Updated international guidelines for the management of patients with osteoarthritis in 2016: focus on chondroitin sulfate, glucosamine and their combination (Theraflex®)

Full Text

О стеоартроз (ОА) является важной медицинской проблемой, несомненно, имеющей клиническое и социально-экономическое значение. Это определяется высокой распространенностью заболевания - более 10% [1-3], нарастающей с возрастом и, по некоторым данным, достигающей в возрасте старше 65 лет 60% и более [4]; наличием хронической боли с нарушением функции суставов, частой инвалидизацией [5]. Экономические расходы, связанные с ОА, приведены в таблице [6]. Нарастание распространенности ОА с возрастом [7] создает проблему коморбидности и связанных с этим трудностей в подборе безопасной терапии. Несмотря на успехи фармацевтической промышленности за последние десятилетия, значительная часть больных ОА не получают удовлетворительного обезболивания [8]. Так, в популяционном исследовании [7], включившем 3210 пациентов в возрасте старше 65 лет, из которых 1305 (40,7%) к началу наблюдения сообщали о наличии постоянной боли в тазобедренном или коленном суставах, через 1 год постоянная боль сохранялась у 76,5% больных. Многофакторный анализ показал, что сохранение боли (т.е. отсутствие должного эффекта от проводимой терапии) достоверно связано с наличием функциональных нарушений, высоким индексом Леккена, что говорит о необходимости своевременного назначения адекватной терапии, способной замедлить прогрессирование процесса и предупредить развитие стойкой функциональной недостаточности. Именно наличие коморбидных состояний при ОА, по мнению многих экспертов, приводит к неудаче терапии [9, 10]. По мнению экспертов Международного научного общества по изучению ОА (OARSI), риск неудачи терапии - умеренный при наличии у пациента сахарного диабета, артериальной гипертензии, хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), депрессии и ожирения, а высокий риск имеет место при наличии в анамнезе желудочно-кишечных кровотечений, инфаркта миокарда и почечной недостаточности [10]. И именно эти заболевания и являются факторами риска развития осложнений при использовании нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Наиболее часто при ОА отмечают артериальную гипертензию (более 50% больных), сахарный диабет (около 25%), заболевания ЖКТ (около 60%), ожирение, ишемическую болезнь сердца (около 15%) [8]. Увеличение массы тела является известным фактором риска развития и прогрессирования гонартроза [11], также затрудняет лечение больных, усугубляя коморбидные состояния. Принципы терапии ОА В лечении ОА используются нефармакологические и фармакологические методы. К нефармакологическим методам относят физические упражнения (укрепление мышц, изотонические/изокинетические упражнения, аэробика, снижение массы тела). Эти методы не оказывают влияния на течение ОА, хотя способны на некоторое время уменьшить боль. Отмечено, что снижение массы тела на 4-5 кг в сочетании с физическими упражнениями способно уменьшить боль при ОА [12]. Фармакологическое лечение ОА включает использование, согласно современной классификации [13], быстродействующих препаратов (парацетамол, НПВП и другие обезболивающие средства) и медленнодействующих препаратов (симптоматические препараты замедленного действия для лечения ОА - SYSADOA) - «хондропротекторов». Основные цели терапии ОА по всем современным рекомендациями - это уменьшение боли и улучшение качества жизни больных, что должно привести к уменьшению потребности в обезболивающих средствах и уменьшению необходимости хирургического лечения (эндопротезирования). В предыдущем сообщении [14] мы привели алгоритм ведения больных ОА, созданный экспертами Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и ОА (European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis - ESCEO) [15]. Необходимость создания единых международных рекомендаций была продиктована расхождениями в многочисленных рекомендациях экспертов разных стран и континентов [16-21]. Впервые первым шагом в лечении больных ОА стало назначение парацетамола и/или SYSADOA, в качестве препаратов 1-й линии предлагались хондрои- тин сульфат (ХС) и/или глюкозамин (ГА). Совершенно обоснованно была отвергнута начальная терапия больных ОА (преимущественно пожилого возраста, как правило, с мультиморбидностью) НПВП в связи с их отрицательным влиянием на течение ряда сопутствующих заболеваний и возможностью развития нежелательных явлений (НЯ) со стороны внутренних органов и систем. Созданные национальные рекомендации по рациональному использованию НПВП [22], в которых выделены основные факторы риска осложнений при назначении НПВП и алгоритм их назначения, призваны уменьшить риски, связанные с использованием этих лекарственных средств. Однако применение НПВП должно осуществляться в лечении больных ОА весьма осторожно с постоянным контролем развития НЯ. Предлагая парацетамол как препарат, с которого следует начинать обезболивание, авторы алгоритма ведения больных ОА 2014 г. [15] основывались на данных по его безопасности. Хотя хорошо известно, что парацетамол достоверноуступает НПВП в подавлении боли, практически не уменьшает скованность при ОА [23, 24], считалось, что парацетамол безопасен и дешев, несмотря на то что парацетамол увеличивает риск гепатопатии с достоверным повышением аминотрансфераз [20]. В последнее время накопились данные об увеличении риска осложнений со стороны ЖКТ, печени: лечение парацетамолом в дозе более 3 г/сут ассоциируется с увеличением риска госпитализации из-за ЖКТ-перфораций, язв или кровотечения (отношение рисков 1,20; 95% доверительный интервал - ДИ 1,03-1,40) [25]. Показано снижение функции почек у женщин при длительном употреблении или приеме более 3 г/сут (отношение шансов 2,04; 95% ДИ 1,28-3,24) со снижением скорости клубочковой фильтрации более 30 мл/мин [26]; повышение артериального давления у мужчин (относительный риск 1,34; 95% ДИ 1,00-1,79) [27] и у женщин (относительный риск 2,00; 95% ДИ 1,52-2,62) [28]. Эти данные уже не позволили рассматривать парацетамол как безопасный препарат в лечении ОА. В 2016 г. был опубликован систематический обзор литературы [29]: оценена безопасность парацетамола у 665 889 больных по данным 18 880 наблюдательных исследований, и было показано увеличение риска развития осложнений со стороны ЖКТ, сердечно-сосудистой системы, снижения скорости клубочковой фильтрации до 30 мл/мин, увеличения смертности у лиц, принимающих парацетамол, по сравнению с лицами, не принимающими его. В связи с этими данными комитет ESCEO в 2016 г. [30] внес изменения в алгоритм ведения больных: препаратами 1-й линии в лечении ОА остаются SYSADOA, а парацетамол предлагается использовать коротко, если необходимо. Кроме того, в последних рекомендациях ESCEO отмечено, что помимо ХС и ГА и другие SYSADOA, включая Пиаскледин, диацереин и фрагменты коллагена, могут рассматриваться как потенциальное лечение ОА (рис. 1). Таким образом, назначение SYSADOA должно начинаться сразу после установления диагноза первичного ОА, желательно до развития необратимых структурных изменений и выраженного нарушения функции. И ХС, и ГА являются препаратами, наиболее длительно используемыми в лечении ОА. Согласно результатам многочисленных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), ХС и ГА оказывают умеренное или значительное воздействие на болевой синдром и функциональную подвижность суставов при ОА по сравнению с плацебо; данные препараты характеризуются высокой безопасностью и минимумом побочных эффектов [31-33]. Качественные многолетние РКИ продемонстрировали, помимо симптоматического действия, способность ХС и ГА замедлять прогрессирование сужения суставной щели при ОА [34-38]. Результаты исследований были обобщены в обзорах и метаанализах [34, 39-42].Различия в механизме действия ХС и ГА послужили предпосылкой для создания комбинированных препаратов с целью потенцирования взаимодополняющего действия ХС и ГА, а также реализации всего спектра их действия. ХС относится к важному классу гликозаминоглика- нов, необходимых для формирования протеогликанов, найденных в суставном хряще [43]. Первичная биологическая роль ГА в прекращении или предупреждении дегенерации сустава непосредственно обусловлена его способностью действовать как эссенциальный субстрат для стимулирования биосинтеза гликозаминогликанов и гиа- луроновой кислоты, необходимых для формирования протеогликанов, находящихся в структурной матрице сустава. ХС, абсорбируется ли он неповрежденным или в виде компонентов, обеспечивает дополнительный субстрат для формирования здоровой суставной матрицы, так как ХС является компонентом протеогликанов (макромолекул, содержащих много молекул гликозаминогли- канов), прикрепленных к длинной цепи гиалуроновой кислоты (гиалуроната). И ГА, и ХС способны повышать синтез протеогликанов и коллагена, уменьшать активность лейкоцитарной эластазы, коллагеназы и аггрекина- зы, подавлять стимулированный интерлейкином-1 синтез простагландинов фибробластами [44-46]. Результаты исследований По экспериментальным данным [47], совместное применение ХС и ГА гидрохлорида увеличивало продукцию гликозаминогликанов хондроцитами на 96,6% по сравнению с 32% при монотерапии. Кроме того, было продемонстрировано, что комбинация ХС и ГА более чем в 3 раза увеличивает синтез гликозаминогликанов в хряще [45] и наиболее эффективно увеличивает синтез коллагена в связках [48], что имеет значение для увеличения стабильности сустава. Знаменитое исследование Glucosamine/chondroitin Arthritis Intervention Trial - GAIT [49] с большой группой больных показало, что комбинация ХС и ГА имеет больший анальгетический эффект, чем монотерапия этими субстанциями (рис. 2): комбинация ХС+ГА гидрохлорида у достоверно большего числа больных уменьшала боль (минимально на 20% от исходного), чем монопрепараты (р=0,008-0,02) и целекоксиб (р=0,09). Препарат Терафлекс® (комбинация ХС 400 мг + ГА гидрохлорид 500 мг в одной капсуле) многие годы с успехом применяется в лечении ОА. В клинических открытых исследованиях применения Терафлекса было показано уменьшение боли, скованности, функциональных затруднений, реализующееся через 4-6 мес терапии [50, 51], особенно эффективен препарат в относительно ранние стадии ОА (длительность 3 года) [52]. Все авторы отметили уменьшение потребности в НПВП у 52% больных и отмену НПВП еще у 6% после 6-месячного курса Терафлекса [50], отмена НПВП - у 22% пациентов через 6 мес лечения, через 1 год - 26,4%, через 2 года - 27,5% и через 3 года - 27,7% больных [52]. Следует отметить, что препарат Терафлекс® был эффективен не только при ОА коленного сустава, но и при спондилоарт- розе [50]. Изучалась возможность применения Терафлекса постоянным и прерывистым курсом [53]: 50 больных получали препарат Терафлекс® по обычной схеме в течение 9 мес, а другие 50 больных получали препарат Терафлекс® в течение 3 мес, затем делался 3-месячный перерыв в лечении, затем вновь больные этой группы получали Терафлекс®. В целом к 9 мес исследования достоверных различий между эффективностью препарата в обеих группах получено не было, хотя выраженность эффекта была выше при постоянном приеме препарата. В обеих группах по 34% больных отменили прием НПВП. При ультразвуковом исследовании в динамике улучшение (уменьшение синовиальной оболочки, площади супрапателлярного заворота, размеров подколенной кисты и степени выраженности пе- риартикулярных изменений) отмечено у 83% больных, получавших препарат Терафлекс® постоянно, и у 81,2% больных, получавших препарат Терафлекс® прерывисто [53]. Возможность минимизировать использование НПВП больными ОА реально увеличивает безопасность лечения, особенно учитывая необходимость длительной обезболивающей терапии у этого контингента больных. Специально созданная форма Терафлекс® Адванс позволяет избежать применения высоких доз НПВП на ранних сроках лечения. Терафлекс® Адванс помимо ХС (200 мг) и ГА сульфата (250 мг) содержит ибупрофен (100 мг). Использование столь низких доз ибупрофена возможно за счет синергизма действия ГА и ибупрофена: при использовании такой комбинации доза ибупрофена может быть в 2,4 раза меньше (р<0,01). Кроме того, ибупрофен имеет тенденцию аккумулироваться в синовиальной жидкости с достижением широких пиков через 2-6 ч, сохраняясь, таким образом, в синовиальной жидкости намного дольше после пиковых концентраций в плазме. Было установлено, что время достижения максимальной концентрации после приема дозы в синовиальной жидкости больше, чем в плазме. Отмечен замедленный и длительный период времени, за который препарат проникает в синовиальную жидкость. Это свойство препарата объясняет, почему, даже несмотря на быстрое снижение концентрации вещества в плазме, ибупрофен сохраняет эффективность при приеме каждые 12 ч. Действие Терафлекса Адванс в сравнении с Терафлексом и монотерапией ибупрофеном изучалось в течение 3 мес в ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А.Насоновой» в сопоставимых группах по 20 человек с гонартрозом, средний возраст которых составил около 58 лет [54]. Достоверное снижение боли отмечено во всех трех группах, но у больных, получавших только ибупрофен, уменьшение боли было достоверно меньше, чем в двух других группах. В группах больных, получавших препараты Терафлекс® и Терафлекс® Адванс, показатели скованности через 2 мес терапии снизились достоверно, в то время как при приеме только ибупрофена уменьшение скованности не достигало статистической значимости в течение всего курса терапии. При этом показатели функциональной недостаточности и суммарный индекс WOMAC при приеме Терафлекса Адванс значимо снижались через 1 мес лечения, при приеме Терафлекса - через 2 мес и были достоверно ниже, чем при использовании только ибупрофена (рис. 3). Еще в одном исследовании [55] было показано, что прием препарата Терафлекс® Адванс позволял добиться анальгетического эффекта уже через 2 нед приема, а при приеме обычной формы Терафлекса - через 2 мес. Переносимость обеих форм препарата хорошая. Предлагается начинать терапию больных ОА с приема препарата Терафлекс® Ад- ванс в течение 2 мес для более быстрого достижения анальгетического эффекта с последующим приемом обычной формы - препарат Терафлекс® - еще в течение 4-6 мес. В последние годы был проведен ряд РКИ, подтвердивших наличие у комбинации ХС и ГА как выраженного симптом-модифицирующего эффекта, так и структурномодифицирующего эфекта. В недавнем рандомизированном двойном слепом плаце- бо-контролируемом исследовании MOVES [56], сравнивающем комбинацию ХС 1200 мг/сут и ГА гидрохлорида 1500 мг/сут (n=304) с целекоксибом (n=302) в отношении клинических проявлений ОА коленных суставов (боль в суставе при включении в исследование >301 мм), были показаны равнозначное уменьшение боли, скованности и улучшение подвижности сустава после 6 мес терапии. В двухлетнем РКИ (двойное слепое плацебо-контроли- руемое) были получены данные и о более выраженномструктурно-модифицирующем действии комбинации ХС и ГА по сравнению с монотерапией этими субстанциями и плацебо [57]. В исследование были включены 605 больных гонартрозом (медиальный тибиофеморальный отдел) с хронической болью и шириной суставной щели более 2 мм. В группе, получавшей комбинацию ГА и ХС, отмечено достоверно меньшее прогрессирование сужения суставной щели за 2 года, чем в группе плацебо (р=0,046): среднее изменение ширины 0,10 мм (95% ДИ 0,002-0,20); рис. 4. Достоверного влияния на структурные повреждения в группах, получавших монотерапию, не отмечено. В исследовании подтверждена высокая безопасность ГА и ХС - только в 6% случаев лечение было прекращено из-за НЯ, возможно, связанных с приемом препаратов. Еще в одном недавнем исследовании [58] оценено струк- турно-модифицирующее действие комбинации ГА и ХС у 600 больных гонартрозом, лечившихся в течение 24 мес с проведением рентгенографии и магнитно-резонансной томографии коленных суставов к началу, через 12 мес и к концу исследования. Дизайн этого исследования ставил задачи оценить на этапах исследования размер суставной щели и объем хряща в разных отделах сустава и сравнить влияние на структуру сустава «хондропротектора» (ХС+ГА) и обезболивающих препаратов (НПВП и анальгетиков). Все пациенты были разделены на 2 большие группы по 300 человек: получающие или не получающие НПВП или анальгетики. Пациенты получали НПВП/анальгетики в связи с достоверно большей выраженностью боли (р<0,001), скованности (p<0,001) и функциональных нарушений (p<0,001) по индексу WOMAC, в этой группе отмечались и меньшая величина суставной щели (р=0,01), и меньший объем хряща в медиальных отделах коленного сустава (р=0,01-0,005). То есть в группе больных, получавших НПВП/анальгетики, отмечалось более тяжелое течение болезни к началу исследования. Каждая из этих групп была далее разделена на 2 подгруппы: получающие или не получающие комбинацию ГА+ХС. Через 24 мес в подгруппе больных без НПВП/анальгетиков, но получавших ГА+ХС, зарегистрирована достоверно меньшая потеря объема хряща в центре плоскости медиальных отделов коленного сустава (р=0,007). И в подгруппе больных с исходно более тяжелым течением ОА (+НПВП/анальгетики), получавших комбинацию ГА+ХС, также отмечалась достоверно меньшая потеря хряща по всей плоскости сустава через 12 мес (р=0,05) и в центре плоскости через 24 мес (р=0,05); рис. 5. Это исследование показало, что использование комбинации ГА+ХС у больных с исходно более агрессивным течением ОА и тенденцией к более быстрому прогрессированию позволяет предотвратить потерю хряща. Заключение Согласно последним международным и национальным [59] рекомендациям, начинать лечение больных ОА следует с медленнодействующих препаратов (SYSADOA), дополнительная аналгезия, если требуется, должна проводиться с учетом факторов риска развития НЯ [22]. Назначение SYSADOA на ранних сроках болезни позволяет добиться большего симптоматического эффекта. Комбинация ХС и ГА, по данным РКИ, имеет преимущества как в отношении симптоматического (обезболивающего и противовоспалительного) эффекта, так и в отношении струк- турно-модифицирующего эффекта [57] перед монотерапией этими субстанциями. Комбинированный препарат Терафлекс® продемонстрировал достоверное симптом-мо- дифицирующее действие у больных ОА крупных суставов и позвоночника. Эффективность Терафлекса равнозначна при непрерывном приеме в течение более 6 мес и при прерывистом приеме в течение 3 мес с 3-месячным перерывом. Применение Терафлекса позволяет реально уменьшить потребность в использовании НПВП и других анальгетиков (в том числе и парацетамола), что существенно повышает безопасность терапии у больных ОА, имеющих часто факторы риска развития НЯ со стороны ЖКТ и/или сердечно-сосудистой и мочевыделительной систем. Препарат Терафлекс® и при длительном применении хорошо переносится. Использование препарата Терафлекс® Адванс позволяет сократить время до появления обезболивающего эффекта. Терафлекс® Адванс может быть рекомендован при ОА для приема в первые месяцы с последующим переходом на Терафлекс®, а также при обострении ОА. Длительное (2-3 года) проведение повторных курсов Терафлекса позволяет добиться стабильного эффекта в отношении симптомов ОА и функционального состояния больного [52]. Структурно-модифицирующее действие комбинации ХС и ГА продемонстрировано в РКИ, дизайн которых отвечает современным требованиям.

About the authors

N. V Chichasova

I. M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: kafedrarheum@yandex.ru
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

References

Supplementary files