходимо достичь? У пожилых больных АГ с САД>160 мм рт. ст., согласно современным российским, европейским и американским рекомендациям, целесообразно его снижение до уровня 140-150 мм рт. ст. При этом у пациентов моложе 80 лет допускается снижение САД<140 мм рт. ст. при условии хорошей переносимости, у пациентов же старше 80 лет не рекомендуется снижать САД<140 мм рт. ст. [4, 8, 9]. Данный уровень принят на основании ряда крупных рандомизированных многоцентровых клинических исследований. Крупнейшим из этих исследований, посвященных непосредственно пожилым пациентам, является HYVET, показавшее снижение на 21% общей смертности, на 39% - риска фатального инсульта и уменьшение риска развития сердечной недостаточности на 64% у пациентов старше 80 лет при лечении АГ. Согласно исследованию SPRINT, включавшему 9361 пациента (средний возраст 68 лет), снижение САД до 121,4 мм рт. ст. по сравнению со средним снижением САД до 136,2 мм рт. ст. коррелирует со значительным снижением совокупного риска инфаркта миокарда, острого коронарного синдрома, инсульта, сердечной недостаточности или смерти от сердечно-сосудистых заболеваний на 25% и смертности от всех причин на 27% [10]. К 2018 г. ожидается завершение исследования Stroke in Optimal Treatment (SHOT), проводимого совместно Европейским обществом гипертонии и Китайской лигой гипертонии, включающего 7500 пациентов в возрасте не моложе 65 лет с гипертензией и инсультом или транзиторной ишемической атакой. Результаты будут оценены в 3 группах - с достигнутым САД<145-135 мм рт. ст., САД<135-125 мм рт. ст. и с целевым САД<125 мм рт. ст. В Северном Манхэттенском исследовании приняли участие 1750 пациентов, средний возраст 72±8 лет, без инсульта, сахарного диабета и хронической болезни почек. Длительность наблюдения составила 13 лет. Участники с САД 140-149 мм рт. ст. имели повышенный риск инсульта (относительный риск 1,7, 95% доверительный интервал 1,2-2,6) по сравнению с пациентами с САД<140 мм рт. ст. [11]. Однако следует учитывать, что снижение САД<140 мм рт. ст. у пожилых пациентов во многих случаях приводит к ухудшению течения ишемической болезни сердца, ухудшению функции почек, снижению кровоснабжения головного мозга, увеличению эпизодов ортостатической гипотензии. Вопрос о необходимости и целесообразности снижения САД<140 мм рт. ст. у пожилых пациентов моложе 80 лет и до уровня 140-150 мм рт. ст. у пациентов старше 80 лет решается лечащим врачом, опираясь на показатели самочувствия пациента, отсутствия клинических и лабораторных признаков ухудшения течения АГ, функции почек, состояния сердечно-сосудистой системы, когнитивных функций, отсутствия признаков ортостатической гипотензии. При лечении пожилых пациентов сложности могут возникнуть также и со стартом медикаментозной терапии. Пожилые пациенты, адаптированные к высоким цифрам АД, зачастую реагируют ортостатической и постуральной гипотензией на назначение антигипертензивных препаратов (АГП), а также ухудшением самочувствия при снижении цифр АД. У пациентов старше 80 лет, согласно современным рекомендациям, начинать медикаментозную терапию рекомендуется при САД>160 мм рт. ст. [4, 8]. У всех пациентов старше 60 лет терапия АГ должна начинаться с комплекса немедикаментозных мероприятий и при необходимости тщательно подобранной рациональной медикаментозной терапии. В плане изменения образа жизни на первом месте у данной категории пациентов должны стоять мероприятия по ограничению потребления поваренной соли и снижению массы тела, так как именно они оказывают наибольший антигипертензивный эффект. Избыточное потребление соли вносит наибольший вклад в увеличение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний среди 10 основных диетических факторов [12]. В рандомизированном контролируемом исследовании TONE, включавшем 681 пациента в возрасте от 60 до 80 лет, было показано, что уменьшение потребления поваренной соли до 2 г в день привело к существенному снижению АД через 1,5 года [13]. При этом порядка 40% пациентов, соблюдавших такую диету, смогли отказаться от медикаментозного лечения. Современные российские рекомендации определяют максимально допустимый уровень потребления соли для пожилых пациентов до 5 г/сут [4]. Американские рекомендации предписывают ограничение потребления соли менее 3,75 г/сут для всех пациентов старше 50 лет [14]. Учитывая то, что в настоящее время среднее потребление поваренной соли в Москве составляет 12 г/сут, а также снижение вкусовой чувствительности у пожилых в результате инволютивных процессов, становятся очевидными трудности соблюдения пожилыми пациентами рекомендаций по снижению потребления поваренной соли. Ограничение потребления соли пожилыми людьми не только сложно, но и в ряде случаев может неблагоприятно сказаться на состоянии. Так, например, согласно проведенным исследованиям, диеты с резким ограничением поваренной соли способны вызвать повышение уровня холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов, спровоцировать развитие инсулинорезистентности, а также увеличить риск сердечно-сосудистой смертности, особенно для лиц с сердечной недостаточностью (на 160%) [15-18]. Резкое же снижение массы тела у пожилых пациентов может усугублять ортостатическую гипотензию, провоцировать нарушение функции почек. Выбор АГП для пожилых пациентов основывается на современных рекомендациях с учетом индивидуальных предпочтений врача и пациента, сопутствующих заболеваний, возможных побочных явлений конкретных препаратов. Важным требованием к АГП для лечения пожилых являются метаболическая нейтральность и отсутствие влияния или минимальное влияние на углеводный и жировой обмен. Учитывая высокое пульсовое давление, характерное для пожилых пациентов, частую встречаемость ИСАГ, максимальный подъем АД в ночные и ранние утренние часы, выбранные АГП должны обеспечивать медленное и постепенное снижение АД и контроль давления на протяжении суток. Для стартовой и поддерживающей терапии пожилых пациентов рекомендованы препараты 5 основных классов АГП: ингибиторы ангиотензинпревращающе- го фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), диуретики, антагонисты кальция (АК), b-адрено- блокаторы. Подавляющее большинство пожилых пациентов при стратификации риска относятся к категории высокого и очень высокого риска. Обусловлено это в первую очередь достаточным количеством факторов риска (возраст, курение, дислипидемия, нарушение углеводного обмена, ожирение) и изменениями органов-мишеней в силу длительности существования АГ, наличием сопутствующих заболеваний. Пациентам высокого и очень высокого риска показано назначение комбинированной терапии одновременно с началом немедикаментозного лечения [4, 8]. Основой современной антигипертензивной терапии является блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), так как активация РААС - один из ключевых механизмов АГ, который тесно связан с эндотелиальной дисфункцией, атерогенезом, ремоделированием сердца и сосудов. Поэтому первым препаратом в комбинации обязательно должен быть ИАПФ или БРА. В многочисленных крупных рандомизированных исследованиях (PROGRESS, ADVANCE, HYVET, Syst-Eur, Syst-China, HOT, ASCOT, ACCOMPLISH, LIFE, SCOPE) доказано, что наиболее оптимальны комбинации, содержащие препараты, блокирующие РААС, и АК или диуретики. При этом препаратами выбора у пациентов с ИСАГ являются дигидропиридиновые АК и тиазидные диуретики [4]. Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов способствуют снижению амплитуды пульсовой волны за счет снижения тонуса резистивных сосудов. Кроме того, эти препараты способствуют снижению жесткости стенки сосудов мышечно-эластического типа, а также имеют убедительную доказательную базу по предупреждению инсультов. АК II поколения уменьшают частоту возможных побочных эффектов (отеки, тахикардия), вероятность развития ортостатической гипотонии, а также безопасны у пациентов с дисфункцией левого желудочка. Из диуретиков для лечения АГ у пожилых пациентов рекомендован индапамид [19]. Индапамид обладает убедительной доказательной базой в отношении снижения частоты фатального инсульта (на 39%), снижения риска общей смертности (21%), сердечной недостаточности (64%), обратного развития гипертрофии миокарда левого желудочка. Индапамид обладает также и выраженной нефро- протективной активностью. Анализ современных клинических исследований, таких как ALLHAT, MDRD, HOT, INVEST, ACCOMPLISH, SCOPE, показывает, что для достижения целевых цифр АД порядка 30-50% пациентов необходима комбинация 3 АГП. Это пациенты высокого и очень высокого риска, как правило, имеющие поражение органов-мишеней и резистентные к двухкомпонентной терапии. Однако при назначении нескольких препаратов пожилому пациенту перед врачом также встает вопрос приверженности антигипертензивной терапии. Приверженность пожилых пациентов лечению АГ достаточно низкая. Объясняется это рядом причин, в том числе - необходимостью постоянной терапии хронического заболевания, не проявляющегося болевым синдромом. Пациент охотно будет применять нестероидные противовоспалительные препараты для купирования болевого синдрома в суставах, но, вероятнее всего, будет пропускать или прекратит прием АГП, особенно после достижения целевых цифр АД или близких к ним. Другим фактором, безусловно, является наличие когнитивных нарушений у пожилых пациентов - больной забудет принять лекарства вовремя, забудет приобрести, перепутает дозу и кратность. Возможные побочные эффекты препаратов также могут стать причиной низкой приверженности пожилых пациентов антигипертензивной терапии. Задача врача состоит в информировании пациента о риске, связанном с АГ, и возможности снижения этого риска при адекватно подобранной терапии. Инструкции по лечению должны быть максимально четкими, простыми, желательно, записанными на бумаге. В терапии пожилых пациентов должны быть использованы препараты с максимальной продолжительностью действия, так как контроль АД в ночные часы у этой группы больных не менее важен, чем в дневные. Крайне важным фактором улучшения приверженности пожилых пациентов является упрощение схемы и режима приема препаратов. Фиксированные комбинации АГП позволяют не только оптимизировать режим приема лекарств, снизив частоту приема таблеток и их количество, но и улучшить эффективность и скорость достижения целевых цифр АД [8]. До 60% пациентов, получающих комбинацию 2 АГП, не достигают целевых уровней АД и требуют назначения 3-го препарата [20]. Появление на фармацевтическом рынке тройных фиксированных комбинаций АГП с разными вариантами дозировок препаратов, входящих в состав фиксированной комбинации, открыло новую страницу в успешном лечении пациентов высокого и очень высокого риска, так как позволяет максимально эффективно проводить подбор дозы препаратов и контролировать АД. Особого внимания заслуживают фиксированные тройные комбинации, включающие в свой состав блокатор РААС периндоприл, тиазидоподобный диуретик индапамид и АК амлодипин. Данная комбинация закономерно сочетает все преимущества, присущие каждому из препаратов, входящих в ее состав. Все компоненты данной тройной фиксированной комбинации хорошо изучены в крупных рандомизированных клинических исследованиях и являются препаратами-ли- дерами в своих классах (EUROPA, PrEaMI, PICXEL, ADVANCE, PREVENT, ALLHAT и др.). Также хорошо изученными являются и двойные, в том числе и фиксированные, комбинации периндоприла с индапамидом и периндоприла с амлодипином. Обе комбинации известны своей высокой антигипертензивной эффективностью и выраженной органопротекцией. Так, для комбинации периндоприла/индапамида в исследовании PROGRESS отмечено снижение риска повторных инсультов на 43%, сердечно-сосудистых осложнений - на 35%, госпитализаций по поводу декомпенсации сердечной недостаточности - на 34%, а исследование HYVET показало снижение риска смерти от инсульта на 39%, риска общей смертности - 21%, сердечной недостаточности с летальным и нелетальным исходом - 64%, риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний - 34% на терапии индапами- дом или индапамидом в комбинации с периндоприлом по сравнению с группой плацебо у пациентов 80 лет и старше [21]. Изучение комбинации амлодипина с периндоприлом в исследовании ASCOT-BPLA, включавшем 19 257 пациентов, показало снижение общей смертности на 11% и сердечно-сосудистой - на 24%, а также снижение риска инсульта на 23% [22]. В последние годы были проведены новые исследования. Результаты субанализа дополнительного исследования ADVANCE (ADVANCE CCB), завершившегося в 2013 г., подтвердили высокую эффективность тройной комбинации периндоприла/индапамида/амлодипина. В данном субанализе было показано, что назначение комбинации пе- риндоприла/индапамида пациентам, принимавшим амло- дипин, снижает относительный риск смерти на 28%, а риск основных сердечно-сосудистых событий - на 12% [23]. Важной особенностью фиксированных комбинаций, как известно, является снижение количества и частоты возможных побочных эффектов [24]. Недавно завершившееся проспективное исследование, проведенное в Японии, с участием 176 пациентов, принимавших ИАПФ в течение 18 мес, показало, что кашель развился у 19 пациентов, принимавших ИАПФ (периндоприл или имида- прил) в качестве монотерапии, у 15 пациентов, получавших комбинацию ИАПФ и АК, и только у 1 пациента в группе приема тройной комбинации ИАПФ + АК + диуретик. Метаанализ 25 рандомизированных контролируемых исследований, включавший 17 206 пациентов с эссенци- альной АГ, показал, что добавление блокаторов РААС к терапии АК на 38% снижает риск развития периферических отеков, а также на 62% снижает риск отказа от лечения из-за развития отеков. При этом комбинация с ИАПФ статистически достоверно эффективнее на 61% снижала риск развития отеков, чем комбинация с БРА [25]. Одно из недавних исследований TRIUMPH, включавшее 1213 пациентов, не достигших целевого уровня АД на предшествующей терапии, оценивало эффективность терапии тройной фиксированной комбинацией периндо- прила/индапамида/амлодипина [26]. Среди пациентов, вошедших в исследование, 50% принимали 2 препарата в свободной или фиксированной комбинации, при этом 1/2 из них принимали комбинацию ИАПФ + диуретик или ИАПФ + амлодипин. Через 2 мес терапии тройной фиксированной комбинацией 94% пациентов достигли целевого уровня АД. Показательными являются результаты, демонстрирующие эффективное достижение целевого уровня АД не только при переходе с двойной на тройную комбинацию, но также и при переходе со свободной комбинации препаратов на фиксированную (САД снизилось на 32,8 мм рт. ст., диастолическое АД - на 13,8 мм рт. ст.). По данным Национального регистра, представленным профессором И.Е.Чазовой на XIII Ежегодном Всероссийском съезде кардиологов, лишь 6% пациентов с АГ может быть назначена монотерапия на старте лечения АГ, остальным же 94% необходима комбинированная терапия уже в самом начале лечения. Современные национальные рекомендации предпочтительной тактикой при недостаточной эффективности назначенной терапии считают добавление препарата другой группы, а не увеличение дозы принимаемых препаратов. Таким образом, для пациентов группы высокого и очень высокого риска, особенно при наличии сопутствующих заболеваний и поражения органов-мишеней, к которой относится подавляющее большинство пожилых пациентов, а также для тех пациентов, у которых недостаточно эффективен прием двойной комбинированной терапии или тройной свободной комбинации препаратов, появление тройной фиксированной комбинации периндоприла/индапамида/амлодипина (например, препарата Ко-Дальнева, компания КРКА) значительно упрощает достижение целевого АД при одновременной защите органов-мишеней и минимизации возможных побочных явлений. Крайне важным является режим дозирования препарата - прием 1 таблетки нужной дозировки в сутки значительно улучшает приверженность пациентов терапии, что, в свою очередь, повышает эффективность медикаментозного лечения. Литерату

About the authors

I. I Chukaeva

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: chukaeva@mail.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

Ya. G Spiryakina

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

S. N Litvinova

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

A. V Shterengas

Clinical Hospital №13 of the Department of Health of Moscow

115432, Russian Federation, Moscow, ul. Trofimova, d. 26

N. N Denisova

Clinical Hospital №13 of the Department of Health of Moscow

115432, Russian Federation, Moscow, ul. Trofimova, d. 26

References

Supplementary files