Community-acquired infections of the lower respiratory tract: approaches to rational antibiotic therapy

Full Text

Введение Внебольничные инфекции нижних дыхательных путей (ИНДП) - широко распространенная острая патология человека и, вероятно, самая частая причина временной нетрудоспособности. Спектр внебольничных ИНДП достаточно многообразен - от малосимптомной колонизации/ инфекции слизистой дыхательных путей, острого бронхита, обострения хронического бронхита до тяжелой, жизнеугрожающей внебольничной пневмонии (ВП) [1-3]. Абсолютное большинство внебольничных ИНДП вызываются вирусами и характеризуются высокой вероятностью спонтанного самоизлечения, что делает неоправданным назначение антибиотиков в данной клинической ситуации. Однако только в США около 3/4 всех выписываемых на амбулаторном этапе антибиотиков рекомендуются для лечения острых респираторных инфекций [4]. Частота же назначения антибиотиков при наиболее распространенной форме внебольничных ИНДП - остром бронхите - достигает 70-90% [5, 6]. Между тем хорошо известно, что среди причин селекции и распространения лекарственно-устойчивых микроорганизмов (в том числе и респираторных патогенов) наибольшее значение имеет объем проводимой антимикробной химиотерапии, особенно когда показания для ее проведения отсутствуют [7]. Здесь же следует упомянуть и нередкую возможность развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР) на почве приема антибиотиков. Так, каждая 5-я НЛР (от скоропроходящей диареи и кожных сыпей до синдрома Stevens-Johnson, анафилаксии, внезапной сердечной смерти) связана с приемом этого класса лекарственных препаратов [8]. И хотя точная статистика антибиотик-ассоциированных НЛР отсутствует, тем не менее есть основания считать, что вероятность их развития колеблется от 5 до 25%, а частота серьезных НЛР достигает 1:1000 [9]. С другой стороны, серьезный прогноз ВП, а также то обстоятельство, что в отличие от абсолютного большинства ИНДП пневмония ассоциируется, главным образом, с бактериальной инфекцией, диктует необходимость неотложной антибактериальной терапии (задержка с введением 1-й дозы антибиотика на 4-8 ч сопровождается ростом летальности). Острый бронхит Острый бронхит определяется как остро или подостро возникшее заболевание, ведущим клиническим признаком которого является кашель (продуктивный или непродуктивный), продолжающийся не более 2-3 нед и, как правило, сопровождающийся конституциональными симптомами и симптомами инфекции верхних дыхательных путей (назальная обструкция, ринорея, болезненность при глотании, гиперемия зева и др.). При этом чаще всего имеется в виду «неосложненный» острый бронхит, когда указанные симптомы развиваются у лиц без предшествующих сердечно-сосудистых, бронхолегочных, иммунносупрессивных заболеваний и/или не осложняются бактериальной суперинфекцией [10]. Доминирующими в этиологии острого бронхита являются респираторные вирусы (вирусы гриппа А и В, парагриппа, респираторный синцитиальный вирус, коронавирус, аденовирус, риновирусы), что подтверждено различными методическими подходами - культуральными или серологическими исследованиями, полимеразной цепной реакцией. С другой стороны, при микробиологических исследованиях пациентов с симптомокомплексом острого бронхита вне эпидемических вспышек респираторных инфекций бактериальная природа заболевания (Bordetella pertussis, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae) подтверждается менее чем в 10% случаев. В качестве пусть редких, но возможных возбудителей неосложненного острого бронхита не рассматриваются инкапсулированные бактерии - Streptococcus pneumoniae, Haemophilus unfluenzae, Moraxella catarrhalis, - что отчасти объясняется объективными трудностями в разграничении колонизации и острой инфекции воздухоносных путей [11-13]. К сожалению, клинически утвердиться в вирусной или невирусной этиологии острого бронхита крайне сложно, если вообще возможно. Так, гнойный характер мокроты или изменение ее цвета на зеленый или желтый не всегда указывает на бактериальную инфекцию; строго говоря, гнойность бронхиального секрета/мокроты определяется наличием клеток воспаления или слущенным эпителием слизистой дыхательных путей. Например, при проведении дифференциальной диагностики между острым бронхитом и пневмонией было показано, что гнойный характер мокроты имел место в 48 и 65% случаев соответственно [10]. Очевидно важнейшим в диагностике/дифференциальной диагностике острого бронхита является его разграничение с пневмонией. Последняя маловероятна у иммунокомпетентных лиц моложе 70 лет, если у них отсутствуют следующие симптомы: • тахикардия (>100/мин); • тахипноэ (>24/мин); • лихорадка (>38ºС); • стетоакустические признаки очагового легочного процесса (инспираторная крепитация, влажные хрипы, усиленное голосовое дрожание) [14]. В последнее время особый интерес в дифференциации вирусной и бактериальной природы ИНДП придается биомаркерам, в частности, С-реактивному белку (СРБ). Если его концентрация оказывается ниже 20 мг/л, то бактериальная инфекция обычно исключается, а концентрация ниже 10 мг/л рассматривается как физиологическая [15]. И сегодня диагностический подход, предполагающий использование СРБ как достаточно надежный инструмент дифференциальной диагностики ВП и синдромосходных заболеваний, присутствует на страницах современных клинических рекомендаций [3] (рис. 1). Рис. 1. Алгоритм диагностики ВП у взрослых [3]. Определенный диагноз Другие ИНДП Дифференциальный диагноз: ТЭЛА, СН, обострение хронического бронхолегочного заболевания Клинические симптомы и физические признаки пневмонии Определение уровня СРБ >100 мг/л <20 мг/л Вероятный диагноз Маловероятный диагноз Рентгенография органов грудной клетки Наличие пневмонической инфильтрации Отсутствие пневмонической инфильтрации Примечание. ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии. Как уже говорилось выше, острый бронхит едва ли не самое частое заболевание, по поводу которого обращаются к врачу общей практики и назначается антибактериальная терапия. В абсолютном большинстве случаев острый бронхит вызывают респираторные вирусы, тогда как бактериальная суперинфекция имеет место у ограниченного числа пациентов. Гнойная мокрота у больных острым бронхитом нередко ошибочно трактуется как указание на бактериальную инфекцию, являясь дополнительным «аргументом» для применения антибиотиков. Между тем в ходе проведенных за последние 30 лет плацебо-контролируемых исследований не удалось доказать превосходства антибиотиков (эритромицин, тетрациклины, ко-тримоксазол и др.) над плацебо в лечении больных неосложненным острым бронхитом [17-20]. Возможность присоединения бактериальной суперинфекции, а значит и целесообразность назначения антибиотиков могут обсуждаться, когда симптомы острого бронхита сохраняются более 1,5-2 нед. Сюда же следует отнести больных в возрасте 65 лет и старше с сопутствующими застойной сердечной недостаточностью (СН), почечной недостаточностью, печеночной недостаточностью, сахарным диабетом, серьезными неврологическими расстройствами, иммуносупрессивными заболеваниями/состояниями (в том числе принимающими системные глюкокортикоиды), а также при обоснованных клинико-анамнестических предположениях о «специфическом» возбудителе (например, коклюш у невакцинированных пациентов) [3]. В подобных клинических ситуациях предпочтение отдается амоксициллину, амоксициллину/клавуланату, современным макролидам (кларитромицин, азитромицин) [21]. Рис. 2. Динамика чувствительности S. pneumoniae к антибиотикам в РФ, 2004-2013 гг. (ПеГАС II-IV) [25]. 1Возраст старше 65 лет, терапия β-лактамами в течение последних 3 мес, множественные сопутствующие заболевания внутренних органов (сахарный диабет, СН, ХОБЛ и др.) и др. 2Обитатели домов престарелых, проводимая антибактериальная терапия, множественные сопутствующие заболевания и др. 3≪Структурные≫ заболевания легких (например, бронхоэктазия, муковисцидоз), системная терапия глюкокортикоидами, упадок питания, терапия антибиотиками широкого спектра действия более 7 дней в течение последнего месяца. 2004-2005 гг.; n=913 2006-2009 гг.; n=715 2010-2013 гг.; n=430 пенициллин амоксициллин цефтриаксон левофлоксацин моксифлоксацин линезолид ванкомицин Эритромицин клиндамицин хлорамфеникол тетрациклин Внебольничная пневмония Пневмония вообще и ВП в частности относятся к числу серьезных, потенциально жизнеугрожающих заболеваний преимущественно бактериальной этиологии. Современные подходы к антибактериальной терапии ВП, направленные на скорейшее достижение наилучшего клинического эффекта и минимального воздействия на микробиому человека, включают в себя деэскалацию и оправданное сокращение длительности режимов лечения, следование существующим рекомендациям по назначению эмпирической терапии и своевременный переход с внутривенного на пероральный пути введения антибиотиков [22-24]. Если попытаться сформулировать основные вопросы, решаемые при проведении антибактериальной терапии ВП, то их перечень мог бы выглядеть следующим образом. 1. Стратификация пациентов. Выбор приемлемого антибиотика должен предполагать учет известных факторов риска неблагоприятного исхода и оценку степени тяжести заболевания. Следует также иметь в виду наличие известных факторов риска появления отдельных возбудителей ВП у взрослых - лекарственно-устойчивых S. pneumoniae1, грамотрицательных энтеробактерий2, Pseudomonas aeruginosa3. 2. Соотношение «цена/эффективность». Идеальный антибиотик - это не самый дешевый препарат. Оценивая прямые затраты на лечение (прежде всего, в амбулаторных условиях), необходимо со стоимостью лекарственного средства соотносить длительность временной нетрудоспособности, частоту терапевтических неудач, в том числе и повлекших за собой госпитализацию. При этом очевидно, что стоимость антибактериальной терапии зачастую оказывается несопоставимой по сравнению с последствиями неэффективного лечения. 3. Приверженность пациента лечебным рекомендациям. Известно, что серьезными препятствиями к выполнению врачебных предписаний являются множественность лекарственных назначений, развитие нежелательных явлений, необходимость приема препарата чаще 2 раз в сутки, влияние проводимого лечения на сложившийся жизненный стереотип, минимальные последствия (в представлении больного) невыполнения врачебных рекомендаций. При решении этих и других вопросов, связанных с проведением рациональной антибактериальной терапии ВП у взрослых, следует учитывать следующие обстоятельства: • традиционные диагностические тесты, направленные на этиологическую верификацию ВП, характеризуются ограниченной ценностью (их результативность не превышает 50%); • антибактериальная терапия ВП носит эмпирический характер; • выбор и время начала антибактериальной терапии имеют определяющее прогностическое значение; • ключевыми возбудителями большинства случаев ВП являются S. pneumoniae (пневмококк), H. influenzae, «атипичные» микроорганизмы (C. pneumoniae, M. pneumoniae); • доказан реальный вклад ко-инфекции (например, сочетания пневмококка и «атипичных» возбудителей) в развитие ВП; • все более актуальной становится проблема распространения лекарственно-устойчивых штаммов основных возбудителей ВП. В целом же выбор обоснованной эмпирической антибактериальной терапии ВП строится на знании ограниченного перечня возбудителей заболевания и предсказуемых уровней резистентности в пределах обширных географических регионов. Так, к числу основных возбудителей ВП нетяжелого течения, т.е. не требующей госпитализации относятся S. pneumoniae, M. pneumoniae, C. pneumoniae, тогда как среди микробиологических «находок» у больных с более тяжелым течением заболевания, нуждающихся в госпитализации (в том числе в отделение интенсивной терапии), наряду с пневмококком, H. influenzae фигурируют Legionella pneumophila, представители семейства Enterobacteriaceae (прежде всего, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli), Staphylococcus aureus. В выборе рациональной антибактериальной терапии помимо ориентированности в этиологии ВП не менее важно и знание структуры лекарственной устойчивости ключевых возбудителей заболевания и, прежде всего, пневмококка. Селекция и едва ли не повсеместное распространение лекарственно-устойчивых штаммов S. pneumoniae создает весьма серьезную проблему для современной антимикробной химиотерапии. Так, в частности, в течение последних 10 лет в Российской Федерации отмечается устойчивая тенденция увеличения доли резистентных штаммов пневмококка к β-лактамам и макролидам: например, его чувствительность к пенициллину в последние годы снизилась до 96,3%, цефтриаксону - 91,9% [25]. Факторами риска инфицирования S. pneumoniae, устойчивых к β-лактамам, являются возраст младше 2 или старше 65 лет, терапия β-лактамами в предшествующие 3 мес, алкоголизм, сопутствующие заболевания, иммунодефицитные состояния или иммуносупрессивная терапия, контакт с детьми, посещающими детские сады. И хотя относительное прогностическое значение каждого из этих факторов риска не установлено, недавнее лечение антибиотиками, вероятно, имеет среди них наибольшее значение. Резко снизилась чувствительность к макролидам, в целом по стране она составляет 78,8% (рис. 2). Учитывая вышеизложенное, можно сказать, что алгоритмизация как определенная последовательность врачебных действий, представляющихся оптимальными, может оказаться весьма полезной, особенно на начальном этапе ведения больного ВП, когда врач испытывает известный информационный дефицит (этиология заболевания? чувствительность возбудителя ВП к антибиотикам? возможные осложнения ВП? «ответ» пациента на введение первых доз антибиотика? и др.); рис. 3. Рис. 3. Эмпирическая антибактериальная терапия ВП у взрослых [26, с изменениями]. ВП у взрослых Оценка степени тяжести ВП, риска неблагоприятного исхода (шкалы CURB-65, CRB-65 и др.), возможности лечения/ухода на дому, эффективности предшествующей антибактериальной терапии и пр. Возможность лечения на дому Необходимость госпитализации Больные без сопутствующих заболеваний*, не принимавшие за последние 3 мес АБП≥2 дней Амоксициллин или макролид** (азитромицин, кларитромицин) внутрь Амоксициллин/клавуланат ± макролид внутрь или «респираторный» фторхинолон (левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин) внутрь Отделение общего профиля Больные с сопутствующими заболеваниями и/или принимавшие за последние 3 мес АБП≥2 дней Отделение интенсивной терапии Антипневмококковый b-лактам (амоксициллин/клавуланат, цефотаксим, цефтриаксон и др.) ± макролид в/в → внутрь или антипневмококковый «респираторный» фторхинолон (левофлоксацин, моксифлоксацин) в/в → внутрь Антипневмококковый b-лактам + макролид или «респираторный» фторхинолон + цефалоспорин III поколения (цефотаксим, цефтриаксон) в/в *Хронический бронхит/ХОБЛ, СН, сахарный диабет; хроническая почечная недостаточность, диффузные заболевания печени. **В регионах с высокой чувствительностью S. pneumoniae к макролидам предпочтительные режимы «стартовой» антимикробной терапии - амоксициллин/клавуланат ± макролид или «респираторный» фторхинолон (монотерапия макролидами оправдана в случаях обоснованных эпидемиологических и клинических предположений об «атипичной» этиологии ВП или непереносимости b-лактамов и ограничений применения фторхинолонов). Примечание: в/в - внутривенно. Доказательством этому являются, в частности, многочисленные свидетельства того, что следование клиническим рекомендациям, приближающим нас к диагностическому и лечебному универсализму, минимизирует стоимость лечения, сокращает сроки госпитализации и сопровождается снижением летальности [27]. Рис. 4. Дифференцированный подход к антибактериальной терапии инфекционного обострения ХоБл. обострение ХоБл Показания к назначению антимикробной терапии • 3 или 2 «больших» критерия Anthonisen (усиление одышки; увеличение объема экспекторируемой мокроты; усиление гнойности мокроты); • 1 «большой» + 2 и более «малых» критерия Anthonisen (инфекция верхних дыхательных путей, лихорадка, свистящее дыхание, усиление кашля, учащение ЧСС и/или ЧД на 20% и более); • тяжелое обострение ХОБЛ Да Нет Антибактериальная терапия показана «Неосложненное» обострение ХОБЛ* «Осложненное» обострение ХОБЛ** Обострение ХОБЛ с риском Pseudomonas aeruginosa-инфекции*** Амоксициллин Цефалоспорины III поколения «Новые» макролиды (азитромицин, кларитромицин) Амоксициллин/клавуланат «Респираторные» фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин) Фторхинолоны (ципрофлоксацин), респираторные фторхинолоны (левофлоксацин) ± антисинегнойные b-лактамы Антибактериальная терапия не показана. Оптимизация бронхолитической, противовоспалительной терапии, средств доставки *Отсутствие или **наличие факторов риска терапевтической неудачи (ОФВ1<50%; возраст старше 65 лет; сопутствующие заболевания - сахарный диабет, СН, хронические заболевания почек, печени с дисфункцией; частые обострения - 2 раза и более за 12 мес). ***Факторы риска P. aeruginosa-инфекции: ОФВ1<30%; бронхоэктазы; хроническая экспекторация гнойной мокроты; предшествовавшее выделение культуры P. aeruginosa из мокроты. Примечание. ЧСС - частота сердечных сокращений; ЧД - частота дыхания; ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1-ю секунду. Вместе с тем доступность диагностических и терапевтических алгоритмов не освобождает от «индивидуального прочтения» актуальной клинической ситуации в отдельно взятой стране или регионе с учетом локальной антибиотикорезистентности, географической вариабельности этиологии ВП, сложившихся лечебных традиций (но не укоренившихся заблуждений), и особенностей организации медицинской помощи на амбулаторном и госпитальном этапах. Иными словами, широкая популяризация клинических рекомендаций или их отдельных элементов (включая диагностические и лечебные алгоритмы) вовсе не означает утраты врачом разумной автономии. Инфекционное обострение хронической обструктивной болезни легких Подходы к ведению больных, переносящих обострение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), в настоящее время унифицированы и в общем виде включают в себя [28, 29]: • увеличение дозы/частоты приема ингаляционных бронхолитиков; • системные глюкокортикоиды; • кислородотерапию/респираторную поддержку; • учет характера течения сопутствующих заболеваний; • стратегию предотвращения повторных обострений заболевания. Менее определенным продолжительное время оставался вопрос о роли антибактериальной терапии в обсуждаемой клинической ситуации - в пользу назначения антимикробных препаратов свидетельствовала подтверждаемая в 50% случаев и более бактериальная этиология обострений ХОБЛ; однако едва ли не в каждом втором случае имела место вирусная или неинфекционная природа обострения, что диктовало необходимость сдерживания антибиотической агрессии. Его решение было подсказано в 1987 г. результатами исследования N.Anthonisen и соавт., предложивших выделять три клинических типа обострения ХОБЛ и продемонстрировавших наибольшую эффективность антибактериальной терапии (vs плацебо) у пациентов с I и II типами обострения, что являлось косвенным указанием на преимущественно бактериальную этиологию обострений заболевания у данной категории больных [30]. Спустя 20 лет справедливость данного положения была подтверждена выводами масштабного систематического обзора - чем тяжелее обострение ХОБЛ, тем вероятнее его бактериальная природа и тем целесообразнее назначение антибиотиков [31]. Одновременно было показано, что весьма надежным предиктором бактериального обострения ХОБЛ является гнойный характер мокроты [32-34]. Доминирующими микроорганизмами при бактериологическом исследовании образцов мокроты у больных с инфекционным обострением ХОБЛ являются нетипируемая H. influenzae, S. pneumoniae и M. catarrhalis, частота выделения которых составляет 13-46%, 7-26% и 9-20% соответственно. Необходимо отметить, что структура возбудителей зависит от выраженности нарушений бронхиальной проходимости. Так, при умеренной обструкции воздухоносных путей наиболее частой микробиологической находкой оказываются H. influenzae, S. pneumoniae и M. catarrhalis; напротив, при тяжелых/крайне тяжелых вентиляционных нарушениях возрастает значение грамотрицательных энтеробактерий и P. aeruginosa [35]. Очевидно, что выбор антимикробного препарата для эмпирической терапии в каждом конкретном случае должен минимизировать вероятность лечебной неудачи. Между тем частота клинической неэффективности при амбулаторном лечении обострений ХОБЛ составляет 13-25%, что существенно увеличивает расходы на ведение пациентов [36]. В последние годы все большее внимание при оценке эффективности различных классов антибиотиков привлекает не только их способность улучшать клиническое течение заболевания, но и частота эрадикации бактериальных возбудителей. Так, уровень маркеров воспаления в бронхиальном секрете у пациентов с персистирующей колонизацией воздухоносных путей H. influenzae оказывается существенно выше, чем у пациентов со сходной выраженностью бронхиальной обструкции, но без колонизации бронхов. Персистенция H. influenzae ассоциируется с более стремительным ухудшением легочной функции и сокращением времени до очередного обострения заболевания. Одновременно с этим имеются многочисленные свидетельства корреляции между бактериологической эффективностью разных режимов антимикробной терапии и продолжительностью так называемого «безынфекционного» периода, т.е. промежутка времени до следующего обострения ХОБЛ [35]. Для ведения больных, переносящих обострение ХОБЛ, в разное время предлагались практически все из известных классов антибактериальных препаратов (АБП). Однако сегодня многие из них утратили свое значение и более не рассматриваются как оптимальные лекарственные средства. Причинами тому стали и доказанные в ходе последующих исследований менее высокая антимикробная и клиническая эффективность, и неприемлемый профиль безопасности, и распространение устойчивых микроорганизмов, и неудобный режим дозирования. Так, согласно результатам метаанализа, терапевтический потенциал антибиотиков, отнесенных к так называемой «1-й линии» (ампициллин, амоксициллин, триметоприм/сульфаметоксазол, доксициклин и др.), уступает таковому антибиотиков «2-й линии» (амоксициллин/клавуланат, «респираторные» фторхинолоны, оральные цефалоспорины II-III поколений), являющихся более фармакодинамически привлекательными и потому способными, в частности, преодолевать распространенные механизмы лекарственной устойчивости ключевых возбудителей инфекционного обострения ХОБЛ [37]. В общем виде современные подходы к антибактериальной терапии инфекционных обострений ХОБЛ отталкиваются от известной рубрификации больных [38-40] и могут быть представлены следующим образом (рис. 4). Заключение Не вызывает сомнений, что основную помощь практикующему врачу при выборе оптимальной эмпирической антибактериальной терапии ИНДП оказывают клинические рекомендации, основывающиеся на соответствующей доказательной базе и адаптированные к тому или иному региону с учетом знания структуры локальной антибиотикорезистентности. В этом контексте главными задачами рекомендаций являются очерчивание ключевых диагностических и дифференциально-диагностических признаков ИНДП, отказ от применения антибиотиков при вирусных/предположительно вирусных респираторных инфекциях и удержание от назначения менее эффективных из них там, где антибактериальная терапия показана.

About the authors

A. I Sinopalnikov

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: aisyn@list.ru
125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

References

Supplementary files