The importance of polymorphisms of the ABCB1 and CYP3A5 genes in predicting the efficacy and safety of amlodipine in patients with arterial hypertension of 1-2 degree

Full Text

Введение Артериальная гипертензия (АГ) является одним из ведущих факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений. Несмотря на наличие большого разнообразия лекарственных средств с антигипертензивным эффектом, контроль над уровнем артериального давления (АД) в ряде случаев остается неудовлетворительным. Число пациентов с неконтролируемым АД увеличивается с каждым годом [1]. Одним из наиболее широко изученных и часто применяемых лекарственных средств в клинической практике является представитель III поколения препаратов дигидропиридинового ряда амлодипин, что отражено в клинических рекомендациях ведущих мировых сообществ кардиологов [2, 3]. Основными показаниями для назначения амлодипина являются АГ и стабильная стенокардия напряжения [4]. По сравнению с другими препаратами из группы антагонистов кальция (АК) амлодипин обладает более выраженной гипотензивной эффективностью, что обусловлено особенностями его механизма действия, которые заключаются в том, что амлодипин связывается не только с дигидропиридиновыми местами связывания («рецепторами»), но и «рецепторами», чувствительными к другим, недигидропиридиновым АК. Помимо этого амлодипин имеет более длительную связь с кальциевыми каналами и высвобождается замедленно из мест связывания с «рецепторами» [5]. Наряду с высокой антигипертензивной эффективностью хорошо известны и возможные неблагоприятные побочные реакции (НПР). Так, около 20% пациентов прекращают прием амлодипина в связи с развитием у них НПР, наиболее частыми из которых являются периферические отеки, пастозности на лодыжках, голенях (тибиальные отеки) и иногда на тыльной стороне кистей. Также на фоне приема АК дигидропиридинового ряда может развиваться покраснение лица и верхних конечностей, что связано с рефлекторной активацией симпатоадреналовой системы. Причины недостаточного контроля АГ и развития НПР разнообразны. Несомненную роль играют такие факторы, как возраст, наличие сопутствующих заболеваний, поли- прагмазия. Однако большое внимание в последнее время уделяется изучению генетических особенностей пациентов, которые могут во многом определять фармакологический ответ на то или иное лекарственное средство. Вклад генетических факторов может достигать 50% в индивидуальную чувствительность к лекарственному средству [6]. В связи с этим целью нашей работы явилось повышение эффективности и безопасности фармакотерапии АГ 1-2-й степени путем персонализации выбора режима дозирования амлодипина на основе генотипирования по АВСВ1, CYP3A5. Материалы и методы В исследование включены 100 больных АГ 1-2-й степени в возрасте от 49 до 67 лет, мужчин - 36 (36%), женщин - 64 (64%), средний возраст составил 53,9±10,9 года. АГ 1-й степени наблюдалась у 56 (56%) больных, 2-й степени - 44 (44%). Длительность основного заболевания составила в среднем 6,3±2,5 года. Из сопутствующих заболеваний в анамнезе: у 16 (16%) пациентов было диагностировано ожирение, 16 (16%) - остеоартроз коленных суставов, 12 (12%) - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, 8 (8%) - бронхиальная астма вне обострения, 8 (8%) - варикозное расширение вен нижних конечностей, 8 (8%) - мочекаменная болезнь. Также отмечалось, что 8 (8%) больных злоупотребляли алкоголем, 32 (32%) пациента курили более 10 лет. Критерии включения: мужчины и женщины в возрасте старше 18 лет, наличие АГ 1-2-й степени. Критерии невключения: • АГ 3-й степени; • нестабильная стенокардия; • острый инфаркт миокарда; • операции реваскуляризации миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения менее чем за 6 мес до включения в исследование; • артериальная гипотензия; • хроническая сердечная недостаточность Ш-^ функционального класса в стадии декомпенсации; • гемодинамически значимый стеноз клапанов сердца; • гипертрофическая кардиомиопатия; • обострение хронических заболеваний, требующих дополнительного назначения или коррекции медикаментозной терапии; • одновременный прием препаратов, которые метаболи- зируются цитохромом Р450 CYP3А4 и могут повлиять на эффективность и безопасность амлодипина. Результаты и обсуждение У больных АГ 1-2-й степени с разными генотипами по полиморфному маркеру С3435Т гена АВСВ1 выявлены различия в антигипертензивной эффективности амлоди- пина при его курсовом применении. Так, наибольшая эффективность имеет место при генотипе ТТ, наименьшая - при генотипе СС (рис. 1). Отличная антигипертензивная эффективность среди пациентов с генотипом СС выявлена в 11,8% случаев, с генотипом СТ - 33,9%, с генотипом ТТ - 43,3% (рСс-ст=0,02, рСС-ТТ=0,02, рСТ-ТТ=0,05). Суммарная антигипертензивная эффективность у пациентов с генотипом СС составила 47,1%, СТ - 66,0%, ТТ - 76,7% (Рсс-ст=0,02, Рсс-тт=0,04, рСТ-ТТ=0,05). Число больных, которым потребовалось увеличение дозы амлодипина, среди пациентов с генотипом СС составило 52,9%, СТ - 34,0%, ТТ - 23,3% (Рсс-ст=0,04, Рсс-тт=0,04, Рст-тт=0,35). Выявление генотипа ТТ по полиморфному маркеру С3435Т АВСВ1 с чувствительностью 36,8% и специфичностью 90,3% прогнозирует отличную антигипертензивную эффективность амлодипина, в связи с чем начальная доза амлодипина может составлять 5 мг/сут. Выявление генотипа СС по полиморфному маркеру С3435Т АВСВ1 с чувствительностью 32,7% и специфич ностью 86,6% прогнозирует низкую антигипертензивную эффективность, в связи с чем целесообразно назначать ам- лодипин в начальной дозе 10 мг/сут. У больных АГ 1-2-й степени с различными генотипами по полиморфному маркеру A6986G гена CYP3A5 выявлена разная частота развития НПР. Так, у 4 из 9 больных (44%) с генотипом AG были зафиксированы НПР преимущественно в виде отеков нижних конечностей, у больных с генотипом GG абсолютное число НПР, преимущественно в виде гиперемии кожных покровов, было больше (п=10), что в процентном соотношении составило всего 11% (достоверность межгрупповых различий AG против GG р=0,04). У пациентов с генотипом GG не было зарегистрировано НПР в виде отеков, у пациентов с генотипом АG не было зарегистрировано НПР в виде гиперемии (рис. 2). С чувствительностью 28,8% и специфичностью 92,7% можно прогнозировать НПР у пациентов с генотипом GG в случае повышения дозы амлодипина с 5 до 10 мг. Активность CYP3A4, оцененная по отношению концентрации кортизола к концентрации 6-гидроксикортизо- ла в моче, не изменяется на фоне курсового применения амлодипина (до приема амлодипина - 1,03±1,02, через 12 нед приема амлодипина - 0,94± 1,01; р=0,06). Раздельный анализ показателей активности CYP3A4 в зависимости от степени АГ, пола, наличия или отсутствия антигипертензивного эффекта, генотипов АВСВ1 и CYP3A5, а также сопутствующих факторов риска не выявил достоверных различий изучаемых показателей до и через 12 нед приема амлодипина. Не выявлено статистически значимой корреляции между величиной соотношения 6Ь-гид- роксикортизол/кортизол и динамикой систолического, диастолического АД по результатам офисного измерения АД и результатам суточного мониторирования у больных АГ 1-2-й степени. Однако необходимо отметить, что исходно до начала терапии наиболее высокий уровень метаболического соотношения 6Ь-гидроксикортизол/кортизол определялся у пациентов с генотипами СС и GG (соответственно 1,08 и 1,04). Именно среди пациентов с этими генотипами в ходе нашей работы выявлено наибольшее число больных (52,9% и 35% соответственно), которым потребовалось повышение дозы амлодипина. Более высокое значение соотношения 6Ь-гидроксикор- тизол/кортизол говорит о более высокой активности изофермента CYP3A4 и, соответственно, позволяет предположить наличие более интенсивного метаболизма амлодипи- на у этих пациентов. Полученные нами результаты дополняют и расширяют представления о фармакогенетике амлодипина, которые в настоящее время представляются противоречивыми. Так, в одних исследованиях статистически значимых различий в фармакокинетических и фармакодинамических параметрах амлодипина у больных с разными генетическими полиморфизмами генов АВСВ1, а также CYP3A4 и CYP3A5 не выявлено, а показатели клинической эффективности амло- дипина у больных с разными генотипами сравнимы между собой. В то же время в других исследованиях показано, что фармакокинетические параметры амлодипина существенно зависят от генетического полиморфизма гена АВСВ1 в организме человека [7]. Механизм, за счет которого полиморфный ген АВСВ1 может регулировать плазменные концентрации амлоди- пина, до конца не ясен. Однако можно предположить, что это связано с изменением экспрессии гена АВСВ1 и соответственно с изменением синтеза Р-гликопротеина, что, в свою очередь, способствует изменению скорости выведения амлодипина [8, 9]. Более высокая антигипертензивная эффективность ам- лодипина у больных с генотипом ТТ, возможно, связана со снижением экспрессии гена АВСВ1 и синтеза Р-гликопро- теина, что приводит к более полному всасыванию, замедлению выведения и повышению концентрации амлодипи- на в крови [6, 10]. При генотипе СС эффективность амло- дипина, соответственно, ниже. В этой связи интерес представляют полученные нами данные о том, что исходно метаболическое соотношение 6Ь-гидроксикортизол/кортизол является наиболее высоким у пациентов с генотипом СС, что позволяет предположить наличие более интенсивного метаболизма амлодипи- на у этих пациентов и более высокую активность Р-глико- протеина и, вероятно, более низкую концентрацию амло- дипина в плазме крови пациентов с данным генотипом. Однозначно объяснить выявленные ассоциации генотипа СС с более частым развитием НПР пока не представляется возможным. Это требует дальнейшего изучения полиморфизмов других генов, в частности CYP3A5, что представляется важным и перспективным продолжением исследований. Выявленные ассоциации между носительством различных генотипов АВСВ1 по полиморфному маркеру С3435Т и различных генотипов CYP3A5 по полиморфному маркеру A6986G, параметрами антигипертензивной эффективности и профилем безопасности амлодипина позволяют выработать алгоритм назначения амлодипина больным АГ 1-2-й степени (рис. 3). Заключение Таким образом, результаты нашего исследования согласуются с исследованиями, проводимыми зарубежными учеными, и свидетельствуют о наличии взаимосвязей между фармакодинамическими параметрами амлодипина и генетическим полиморфизмом гена АВСВ1 по полиморфному маркеру С3435Т и гена CYP3A5 по полиморфному маркеру A6986G. Носительство различных генотипов АВСВ1 по полиморфному маркеру С3435Т ассоциировано в большей степени с показателями антигипертензивной эффективности амлодипина, а носительство различных генотипов CYP3A5 по полиморфному маркеру A6986G - с параметрами безопасности при долгосрочном применении. Литература/References

About the authors

T. E Morozova

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: temorozova@gmail.ru
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

N. V Shikh

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

D. A Sychev

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

E. G Kalle

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

K. A Rigikova

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

References

Supplementary files