Features therapy of cardiovascular diseases during heat waves

Full Text

Если вы постоянно принимаете какое-либо лекарство, убедитесь у лечащего врача, не может ли это повлиять на терморегуляцию и баланс жидкости. (Природные пожары и аномальная жара в Российской Федерации. Медико-санитарные рекомендации 19 августа 2010) К лиматические модели предсказывают увеличение вероятности как отдельных дней с аномально высокими температурами, так и тепловых волн (heat wave) - нескольких последовательных аномально жарких дней - в результате потепления климата [1]. Тепловые волны ведут к росту смертности и заболеваемости как общей, так и сердечно-сосудистой, что подтверждено целым рядом зарубежных и отечественных эпидемиологических исследований [2-5]. В настоящее время фактор потепления климата приходится рассматривать наравне с другими известными факторами риска для здоровья: курением, злоупотреблением алкоголем, избыточным питанием, малой физической активностью и т.п. Особо актуален, равно как и малоизучен, вопрос влияния препаратов, в частности кардиологических, на адаптацию к тепловым волнам. Несмотря на актуальность проблемы, исследований, посвященных этому вопросу, крайне мало, а их результаты часто противоречивы. Небольшое число экспериментальных работ было посвящено изучению адсорбции, метаболизма и элиминации препаратов под воздействием высоких температур [6]. Эти исследования были выполнены в период короткого и интенсивного воздействия, часто в условиях сауны, что трудно соотнести с длительным влиянием жары в повседневных городских условиях [7, 8]. Что касается крупных эпидемиологических исследований, проведенных во время волн жары, прокатившихся по Америке и Европе в последние десятилетия, то в них отсутствуют данные о медикаментозной терапии, так как эту информацию нельзя почерпнуть ни из свидетельств о смерти, ни из статистических отчетов больниц и служб скорой медицинской помощи [9-12]. «Под подозрение» попали несколько групп препаратов [6]: • диуретики: - нарушение электролитного баланса; - уменьшение притока крови к печени и почкам и снижение клиренса лекарственных препаратов и токсинов; - умеренная и тяжелая дегидратация, риск гиповоле- мии и ортостатической гипотензии. • Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов к ангиотензину II (БРА): - подавление центра жажды; - уменьшение клубочковой фильтрации, гипотония (однако и то и другое относится к физиологическим ответам на жару). • fi-Адреноблокаторы (fi-АБ): - периферическая вазоконстрикция, затрудняющая теплоотдачу (относится главным образом к неселективным препаратам); - уменьшение сердечного выброса и частоты сердечных сокращений (уменьшение притока крови к коже). • Антагонисты дофамина, нейролептики и агонисты серотонина: - нарушение терморегуляции; - злокачественная гипертермия. • Антихолинергические и трициклические антидепрессанты, антипаркинсонические препараты: уменьшение выработки пота за счет подавления парасимпатической системы. • Симпатомиметики и антигистаминные препараты: - периферическая вазоконстрикция; - нарушение теплоотдачи; - подавление работы потовых желез. • Седативные средства, обезболивающие и наркотические средства: снижение бдительности и восприятия тепла. • Нестероидные противовоспалительные препараты, сульфаниламиды: снижение функции почек. Однако большинство этих утверждений носят чисто теоретический характер или основаны на немногочисленных опытах на животных. Так, мнение, что ИАПФ и БРА подавляют центр жажды, что, в свою очередь, может вести к дегидратации организма в жару, основано на результатах эксперимента на крысах [6], хотя питьевое поведение человека в отличие от этих животных определяется не только физиологическим чувством жажды. Одно из немногих доступных эпидемиологических исследований «случай-контроль» проведено во Франции во время аномальной жары 2003 г. Были проанализированы случаи смерти дома пожилых пациентов. Исследователи выявили тенденцию к увеличению риска смерти при назначении антидепрессантов (отношение шансов - ОШ 3,98; p<0,07), влияние других групп препаратов оказалось статистически незначимым [13]. Еще одно ретроспективное исследование было посвящено изучению серьезных нежелательных реакций на препараты у больных старше 70 лет на основании сообщений, поступивших в French Pharmaco Vigilance Database (Базу данных фармаконадзора Франции) во время волны жары во Франции в 2003 г. [14]. Отмечено возрастание числа нежелательных реакций на препараты во время жары, причем серьезных нежелательных реакций было столько же, сколько в аналогичный период 2002 г., а фатальных - в 4 раза больше. Большинство нежелательных реакций были либо метаболические (дегидратация, электролитные нарушения и т.п.), либо неврологические. С нежелательными явлениями ассоциировались следующие препараты: диуретики (21 нежелательная реакция), ИАПФ (21 реакция), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (11 реакций), дигоксин (7 реакций), БРА (5 реакций). Наиболее интересное исследование, посвященное этому вопросу, опубликовали P.Ha- usfater и соавт. в 2010 г. [15]. В нем были проанализированы данные всех 1456 пациентов, обратившихся в отделения неотложной помощи Парижа во время аномальной жары 2003 г. При однофакторном анализе предиктором смерти стал прием нитратов (в 2,1 раза), антиаритмиков (на 44%), антиагрегантов и антикоагулянтов (на 43%), ИАПФ и БРА (на 35%), психотропных препаратов (на 22%). Однако по данным многофакторного анализа только прием диуретиков стал независимым предиктором смерти во время жары, увеличивая ее риск на 25%. Важное обстоятельство: в исследовании участвовали пациенты, средний возраст которых составлял 79±19 лет. Возможно, в другой возрастной категории влияние приема препаратов было бы иным. Шведское исследование [16] 2010-2013 гг. показало увеличение риска гипонатриемии, связанной с приемом таких препаратов, как диуретики, психотропные и противосудорожные средства, в 2,2 раза при среднесуточной температуре более 20°С. По данным другого, 6-летнего, исследования увеличения частоты случаев гипонатриемии во время волн жары не было. Мало того, была прослежена корреляция между температурой воздуха и концентрацией натрия в плазме крови (r=0,2; p=0,004) [17]. Аналогичные результаты были получены и в нашем собственном исследовании [18], причем корреляция была даже более тесной (r=0,4; p<0,05). По нашим данным, использование диуретиков показало себя независимым фактором риска при коротких тепловых волнах [19]. Во время аномальной жары 2010 г. прием диуретиков, главным образом гидрохлоротиазида и инда- памида, также ассоциировался с возрастанием риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО) на 66%, но только у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) [20]. Также по данным однофакторного анализа негативное влияние оказывал прием нитратов и ацетилсалициловой кислоты (АСК) [20]. По данным многофакторного анализа независимым ССО можно считать прием АСК (ОШ 2,8; 95% доверительный интервал - ДИ 1,41-3,35). При анализе подгрупп (пациенты низкого/умеренного, высокого/очень высокого риска ССО и больные с ИБС) выявлено, что прием АСК не влиял на риск ССО ни в группе ИБС, где его назначали согласно показаниям, ни в группе высокого риска. Только в группе низкого риска, где ее прием был ничем не оправдан, АСК увеличивала риск ССО более чем в 4 раза (ОШ 4,1; 95% дИ 1,7-9). Негативное влияние АСК на адаптацию к жаре, которое отметили и P.Hausfater и соавт. [15], еще ждет своего объяснения. Были высказаны несколько предположений. Первая гипотеза - подавление АСК синтеза простагландинов, которые участвуют в процессах регуляции кожной вазодилатации, одного из ведущих механизмов теплоотдачи. Причем, поскольку у пожилых и больных с ИБС эти механизмы изначально неполноценны вследствие эндотелиальной дисфункции и нарушения функции капилляров, отрицательный эффект АСК у них не реализовывается. Вторая гипотеза - повышение АСК вязкости крови, а значит, ухудшение ее реологических свойств. Снижение вязкости крови - один из важных адаптационных механизмов во время волн жары. Есть данные, что проста- гландины группы E позитивно влияют на реологические свойства эритроцитов [21, 22], следовательно, АСК, подавляя синтез простагландинов, может их ухудшать. Это было показано в эксперименте in vitro, где АСК повышала вязкость крови больных с ИБС за счет повышения агрегируе- мости эритроцитов, несмотря на тенденцию к росту деформируемости этих клеток [23]. Прием статинов, напротив, оказал протективный эффект, снизив риск ССО на 50% [20]. По условиям протокола исследования это был розувастатин. У больных с ИБС риск ССО снизился на 56%. Возможно, причина протек- тивного действия розувастатина в обсуждаемом в последнее время положительном воздействии статинов на микроциркуляцию [24]. По данным исследователей, терапия ро- зувастатином увеличивает общий уровень перфузии в тканях, усиливает эндотелийзависимое снижение тонуса арте- риол и снижает нейрогенный и миогенный компонент тонуса в прекапиллярных артериолах кожи у больных с ИБС. По результатам другого небольшого ретроспективного исследования (п=188), проведенного на более тяжелом контингенте больных сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) [25], нами были получены данные о снижении риска ССО во время аномальной жары на фоне приема антагонистов кальциевых каналов и ИАПФ за счет меньшей частоты гипертонических кризов и вызовов скорой медицинской помощи. Прием селективных Р-АБ ассоциировался с лучшим качеством жизни у пациентов старше 65 лет в связи с уменьшением жалоб на сердцебиение и нарушения ритма сердца. Прием диуретиков, напротив, ассоциировался со снижением качества жизни в этой возрастной категории. Данных о влиянии БРА на адаптацию к жаре недостаточно, так как доля их назначений на момент исследований как 2003 г. во Франции, так и 2010 г. в России была относительно мала. Работы последних лет, показавшие роль ангиотензина (АТ) II и рецепторов АТ к АТ II в развитии окислительного стресса и повреждении кардиомиоцитов при тепловом стрессе, открывают новые перспективы профилактики ССО во время тепловых волн. БРА, а именно валсартан, в эксперименте на животных подавлял индуцированный жарой окислительный стресс и защищал кардиомиоциты от апоптоза [26]. В проспективных исследованиях показаны эффективность и безопасность приема во время коротких тепловых волн фиксированных комбинаций амлодипина с периндо- прилом [27] и лозартаном [28]. С другой стороны, прием фиксированной комбинации лозартана с гипотиазидом [28] ассоциировался с повышением концентрации мочевины во время тепловой волны, что может служить ранним признаком дегидратации организма. Активация ре- нин-ангиотензин-альдостероновой системы - один из физиологических механизмов адаптации организма человека к высоким температурам. Подавляя ее, ИАПФ и БРА действуют против процессов тепловой адаптации, что и заставило «подозревать» их в негативном влиянии на здоровье в периоды аномальной жары. Однако эти влияния, по всей видимости, нивелируются вазодилатирующим эффектом этих препаратов. Увеличение кровенаполнения кожи и подкожной клетчатки в ответ на повышение внешней температуры - один из ведущих механизмов теплоотдачи. У пожилых людей и больных ССЗ и сахарным диабетом этот механизм регуляции страдает в первую очередь. ИАПФ, БРА и в еще большей мере антагонисты кальциевых каналов дигидропиридинового ряда потенцируют вазодилатацию кожных сосудов, тем самым способствуя увеличению теплоотдачи, и защищают организм от перегревания. Важно, что факт отмены предписанной терапии во время аномальной жары - независимый фактор риска развития гипертонических кризов (ОШ 2,5; 95% ДИ 1,2-4,9) и нарушений ритма сердца (ОШ 2,5; 95% ДИ 1,2-4,9) [29]. Тем не менее наступление жары часто требует коррекции базовой терапии, получаемой больными ССЗ. Поводом к этому может служить не только ухудшение состояния: гипертонические кризы, усугубление появлений сердечной недостаточности, нарушений ритма сердца, - но и, напротив, улучшение самочувствия, снижение уровня артериального давления (АД), уменьшение частоты ангинозных приступов. По данным опроса пациентов [25] в период аномальной жары 2010 г. коррекция терапии в сторону усиления или ослабления имела место у 25% опрошенных. Решение об изменении лечения принимал врач только в 57,4%, в остальных случаях его принимал сам больной. Вряд ли такое положение дел может считаться правильным. При необходимости коррекции получаемой пациентом регулярной терапии необходимо учитывать два момента. Во-первых, жара может повлиять на биодоступность и фармакокинетику лекарственных препаратов. За счет усиления притока крови к коже, увеличения ее температуры и влажности увеличивается степень поглощения препаратов, используемых трансдермально и подкожно. Так, использование чрескожной формы нитроглицерина в жаркий период приводит к дополнительному снижению АД и росту частоты сердечных сокращений. Степень поглощения подкожно введенного инсулина во время жары увеличивается, что приводит к риску гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом. Также увеличивается эффективность и потенциальный риск системного воздействия пластырей и мазей с нестероидными противовоспалительными препаратами. Во-вторых, как уже говорилось, ряд препаратов могут отрицательно повлиять на адаптацию организма к высоким температурам. Поэтому во время жары следует очень осторожно подходить к назначению диуретиков, нитратов, АСК. При развитии стойкой гипотонии, сопровождающейся признаками гипоперфузии, такими как головокружение, слабость, пре- и синкопальные состояния, необходима коррекция дозы гипотензивных препаратов. Причем начать рекомендуется с уменьшения дозы и/или отмены диуретиков и нитратов. При этом следует помнить, что умеренная гипотония, не сопровождающаяся клиническими признаками гипоперфузии, является физиологическим ответом организма на повышение окружающей температуры и не требует коррекции. Снижение дозы нитратов у больных со стенокардией следует сопровождать рекомендациями по уменьшению физической активности на этот период. Лицам, получающим диуретики, показано регулярное клиническое обследование, позволяющее мониторировать состояние гидратации. Способность поддерживать массу тела считается лучшей мерой степени обезвоживания, чем чувство жажды или тургор тканей [30]. Поэтому в период жары рекомендуются регулярные взвешивания с записью результатов в дневник самоконтроля. Людям, страдающим гипертонией, сердечной и почечной недостаточностью, вынужденным по этой причине ограничивать потребление жидкости, в условиях теплового стресса требуется особый индивидуальный ежедневный дозиметрический контроль приема жидкости и массы тела. Потеря в массе тела 1 кг или более свидетельствует об обезвоживании организма и необходимости увеличения потребления жидкости [30]. Людям, принимающим мочегонные препараты, регулярное общее клиническое обследование позволяет мониторировать состояние гидратации. Если есть признаки снижения объема циркулирующей крови и гипоперфузии внутренних органов, такие как потеря тургора кожи, головокружение (ортостатическая гипотензия), повышение уровня мочевины в крови (более 5 ммоль/л), то доза мочегонного должна быть уменьшена [30]. Не рекомендована полная отмена гипотензивной терапии из-за риска гипертонических кризов, характерных для аномальной жары, а также из-за повышения АД при смене погоды и снижении температуры. При повышении АД в период аномальной жары рекомендуется отдать предпочтение антагонистам кальциевых каналов, ИАПФ и селективным Р-АБ [31]. Очевидно, что тепловая волна - период, требующий особо тщательного контроля АД. Наличие домашнего тонометра, по данным как отечественных, так и зарубежных исследований, определяет более высокую приверженность лекарственной терапии [32-34]. Регулярный самоконтроль АД (СКАД) в домашних условиях значительно повышает приверженность пациентов лечению и во время аномальной жары. Возможность самостоятельно контролировать АД делает больного активным участником процесса лечения и позволяет воочию видеть его результаты. Вопреки распространенному мнению, электронные тонометры по точности не уступают механическим. Измерение АД аускультативным методом хотя и признано эталонным, все же далеко от идеала и не всегда может быть рекомендовано для СКАД. Так, не все больные способны точно идентифицировать тоны Короткова, что может привести к завышенной или заниженной оценке. Многие пациенты допускают вольные или невольные искажения при заполнении дневника самоконтроля. В условиях тепловых волн мы проводили исследования АД с использованием OM- RON M3 Expert с памятью на 100 измерений и фиксацией даты и времени измерения [28]. Эти тонометры прошли успешную валидацию как в зарубежных [35-37], так и в отечественных исследованиях [38]. Постоянный СКАД позволял пациентам своевременно отследить эпизоды гипотонии, оценить ее степень и необходимость коррекции терапии, предварительно связавшись по телефону с лечащим врачом, а также избавлял больного от необоснованной тревоги. С другой стороны, СКАД не позволял пропустить подъем АД при наступлении похолодания или истощении адаптационных возможностей организма. Использование приборов с большим объемом памяти освобождало пациентов от необходимости вести дневники и помогало более точной оценке гипотензивного эффекта. Больными было отмечено удобство использования универсальной веерообразной манжеты нового поколения, позволяющей делать измерения более комфортными. Особого внимания требуют пациенты, получающие антикоагулянтную терапию. Показан более частый контроль международного нормализованного отношения у больных, принимающих варфарин, из-за возможного колебания его эффективности. Статины - группа препаратов, прием которых ассоциируется с 50% снижением риска у больных ССЗ в период аномальной жары. Это еще один повод добиваться их регулярного приема, не допускать «лекарственных каникул» в летнее время. Необходимо информировать больных о дополнительном протективном эффекте этой группы препаратов с целью увеличения приверженности терапии. Важно помнить о правилах хранения медикаментов. Большинство препаратов, согласно инструкциям производителей, должны храниться при температуре до 25°C. Необходимо обеспечить надлежащий температурный режим хранения и транспортировки лекарств. Следует помнить, что никаких стандартов по изменению схем медикаментозного лечения в периоды жары на сегодняшний день не существует. Все решения должны приниматься лечащим врачом индивидуально в каждом конкретном случае.

About the authors

M. D Smirnova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: naliya1@yandex.ru
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

F. T Ageev

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ftageev@gmail.com
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

References

Supplementary files