The use of free combination of inhaled glucocorticosteroid and long-acting β2-agonist in patients with bronchial asthma: clinical examples

Full Text

С момента появления первых практических рекомендаций по бронхиальной астме (БА) и до настоящего времени целью лечения астмы остается минимизация симптомов, улучшение легочной функции и профилактика обострений. Так, в основном документе по ведению БА - Global Initiative for Asthma, GINA (Глобальной стратегии лечения и профилактики БА) пересмотра 2016 г. указано, что целью лечения являются достижение хорошего контроля симптомов и поддержание нормального уровня активности больного, минимизация рисков будущих обострений и побочных эффектов лечения [1]. Для реализации этой цели был разработан ступенчатый подход к терапии в зависимости от тяжести заболевания и выраженности симптомов БА. Согласно современным руководствам начиная с 3-й ступени (больные среднетяжелой БА) предпочтительной является терапия комбинированными препаратами с сочетанием низких доз ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) и длительно действующих b2-агонистов (ДДБА). Как показали результаты исследования, добавление ДДБА к низким и средним дозам ИГКС обеспечивает лучший контроль БА, чем удвоение дозы глюкокортикостероидов (ГКС). Метаанализ ряда исследований продемонстрировал, что включение ингаляционного ДДБА в схему лечения больных, у которых БА не удается контролировать низкими или высокими дозами ИГКС, позволяет достичь лучшего контроля заболевания, чем увеличение дозы ИГКС в 2 раза и более (уровень доказательности А) [2-5]. В основе комбинированной терапии с использованием ИГКС и ДДБА лежит синергизм данных лекарственных средств. ИГКС увеличивают скорость синтеза b-рецепторов, что обеспечивает их высокую плотность на мембране клеток-мишеней, а также повышают активность b2-рецепторов. ДДБА активируют ГКС-рецепторы. При этом на фоне приема ДДБА для активации рецептора требуются более низкие дозы ИГКС. ДДБА обеспечивают повышение ядерной транслокации стероид-рецепторного комплекса в ядро, где он взаимодействует со специфичной областью гена-мишени, что приводит к усилению противовоспалительной активности и повышению синтеза b2-рецепторов [6-8]. Таким образом, противовоспалительный эффект достигается при использовании меньших доз ИГКС. Давно и успешно используются комбинированные препараты ИГКС/ДДБА: флутиказона пропионат/сальметерол, беклометазона дипропионат/формотерол, мометазона фуроат/формотерол, будесонид/формотерол - как свободная, так и фиксированная комбинации. Фиксированная комбинация будесонид/формотерол в порошковом ингаляторе (турбухалер) используется в режиме единого ингалятора - SMART (согласно рекомендациям GINA), что позволяет достичь лучшего контроля БА при меньшей суточной дозе ИГКС. Насчитывается 13 контролируемых исследований, которые объединяют более 21 тыс. пациентов, успешно получавших этот вид лечения БА, и результаты этих исследований хорошо согласуются между собой [9]. Тем не менее указывается на необходимость продолжить изучение препарата в качестве базисной терапии и терапии по потребности для оценки отдаленных результатов, влияния межэтнических различий, а также экономических аспектов применения этой стратегии в реальной практике. Возможность применения фиксированной комбинации будесонид/формотерол в порошковом ингаляторе (турбухалер) для купирования приступов БА определяется двумя факторами. Во-первых, это скорость наступления бронходилатации после применения формотерола: доказано, что по этому параметру формотерол не уступает сальбутамолу. Вторым фактором служат свойства порошкового ингалятора, результаты оценки которого опубликованы в 2011 г. в ряде стран. В Австралии были изучены электростатические свойства частиц формотерола и лактозы, поступающие из устройства при инспираторных потоках в диапазоне от 30 до 90 л/мин. Было отмечено электростатическое взаимодействие двух этих составляющих порошка, которое проявлялось образованием и распадом шаровидных конгломератов, позволяя достичь высокой респирабельной фракции и наиболее высокую легочную депозицию. Важной особенностью единого ингалятора является способность будесонида/формотерола (160,0/4,5 мкг) не только служить базисным препаратом для контроля воспалительного процесса, но и немедленно облегчать симптомы заболевания [10]. Таким образом, целью терапии единым ингалятором, как и при использовании фиксированных дозировок лекарственных препаратов, является достижение контроля над БА. Результаты исследований показали, что такой режим дозирования будесонида/формотерола положительно влияет на контроль над заболеванием, резко сокращая вероятность развития обострения и минимизируя как общий объем получаемой терапии, так и необходимость применения системных ГКС (СГКС) [11-15]. Как известно, суть стратегии SMART заключается в том, что пациент принимает суточную поддерживающую дозу фиксированной комбинации ИГКС/формотерол и, кроме того, тот же препарат применяют по мере необходимости для купирования симптомов. Режим SMART возможен только для фиксированных комбинаций, содержащих формотерол, - ДДБА с быстрым развитием бронхолитического эффекта. Фиксированная комбинация для использования в режиме SMART зарегистрирована в Российской Федерации в декабре 2006 г. Эффективность и безопасность фиксированной комбинации будесонид/формотерол в режиме SMART изучалась в клинических исследованиях по многоступенчатой программе: COMPASS, COSMOS, SMILE, STAY, STEP. В исследованиях COMPASS и COSMOS на фоне терапии будесонидом/формотеролом (турбухалером) у пациентов отмечался более эффективный контроль БА, чем у больных, использовавших более высокие фиксированные дозы ИГКС/ДДБА [11-15]. Несмотря на то что для контроля БА при использовании будесонида/формотерола в режиме SMART потребовалась более низкая средняя доза ИГКС, контроль воспаления был не хуже, чем при альтернативном лечении [16]. Быстрое и значительное увеличение объема противовоспалительной терапии при появлении первых симптомов - основное достоинство SMART, ведущая роль в котором принадлежит именно ИГКС. Это было убедительно показано в иcследовании SMILE, проведенном специально для определения роли будесонида в предотвращении обострений БА [12]. Таким образом, терапия будесонидом/формотеролом в режиме SMART способна повысить эффективность лечения, но при этом приводит к снижению средней экспозиции ГКС. Существует еще и свободная комбинация будесонид/формотерол, которая также с успехом используется в клинической практике для лечения пациентов с неконтролируемой или частично контролируемой БA среднетяжелого и тяжелого течения. Свободная комбинация будесонида и формотерола Представителями свободной комбинации ИГКС и ДДБА являются будесонид и формотерол. Это комбинация ДДБА (формотерол) и ИГКС (будесонид) в виде набора капсул с порошком для ингаляций, который обеспечивает возможность индивидуального подбора дозы и полного контроля ингаляции. Эффективность лечения БА во многом зависит от способа доставки препарата. Ингаляционное устройство, с помощью которого применяется препарат - Аэролайзер, - обеспечивает правильную технику ингаляции у большинства пациентов любого возраста. Устройство позволяет контролировать правильность выполнения ингаляции и точность дозирования препарата по принципу «слышу - чувствую - вижу»: 1) «слышу» - пациент слышит вращение капсулы во время вдоха; 2) «чувствую» - чувствует сладкий вкус препарата; 3) «вижу» - пациент видит после ингаляции, что капсулы пусты. Залогом успешной ингаляционной терапии являются не только правильный выбор препарата, но и такие факторы, как обучение пациента ингаляционной технике, а также подбор оптимальной системы доставки лекарственных средств [17]. В проведенных ранее исследованиях оценивались различные типы ингаляторов в рутинной клинической практике [18]. Во время использования Аэролайзера пациенты сделали меньше ошибок, связанных с типом ингалятора, - их частота составила 12% (p≤0,05). Для сравнения: для мультидиска этот показатель составляет 16%, для турбухалера - 32%, для дозированных аэрозольных ингаляторов - 69%. Исследования, посвященные свободной комбинации будесонида и формотерола Впервые оценка эффективности и безопасности перевода на свободную комбинацию будесонида и формотерола пациентов с тяжелой и среднетяжелой БА (n=80), у которых предыдущее лечение с использованием различных комбинаций ИГКС и ДДБА имело низкую эффективность, была проведена С. Gessner и соавт. в многоцентровом открытом исследовании (2003 г.). Уменьшение симптомов БА по сравнению с исходным уровнем было зарегистрировано после перевода на эту комбинацию. Через 8 нед лечения число пациентов с постоянными или часто возникающими симптомами БА уменьшилось [19]. В России в 2009 г. А.Г.Чучалиным и соавт. [20] проведено клиническое исследование с использованием свободной комбинации ИГКС и формотерола у 461 больного. По результатам данного исследования удалось достигнуть контроля заболевания у 83% пациентов со среднетяжелой БА и у 54% с тяжелой БА. Достигнутый контроль БА был устойчивым и сопровождался повышением качества жизни больных [21]. Оценке эффективности и безопасности свободной комбинации будесонида и формотерола посвящено исследование ФРИСТАЙЛ (ФоРадилкомбИ: эффективноСТь, безопАсность и комплаЙнсу пациентов с бронхиаЛьной астмой), выполненное в 2010 г. В анализ эффективности были включены 1227 пациентов: со среднетяжелой БА - 88,1%, с тяжелой БА - 11,9%. Средний возраст пациентов составлял 48,1 года, преобладали женщины (64,7%). Длительность заболевания в среднем составляла 8,6±7,3 года, исходный объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) - 66,5±8,3% от должного. Применение свободной комбинации будесонида и формотерола в течение 6 мес привело к уменьшению доли пациентов, применяющих будесонид в дозе 800 мкг/сут, с 58,6 до 44,7%, тогда как доля больных, использующих будесонид в дозе 400 мкг/сут, увеличилась с 40,7 до 54,6%. Высокие дозы будесонида применялись редко, тем не менее частота применения суточной дозы 1600 мкг уменьшилась более чем в 2 раза - с 0,7 до 0,3%. Следует подчеркнуть, что суточная доза формотерола в абсолютном большинстве случаев составляла 24 мкг в течение всего исследования (98,8% пациентов исходно, 99,2% - через 6 мес лечения) [21]. Исследование ФРИСТАЙЛ, в котором приняли участие более 1200 пациентов с БА из 51 города России, показало высокую эффективность и безопасность свободной комбинации будесонида и формотерола. На фоне лечения этим препаратом полного контроля БА достигли 83,8% пациентов. Применение свободной комбинации будесонида и формотерола позволило значительно улучшить функцию легких, сократить потребность в b2-агонистах короткого действия, улучшить качество жизни, уменьшить количество обострений, требующих госпитализации, вызова скорой медицинской помощи или применения СГКС. Применение свободной комбинации формотерола и ИГКС сопровождалось высоким уровнем комплаенса в отношении как формотерола, так и будесонида. Практически все пациенты (99,4%) отметили удобство использования Аэролайзера при последовательном применении бронхолитика и ИГКС. В 2013 г. представлены результаты неконтролируемого многоцентрового исследования ФРИСТАЙЛ-2, проведенного в 52 медицинских центрах Москвы и Московской области и включавшего 517 взрослых пациентов (18 лет и старше) с неконтролируемой или частично контролируемой БА в соответствии с критериями GINA. В исследовании наблюдался высокий уровень терапевтического сотрудничества при лечении свободной комбинацией будесонида и формотерола на фоне краткого обучения пациентов в астма-школе. Это привело к улучшению достижения контроля БА: полный контроль был достигнут у 78,5% пациентов через 6 мес лечения, у 16% пациентов удалось уменьшить объем базисной терапии (перевести на «ступень вниз»), у пациентов улучшились показатели функции дыхания, качество жизни [19]. На российской популяции больных с неконтролируемой и частично контролируемой БА была продемонстрирована хорошая эффективность лечения этим препаратом в условиях повседневной клинической практики. Была отмечена высокая приверженность пациентов лечению: подавляющее большинство участников исследования (92,8%) продолжали ингаляции препарата в течение 6 мес терапии. При этом количество пропущенных доз будесонида и формотерола не превышало 13%; было выявлено, что пациенты «теряют» не отдельные дозы какого-либо из компонентов, а оба компонента сразу. Устройство ингаляционной доставки - Аэролайзер - в подавляющем большинстве случаев оценивалось пациентами как «удобное», что обеспечивало надежную доставку препарата [19]. Таким образом, контролирующая терапия с помощью свободной комбинации будесонида и формотерола может быть вполне успешной при условии обязательного выполнения порядка ингаляции (вначале ингалируется формотерол, затем будесонид), соблюдения приверженности лечению и правильной техники ингаляции через Аэролайзер. Ниже приводятся клинические случаи из собственной практики, представленные пациентами, достигшими контроля БА с помощью свободной комбинации будесонида и формотерола. Клинический случай 1 Пациентка М. 31 года с жалобами на одышку при ходьбе, приступообразный кашель со скудной мокротой слизистого характера, частые приступы затрудненного дыхания, общую слабость. Из анамнеза: в 2007 г. впервые диагностирована БА, сенсибилизации не выявлено. Аллергоанамнез не отягощен. Лекарственная непереносимость: пенициллины, цефалоспорины, диклофенак, новокаин, витамины группы В. Не курит, вредностей, связанных с условиями работы, не было. С 2010 г. течение БА ухудшилось: усилилась одышка, приступы удушья стали ежедневными, беспокоил постоянный кашель. С этого времени - ежегодные госпитализации по поводу обострения БА, требующие применения Метипреда перорально 30 мг/сут курсами до 2-3 раз в год (в том числе принимала самостоятельно). До 2015 г.в качестве базисной терапии БА принимала мометазона фуроат (Асманекс) 1200 мкг/сут, формотерол (Форадил) 12 мкг на дозу по 1 вдоху 2 раза вдень, Беродуал ситуационно. Сопутствующие заболевания: сахарный диабет (СД) типа 1, диабетическая ретинопатия, полинейропатия дистального типа, нефропатия, гипертоническая болезнь II стадии 2-й степени, риск 4; ожирение I класса абдоминального типа. Последняя госпитализация в терапевтическое отделение МОНИКИ была в январе 2015 г. с жалобами на приступы удушья до 3-4 раз в сутки, в том числе в ночные часы, одышку, кашель со скудной мокротой, при осмотре кожа и видимые слизистые чистые, носовое дыхание свободное, над легкими - ослабленное везикулярное дыхание, сухие свистящие и жужжащие хрипы с обеих сторон, больше в базальных отделах. Частота дыхательных движений (ЧДД) - 18 в минуту. По данным обследования, в общем анализе крови, биохимическом анализе крови, общем анализе мочи, анализе крови на гормоны щитовидной железы патологических изменений не отмечено. Общий иммуноглобулин E сыворотки крови - 58 МЕ/мл; в общем анализе мокроты лейкоцитов 6-10 в поле зрения.По данным рентгенологического исследования органов грудной клетки - без очаговых и инфильтративных изменений легких. Спирометрия 19.01.2015(с сальбутамолом 200мкг): жизненная емкость легких(ЖЕЛ)- 69,7%, ОФВ1- 65,6%,индекс Тиффно - 78,6%, мгновенная объемная скорость (МОС) - 25 73%, МОС50 - 61,3%, МОС75- 30,3%. После ингаляции сальбутамола: ЖЕЛ - 69,9%, ОФВ1 - 68,6%,индекс Тиффно - 79,1%, МОС25 - 77,4%, МОС50 - 68,3%, МОС75 - 39,2%. Пациентке выставлен диагноз «БА, неатопическая форма тяжелого течения, персистирующее течение, обострение». При выписке из стационара с конца января 2015 г. больной назначено лечение: свободная комбинация будесонид/формотерол400/12 мкг на дозу по 1 вдоху2 раза в день, тиотропия респимат 2,5 мкг на дозу по 2 ингаляционных дозы утром, Беродуал ситуационно. Повторный осмотр больной состоялся 24.05.2016, за это время ухудшение самочувствия пациентка отмечала на фоне острой респираторной вирусной инфекции, в сырую холодную погоду, однако госпитализаций и применения СГКС не было. При осмотре сохраняется приступообразный кашель, одышка при ходьбе смешанного генеза, затрудненное дыхание до 3 раз в неделю. В анализах крови, мочи, мокроте - без патологических изменений. Спирометрия (с пробой сальбутамолом 200 мкг): ЖЕЛ - 73,3%, ОФВ1- 71,3%, индекс Тиффно - 80,9%, МОС25- 81,2%, МОС50 - 72,3%, МОС75 - 47,5%. После ингаляции сальбутамола: ЖЕЛ - 73,2%,ОФВ1 - 77,2%, индекс Тиффно - 80,1%, МОС25 - 83,4%, МОС50 - 79,9%, МОС75 - 64,1%. Диагноз «БА, неатопическая форма, тяжелая, персистирующее течение, частично контролируемая». Пациентке продолжено прежне елечение: будесонид/формотерол400/12 мкг на дозу по 1 вдоху 2 раза в день, тиотропия бромидареспимат 2,5 мкг на дозу по 2 ингаляционные дозы утром. Резюмируя, следует отметить, что в результате лечения свободной комбинации формотерола и будесонида и применения тиотропия респимата течение БА у пациентки стало более благоприятным: в течение 1 года 4 мес у больной достигнуто улучшение контроля БА; обострение БА на фоне респираторной вирусной инфекции было легкой степени, что не повлекло за собой потребности в госпитализации и назначения СГКС; пациентка не использовала «по привычке» пероральные ГКС, что благоприятно сказалось на течении СД, а также несколько улучшились показатели функции легких. Клинический случай 2 Пациентка Е. 54 лет. Работает в котельной 10 лет, в течение 5 последних лет беспокоит одышка, последние 3 года на фоне стрессов, физических нагрузок, простудных заболеваний, в запыленных помещениях стала отмечать почти ежедневные приступы удушья. Не курит. В 2014 г. впервые диагностирована БА атопической формы, выявлена бытовая сенсибилизация. Больная принимала сальбутамол. В августе 2015 г. обратилась к аллергологу с жалобами на ежедневные приступы затрудненного дыхания, кашель со скудной мокротой, заложенность носа, эпизоды одышки. При осмотре обращает на себя внимание затрудненное носовое дыхание. Над легкими - ослабленное везикулярное дыхание, сухие свистящие хрипы с обеих сторон на выдохе. ЧДД - 18 в минуту. Проведены кожные скарификационные тесты с основными ингаляционными аллергенами: тест-контроль отрицательный, гистамин 8×8 мм, домашняя пыль 14×14 мм, Dermatophagoidespteronyssinus21×15 мм, перо подушки 12×11 мм, кошачья шерсть 5×4 мм, смесь злаковых трав 2×3 мм, смесь сорных трав 4×3мм.По данным рентгенологического исследования органов грудной клетки - без очаговых и инфильтративных изменений легких. Спирометрия 23.08.2015(с Беротеком 200 мкг): ЖЕЛ - 78,7%, ОФВ1 - 65,6%, индекс Тиффно - 79,1%, МОС25 - 75%, МОС50 - 79,3%, МОС75 - 63,3%. После ингаляцииБеротека: ЖЕЛ - 79,7%, ОФВ1 - 78,6%,индекс Тиффно - 79,3%, МОС25 - 77,4%, МОС50 - 88,3%, МОС75 - 79,2%. Выставлен диагноз «БА атопической формы среднетяжелого течения, неконтролируемая. Аллергический персистирующий ринит. Сенсибилизация к бытовым (домашней пыли, дерматофагоиду) аллергенам». Назначена терапия: флутиказона пропионат/сальметерол (Тевакомб) 250/25 мкг на дозу по 2 вдоха 2 раза в день, сальбутамол ситуационно, мометазона фуроат (Назонекс) по 2 инсуфляции. Однако через 2 мес приема Тевакомба больная стала отмечать першение в горле, сухой кашель, отечность язычка, осмотрена ЛОР-врачом, который отметил гиперемию и отечность дужек, мягкого неба. Препарат флутиказона пропионат/сальметерол отменен, назначена терапия: свободная комбинация будесонид/формотерол 400/12 мкг на дозу по 1 вдоху 2 раза в день, сальбутамол ситуационно. При повторном осмотре 16.03.2016: приступы удушья беспокоят редко, кашля нет, одышка возникает редко. Объективно: над легкими - ослабленное везикулярное дыхание, хрипов нет. ЧДД - 16 в минуту. В анализах крови, мочи - без патологических изменений. Спирометрия 16.03.2016 (с Беротеком 200мкг): ЖЕЛ - 75,7%, ОФВ1 - 72,6%, индекс Тиффно - 79,3%, МОС25 - 76,3%, МОС50 - 81,3%, МОС75 - 69,5%. После ингаляции Беротека: ЖЕЛ - 78,2%, ОФВ1 - 80,1%, индекс Тиффно - 79,4%, МОС25 - 83,2%, МОС50 - 89,0%, МОС75 - 81,8%. Повторное обследование пациентки через 5 мес (в марте 2016 г.) продемонстрировало значительное улучшение состояния (отсутствие ночных симптомов БА, редкие дневные симптомы, хотя и сохраняется эпизодически одышка и заложенность носа), что говорит о контроле БА и улучшении спирометрических показателей на фоне приема свободной комбинации будесонид/формотерол. Таким образом, свободная комбинация будесонид/формотерол является эффективным средством для лечения пациентов с неконтролируемой или частично контролируемой БA среднетяжелого и тяжелого течения (3 и 4-я ступени) в повседневной клинической практике. Именно последовательное применение формотерола и будесонида в свободной комбинации наиболее физиологично, так как обеспечивает наиболее полное распределение ИГКС в дыхательных путях. Благодаря предварительной ингаляции формотерола, введение будесонида осуществляется на предварительно расширенное бронхиальное дерево [22]. Многие врачи успешно используют эту комбинацию, учитывая фенотип БА пациента, приверженность лечению, что позволяет правильно подобрать пациентов с БА для лечения этим препаратом.

About the authors

O. V Sebekina

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: sebekina74@bk.ru
125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

References

Supplementary files