Systemic psychoneurology and pain syndromes

Full Text

У спехи, достигнутые в последнее 20 лет в области точных наук, позволили по-новому взглянуть на механизмы функционирования головного мозга как в норме, так и при разных патологических состояниях. Одним из успехов в этой области является построение коннектома - системы структурных и функциональных связей между разными церебральными отделами, состояние которых оценивается при помощи мультимодальных методов нейровизуализации [1-6]. Поученные в настоящее время данные позволяют выделить отдельное направление в области нейронаук - системную психоневрологию [2], которая объединяет в себе и клинические дисциплины, и методы нейровизуализации, и математические подходы. Именно подобный комплексный подход открывает новые возможности для изучения деятельности столь сложно организованной системы, как головной мозг. Одним из крайне актуальных направлений является патогенез болевых синдромов. Боль, подобно любому другому осознанному ощущению, рассматривается как специфический паттерн нейрональной активности на корковом уровне [7]. С классической точки зрения болевая система представляет собой ряд восходящих ноцицептивных путей, передающих информацию от активированных на периферии ноцицепторов через спинной мозг к таламусу и коре головного мозга - при наличии нисходящих модулирующих путей, которые регулируют ноцицептивную активность [8, 9]. При этом возникает активация и структур спинного мозга, и отдельных корковых областей. При помощи магнитно-резонансного томографа с мощностью магнитного поля 3 Тесла в BOLD- режиме (сокр. англ. Blood Oxygen Level-Dependent - зависимый от оксигенации крови) было показано, что спинальные структуры тесно связаны с корковыми отделами, участвующими в процессе восприятия и модуляции боли (таламус, соматосенсорная кора и др.) [10]. Кроме того, для спинного мозга характерны спонтанно возникающие флуктуации активности, независимые от поступающей сенсорной импульсации [9]. Эксперименты на животных показали, что конечными корковыми зонами для путей, передающих ноцицептивную импульсацию, являются первичные и вторичные сенсорные области коры (S1, S2), островок, кора передней и средней поясной извилины (ACC, MCC) [8, 9]. Также было показано, что для человека важна динамика этих активационных изменений, а в ответ на ноцицептивные стимулы происходит более обширная активация церебральных связей, чем это считалось ранее. При помощи функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) была выявлена и важность функциональных связей, обеспечивающих интеграционную координацию активации структур головного мозга [8, 9, 11]. Боль является динамичной по природе, как по интенсивности, так и по своим характеристикам [8, 9]. Подобные флуктуации боли, поверхностно рассуждая, можно принять за «спонтанные», поскольку они могут быть не связаны с какими-либо четкими внешними или внутренними факторами. В ряде случаев даже в рамках старой концепции динамика боли может быть предсказуема, например, исходя из таких механизмов, как адаптация к стимулам, габитуация или временная суммация, которые влияют на процессы восприятия (перцепции). Использование фМРТ позволило в динамике анализировать субъективные характеристики хронической боли одновременно с изменением нейрональной активности. При этом даже в условиях неменяющихся болевых воздействий можно оценить спонтанные нейрональные флуктуации [9]. Следует подчеркнуть, что фундаментальным аспектом боли являются временные флуктуации, которые следует обязательно учитывать при изучении механизмов ее возникновения и развития. В настоящее время не вызывает сомнений, что спонтанная нейрональная активность отмечается во всех областях центральной нервной системы (ЦНС) вне зависимости от поступающей сенсорной им- пульсации или когнитивного статуса. Как указывалось выше, подобная спонтанная активность характерна и для спинного мозга. Синхронизация спонтанной активности в покое определяет и то, как ЦНС будет реагировать на широкий спектр сенсорных и когнитивных стимулов [9]. При острой боли активность головного мозга «в покое» меняется двухфазно - вначале, на этапе антиципации/при ожидании боли, отмечается деактивация коннектома «в покое» (это затрагивает, в частности, такие отделы, как область предклинья и вентромедиальную префронтальную кору) - при наличии активированных дорсальных связей, обеспечивающих функцию внимания (выбор стимула и ответ на него; эта система связывает теменную и переднюю лобную кору [11]); затем, при ощущении боли, происходит активация и всего коннектома «в покое» [12]. При этом передние отделы поясной извилины рассматриваются как ключевые в процессе ощущения боли [12]. При хронической боли центрального происхождения отмечаются изменения серого вещества в разных областях головного мозга - в префронтальных зонах, передней инсулярной коре, коре поясной извилины, базальных ганглиях, таламусе, периакведуктальном сером веществе, пости прецентральных извилинах и нижнетеменной дольке. Эти изменения носят универсальный характер и наблюдаются при разных по патогенезу центральных болевых синдромах. Однако изменения целого ряда структур, входящих в сенсомоторный круг, а также обеспечивающих внимание, различаются в зависимости от причины хронического болевого синдрома. Ключевым моментом всех этих изменений является нарушение функционирования церебрального коннектома [13]. В настоящее время с учетом понимания того факта, что процесс ощущения боли является динамичным и протекающим на системном уровне, предполагается существование «динамичного болевого коннектома» как пространственно-временного по своим характеристикам [8, 9]. При этом подчеркиваются важность спонтанной нейрональной активности и ее временная динамика - вопреки существовавшему ранее представлению, согласно которому боль является отражением мгновенно возникшей активации строго определенных церебральных отделов и игнорируются имеющиеся многочисленные связи, меняющиеся во времени [9]. Кроме того, в процессе ощущения боли играют большую роль спонтанные церебральные осцилляции и изменения функции внимания [11]. Процесс хронификации боли связан с изменениями нейрональных связей, их динамикой [13]. При этом имеют значение и изменения в эмоциональной сфере, и когнитивные реакции. В частности, при хронической головной боли при помощи фМРТ была показана связь между такими расстройствами у больных, как нарушения сна, депрессия, утомляемость, и патологическими изменениями временной динамики коннектома «в покое». В частности, патологические изменения затрагивали связи между левой медиальной орбитофронтальной корой - и задними отделами левой поясной извилины, а также между левой медиальной орбитофронтальной корой - и корой нижних отделов левой височной доли [14]. При этом в целом ряде церебральных зон, включая премоторную кору слева, имеется истончение серого вещества [15]. Мигрень Выраженные изменения функциональных связей отмечаются при мигрени [16-27]. В частности, было выявлено нарушение функциональных связей периакведуктального серого вещества, в норме участвующего в процессах модуляции боли, а также связей передних отделов поясной извилины, префронтальной и орбитофронтальной коры, таламуса - структур, участвующих в процессах восприятия боли [17, 22, 28]. Так, мигрень, протекающая с выраженной аллодинией, клиническим проявлением центральной сен- ситизации, характеризуется нарушением функциональных связей периакведуктального серого вещества и n. cuneifor- mis с другими стволовыми и корковыми (лобными и височными) отделами, обеспечивающими модуляцию боли [20, 26]. Для мигрени с аурой по сравнению с контрольной группой характерны изменения латеральной зрительной нейрональной сети, причем в более высоком диапазоне частот [29]. Во время приступа мигрени со зрительной аурой (в единичных случаях сопровождавшейся также сенсорной и афатической симптоматикой) отмечается усиление функциональных связей между левой частью дорсальных отделов моста и левой первичной соматосенсорной корой, включая области головы и лица, - у большинства больных с правосторонней локализацией боли. Кроме того, усиливались связи между вторичной зрительной областью V5 и нижне-средней лобной корой [19]. Следует заметить, что еще за 24 ч до начала приступа мигрени меняется активность гипоталамических структур, ответственных за тригеминальную ноцицептивную стимуляцию [23, 24]. Однако более важным являются изменения за сутки до начала приступа функциональных связей гипоталамуса со спинальным тригеминальным ядром и дорсальной частью ростральных отделов моста (этот отдел рассматривается как «генератор мигрени») [23, 24]. Полученные данные позволили высказать предположение, что «генератором мигрени», помимо дорсальных отделов моста и центральной допаминергической системы, являются функциональные связи гипоталамо-стволовой части кон- нектома [23]. Таким образом, получается, что «генератор мигрени» - это не один, хотя и патогенетически важный, отдел головного мозга, а спонтанные осцилляции целого комплекса нейронов и связей между ними, входящих в коннектом, которые и приводят к активации определенных субкортикальных и стволовых структур [24]. При мигрени без ауры отмечается усиление церебральных связей в состоянии «покоя» между медиальной префронтальной корой (она обеспечивает интеграцию эмоциональных и когнитивных процессов) и задними отделами поясной извилины по сравнению с контрольной группой здоровых лиц, причем во время приступа мигрени интенсивность этих связей отрицательно коррелирует (т.е. ослабевает) с интенсивностью боли. Учитывая то, что для других типов головной боли характерны противоположные изменения (усиление этих связей), высказывается предположение о дифференциально-диагностическом значении выявленного феномена [18]. По своим характеристикам состояние «покоя» отличается у больных с мигренью с аурой и без ауры - в первом случае выявлены более высокая активность в диапазоне частот 0,08-0,04 Гц, а также более высокая частота колебаний латеральной зрительной нейрональной сети и более высокая амплитуда колебаний в лобно-теменной области, коры передних отделов поясной извилины и мозжечка. Полученные данные подтверждают предположение о более значительной кортикальной возбудимости при мигрени с аурой по сравнению с мигренью без ауры [29]. В межприступном периоде у пациентов с мигренью с аурой и без ауры были выявлены нарушения функциональных связей в средне-лобных отделах правого полушария и коре поясной извилины, обеспечивающих регуляторные функции. Причем ни макро-, ни микроструктурных изменений у обследованных больных в этих зонах выявлено не было, а корреляция с результатами нейропсихологического исследования была статистически не значимой [21, 27]. Однако полученные данные позволили авторам сделать вывод о наличии определенной уязвимости регулирующих функций при мигрени, что может сказываться на активности в повседневной жизни у данной категории больных [27]. Полученные данные, как считается, открывают новые перспективы в терапии мигрени, связанные с разработкой методов воздействия на выявленные изменения функциональных связей [26]. При хронической мигрени патологические изменения связей определенных церебральных структур, участвующих в формировании аффективной реакции на потенциально вызывающие боль стимулы (передние отделы островка, амигдала, подушка - pulvinar и медиодорсальные отделы таламуса, средние отделы височной коры, периакведуктальное серое вещество), отмечаются при исследовании состояния головного мозга «в покое» [25]. По мнению авторов, это объясняет повышенную чувствительность пациентов с мигренью во время и вне приступов на соматосенсорные, зрительные, обонятельные и слуховые стимулы, а саму по себе мигрень позволяет рассматривать не как периодически возникающее патологическое состояние, а постоянный, персистирующий процесс («мигренозный мозг») [25]. Следует заметить, что и упомянутая выше ал- лодиния, и осмофобия у пациентов с мигренью являются существенными факторами риска суицида [30]. Кластерная головная боль При кластерной головной боли по данным методов статической нейровизуализации (МРТ в разных режимах) выявляются микроструктурные изменения белого вещества полушарий головного мозга, преимущественно на контрлатеральной по отношению к локализации боли стороне [31]. На контрлатеральной стороне визуализируются и изменения серого вещества, включая соматосенсорную кору (причем последнее коррелирует с длительностью заболевания, что, по мнению авторов, свидетельствует об обусловленной заболеванием пластичности соматосенсорной системы) [32]. Изменения серого вещества отмечаются в височной доле, гиппокампе, инсулярной коре и мозжечке. При этом структурных изменений в области гипоталамуса выявлено не было [33]. Последнее представляется весьма важным, поскольку широко распространено мнение, что именно гипоталамус является триггерной структурой, запускающей приступ кластерной головной боли, активируя тригемино-вегетативный рефлекс [34]. Однако на основании результатов, полученных с помощью методов функциональной нейровизуализации, высказывается предположение о том, что задние отделы гипоталамуса участвуют не столько в процессе возникновения приступа кластерной головной боли, сколько, напротив, в большей мере вовлечены в процесс модуляции боли нейрональными сетями, приводящими к ее прекращению. При этом гипоталамус рассматривается как «реле», переключающее активацию связей между кортикальными и субкортикальными структурами (последним придается особое значение в патогенезе кластерной головной боли) [34]. Полученные в последнее время данные подтверждают наличие микроструктурных изменений амигдалы, хвостатого ядра, бледного шара у больных с кластерной головной болью [35]. Отмечена отрицательная корреляция между частотой приступов и степенью выраженности изменений белого вещества. В отличие от мигрени, где изменения захватывают преимущественно лобные отделы, при кластерной головной боли они отмечаются во всех долях головного мозга, а также в мозолистом теле [31]. Подчеркивается, что возникновение кластерной головной боли, вероятно, связано с поражением нейрональных связей, а не с дисфункцией того или иного участка головного мозга [33]. И это предположение, основанное на результатах методов статической нейровизуализации, находит свое подтверждение по данным фМРТ. Так, в состоянии «покоя» при кластерной головной боли были выявлены изменения, аналогичные изменениям у больных с мигренью с аурой, - усиление активности в диапазоне частот 0,08-0,04 Гц в ипсилатеральном полушарии. Также было выявлено и усиление активности в области мозжечка, правда, в несколько ином частотном диапазоне - 0,02-0,01 Гц. При этом, анализируя полученные данные, авторы подчеркивают ключевое значение медиальной лобной коры в патогенезе кластерной головной боли (и в патогенезе болевых процессов в целом) [36]. Учитывая полученные ранее данные, свидетельствующие о микроструктурных атрофических изменениях в контрлатеральном по отношению к локализации кластерной головной боли полушарии [31], высказывается предположение о том, что повторные приступы кластерной головной боли приводят к дезинтеграции белого вещества полушарий головного мозга [36]. Так же, как и при мигрени с аурой [29], полученные данные подтверждают предположение о наличии повышенной кортикальной возбудимости при кластерной головной боли [36]. Абузусная головная боль Особого внимания заслуживает такая форма хронической головной боли, как абузусная головная боль, обусловленная чрезмерным и нередко неконтролируемым употреблением триптанов, анальгетиков или препаратов других групп, используемых при острой головной боли [37]. Было показано, что у этой группы больных отмечаются существенные изменения структуры коннектома, причем эти изменения затрагивают активность головного мозга «в покое» [38-40]. В частности, было выявлено уменьшение функциональных связей в правой парагиппокампальной области. Учитывая, что изменения в этой области отмечаются и у курящих, и у лиц с алкогольной зависимостью, высказывается предположение, что правая парагиппокампальная область участвует в процессах развития патологической зависимости [38]. Также было выявлено уменьшение функциональных связей n. accumbens (что характерно для аддиктиктив- ных расстройств) и полосатого тела (что приводит к неспособности менять привычное поведение) [40]. Следует заметить, что в отличие от методов функциональной нейровизуализации (в основном BOLD-режим фМРТ), по данным методов статической нейровизуализации изменения при абузусной головной боли связаны с височными отделами левого полушария [41]. Возникновение абузусной головной боли, как предполагается, связано с патологическими изменениями мезо- кортико-лимбической допаминергической системы (как и при возникновении аддиктивных расстройств) [39]. В модуляции болевых ощущений при абузусной головной боли участвуют дорсолатеральная префронтальная кора и связанная с возникновением нейропатической боли фронтополярная кора правого полушария [38]. В отличие от пациентов с эпизодической мигренью, у больных с абузус- ной головной болью выявляются нарушения лобно-височно-теменных связей [38], а уменьшение связей в области полосатого тела позволяет дифференцировать пациентов с абузусной головной болью от пациентов с другими типами головной боли [40]. На фоне терапии больных с абузусной головной болью отмечается нормализация структурных и функциональных изменений в областях, участвующих в процессе восприятия боли [37, 39], однако церебральные структуры, участвующие в развитии зависимости, остаются патологически измененными, что может указывать на наличие определенной предиспозиции к возникновению этого вида головной боли [39]. Головная боль напряжения Исследований по изучению центральных механизмов патогенеза головной боли напряжения с использованием современных методов нейровизуализации немного, хотя полученные к настоящему времени данные представляются весьма интересными. Следует заметить, что предположения о нарушении центральных процессов модуляции боли при головной боли напряжения высказывались и ранее [42], хотя и вызывали жесткую критику [43], как сейчас представляется, недостаточно обоснованную. В настоящее время считается, что периферические механизмы (в частности, повышение тонуса и болевая гиперчувствительность перикраниальной мускулатуры) играют ключевую роль при эпизодической, а центральные (такие, как центральная сенситизация) - при хронической головной боли напряжения [44]. Было показано, что при эпизодической головной боли напряжения в болевую фазу отмечаются снижение плотности серого вещества с обеих сторон в области соматосенсорной коры (S1) и увеличение этого показателя в области передней поясной коры и в передних инсулярных отделах. Вне болевой фазы (т.е. при отсутствии боли) каких-либо отличий от контрольной группы здоровых лиц по показателю плотности серого вещества в данном исследовании выявлено не было. При этом указанный параметр в области передней поясной коры отрицательно коррелировал с наличием тревожных и депрессивных симптомов у больных. Следует заметить, что циклические структурные изменения головного мозга визуализируются и при других типах эпизодической головной боли (эпизодическая мигрень, эпизодическая кластерная головная боль, боли, связанные с месячными) [45]. Боль в спине У пациентов с неспецифической болью в спине в качестве одного из наиболее частых хронических болевых синдромов при исследовании активности головного мозга «в покое» выявляется реорганизация коннектома, проявляющаяся снижением связей между церебральными областями, обеспечивающими интеграцию сенсорной и/или моторной информации (прецентральная кора слева, IV и V дольки мозжечка слева). Кроме того, отмечается нарушение этих связей и при выполнении динамических заданий [46, 47]. Таким образом, было показано, что снижение двигательной активности пациентов с неспецифической болью в спине связано не с только (можно заметить - или нисколько?) с периферическими (перемещение конечностей, таза при движении), сколько с центральными механизмами. Экспериментальные исследования свидетельствуют о том, что при боли в спине возникают значительные изменения связей между инсулярной корой (как считается, ключевой церебральной зоной в процессах модуляции боли) и отделами головного мозга, участвующими в осуществлении когнитивных и эмоциональных функций (в частности, префронтальной и височной корой) [48]. В связи с этим следует заметить, что не вызывает сомнений влияние настроения пациентов с болью в спине на выраженность этого болевого синдрома. Причем в настоящее время показано, что на фоне плохого/грустного настроения у этой категории больных меняется и структура коннектома «в покое» [49]. При болях в спине отмечаются и структурные изменения головного мозга [50]. Проведенный в последнее время метаанализ 10 исследований, в которые вошли 293 больных и 624 человека группы контроля, показал, что уменьшение серого вещества коры головного мозга в основном визуализируется в медиальной префронтальной коре обоих полушарий, менее выраженные изменения отмечаются в левой передней инсулярной коре [51]. Аналогичные результаты были получены и другими авторами [52]. Результаты исследования изменений коннектома у пациентов с болью в спине, у которых оперативное лечение оказалось неэффективным, показали наличие выраженных изменений функциональных связей «в покое» между структурами, участвующими в болевых процессах, а также обеспечивающими сенсорные, двигательные, эмоциональные и когнитивные функции [53, 54]. Причем помимо обычно участвующих в болевых процессах церебральных структур у данной категории больных изменения были выявлены и в дополнительных модулирующих боль зонах, включая дорсолатеральную префронтальную кору и островок, а также таламус [54]. При этом высказывается предположение, что структура измененных связей потенциально может быть возвращена к нормальной [53]. Хроническая головная боль нередко сочетается с болью в спине. При этом патогенез хронической головной боли, вне зависимости от ее типа, рассматривается как связанный не только с тригеминальной системой, но и вовлекающий центральные, корковые механизмы боли [55]. При этом проведенные в последнее время исследования показали, что хроническая головная боль и хроническая боль в спине связаны с разными структурными и функциональными изменениями головного мозга. И несмотря на некоторое сходство структурных изменений (в двух общих зонах были выявлены признаки истончения коры - в задних отделах коры поясной извилины левого полушария и коры префронтальной области правого полушария), нарушения функциональных связей коннектома «в покое» при хронической головной боли разного генеза и хронической боли в спине носят разный характер и расцениваются как специфичные для каждого из этих состояний [15]. Однако следует заметить, что дорсолатеральной префронтальной коре придается особое значение в модуляции, переносимости боли - используя механизм межполушарного ингибирования. Причем в процессе восприятия боли более значительную роль играет правая дорсолатеральная префронтальная кора [56]. Заключение Таким образом, получается, что при хронических болевых синдромах центрального генеза большее значение имеют не те или иные церебральные структуры, а связи между ними. Причем связи не структурные, и даже не функциональные, а эффективные, а также топологический принцип, положенный в основу функционирования кон- нектома, когда скорость передачи информации определяется не столько анатомическим фактором, сколько местом расположения ключевых точек (хабов) и структурой коннектома. сорный канал информация о них поступает в ЦНС [60-62]. Эта нейрональная сеть обеспечивает построение мультимодального представления о состоянии организма и окружающего пространства и действует как защитная система, сигнализируя о потенциально опасных для организма воздействиях [60, 61]. Причем сенсорная им- пульсация, поступающая к этой сети, не ограничивается лишь ноцицептив- ными стимулами, а носит гораздо более широкий характер [61, 62]. Следует заметить, что поскольку в основе функционирования ЦНС лежат два основных положения - максимальная эффективность коннектома (связей между разными структурами) - при минимизации затрат энергии на поддержание этих связей [64], это открывает новые возможности для разработки методов воздействия, способных уменьшить или совсем избавиться от боли разного генеза.

About the authors

I. V Damulin

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; Moscow Clinical Science-Research Center of the Department of Health of Moscow

Email: damulin@mmascience.ru
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

References

Supplementary files