Treatment of chronic heart failure and arterial hypertension: two aims and one drug - torasemide

Abstract

The current problem of public health is the optimization of drug therapy in patients with chronic heart failure and hypertension. Currently, the main indication for torasemide and other loop diuretics is chronic heart failure. Torasemide expands the use of loop diuretics in complex antihypertensive therapy due to a safe metabolic profile and multifactorial antihypertensive action.

Full Text

С ердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) занимают ведущее место в структуре неинфекционной патологии взрослого населения в большинстве экономически развитых стран, являясь основной причиной ранней инвалиди- зации и преждевременной смерти. К сожалению, аксиомой стала фраза, что россияне боятся умереть от рака, вирусного гепатита и ВИЧ-инфекции, а умирают от ССЗ. В Российской Федерации, по данным Росстата [1], смертность, обусловленная сердечно-сосудистой патологией, составляет 55% от общего числа умерших (более 0,5 млн человек). Лишь 40% смертельных случаев, связанных с нарушениями в работе органов кровообращения, соотносятся с возрастными особенностями. В 60% случаев из-за подобных нарушений умирают люди, у которых сердце и сосуды должны быть еще крепкими и неизношенными [1, 2]. Распространенность ХСН в разных регионах РФ варьирует в пределах 7-10%. Доля пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) 1-^ функционального класса (ФК) увеличилась с 4,9% (1998 г.) до 8,8% (2014 г.) в репрезентативной выборке европейской части РФ. Более значимо возросла доля пациентов с тяжелой (Ш-^ ФК) ХСН: с 1,2 до 4,1% [з, 4]. Декомпенсация ХСН является причиной госпитализаций в стационары, имеющие кардиологические отделения, почти каждого 2-го (49%) больного, а ХСН фигурирует в диагнозе у 92% госпитализированных в такие стационары [5]. Основными причинами развития ХСН в РФ являются артериальная гипертензия (АГ) - 95,5%, ишемическая болезнь сердца - 69,7% [3], их комбинация встречается у большинства больных с ХСН [4, 5]. АГ является многоуровневой проблемой кардиологии и современной медицины в целом. С одной стороны, это один из основных факторов риска развития ССЗ и их осложнений, с другой - самостоятельное заболевание [2, 6]. В динамике распространенность АГ по материалам обследования, проведенного в рамках целевой Федеральной программы «Профилактика и лечение АГ в РФ», даже несколько увеличилась - с 39,5 до 40,8% [1, 2]. Осведомленность больных АГ о наличии заболевания выросла с 77,9 до 83,9-87,1%, увеличилось и число пациентов, принимающих антигипертензивные препараты, - с 59,4 до 69,5% больных АГ. Однако сохраняется низким процент эффективного лечения АГ - соответственно 21,5 и 27,3% пациентов, при этом контролируют артериальное давление (АД) на целевом уровне лишь 23,2% пациентов [7, 8]. В связи с этим актуальной проблемой здравоохранения является оптимизация лекарственной терапии у пациентов с ХСН и АГ. Диуретики в комплексной терапии ХСН применяются у всех больных с ХСН П-^ ФК с фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ)<40% и признаками застоя для улучшения клинической симптоматики и снижения риска повторных госпитализаций (класс рекомендаций I, уровень доказанности С). Диуретики могут быть назначены и в случае задержки жидкости в организме у пациентов с со- храненной/промежуточной ФВ ЛЖ [3]. Дегидратационная терапия в активной фазе (при наличии застойных явлений) проводится с превышением выделенной мочи над выпитой жидкостью не более 1-1,5 л в сутки во избежание электролитных, гормональных, аритмических и тромботических осложнений. Комбинируются петлевые диуретики торасемид или фуросемид с диуретической дозой антагониста минералокортикоидных рецепторов (100-300 мг/сут) [3]. Торасемид относится к группе петлевых диуретиков. Основной механизм действия обусловлен обратимым связыванием торасемида с котранспортером №+/2С1-/К+, расположенным в апикальной мембране толстого сегмента восходящей петли Генле, в результате этого снижается или полностью ингибируется реабсорбция ионов натрия, что приводит к уменьшению осмотического давления внутриклеточной жидкости и реабсорбции воды [9, 10]. В отличие от всех остальных петлевых диуретиков тора- семид снижает активность ренин-ангиотензин-альдосте- роновой системы (РААС), являясь в определенной степени блокатором рецепторов ангиотензина II [11], что проявляется: 1) устранением спазма периферических сосудов; 2) уменьшением содержания ионов Са2+ в миоцитах сосудистой стенки и снижением чувствительности к катехоламинам, что, соответственно, не вызывает повышения активности симпатико-адреналовой системы [12]; 3) замедлением фибротических процессов в миокарде, сосудистой стенке и почках [13, 14]. Таким образом, эта особенность торасемида смягчает ряд нежелательных эффектов активации РААС, которые играют ключевую роль в прогрессировании ХСН и АГ. Влияние торасемида на скорость развития фибротиче- ских процессов в миокарде было доказано у пациентов с ХСН в исследовании испанских ученых [13], которые отметили, что на фоне приема торасемида отмечается статистически значимое уменьшение уровня маркеров миокардиального фиброза, а также в 1,8 раза уменьшается объем коллагеновой фракции в миокарде [13]. Антифибротиче- ский эффект торасемида в дальнейшем был подтвержден в ряде экспериментальных и клинических исследований [14-17]. Принципиальным отличием торасемида от других петлевых диуретиков является наличие у него антиальдосте- ронового действия [10, 18]. Торасемид блокирует ангиотензин П-индуцированную продукцию альдостерона и ингибирует связывание альдостерона в тубулярных клетках почек в такой же степени, как и спиронолактон [19]. При этом значительно снижается риск потери калия с характерным для многих других диуретиков развитием гипока- лиемии, способной повысить риск развития тяжелых нарушений ритма и ухудшить прогноз [20]. Торасемид также ингибирует вазоконстрикторное действие тромбоксана А2 и увеличивает высвобождение про- стациклина в сосудистой стенке, что выгодно отличает его от фуросемида [21]. Перечисленные дополнительные свойства торасемида не характерны для пролонгированной формы торасемида, фуросемида и других петлевых диуретиков [11-13, 15]. Для торасемида характерна более высокая и предсказуемая биодоступность (80-91% и более) по сравнению с фу- росемидом [22]. После приема внутрь торасемид быстро и практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация препарата торасемида в плазме отмечается через 1-2 ч после приема. Прием пищи не оказывает влияния на абсорбцию препарата [10, 22]. Еще одной особенностью торасемида является относительно длительный период полувыведения (3-4 ч), что значительно больше, чем у фуросемида (1-1,5 ч). Метаболизм торасемида на 75-80% происходит в печени с участием изофермента цитохрома Р450 2С9 (CYP2C9) с образованием неактивных метаболитов, и на 20% в почках [22]. В неизменном в виде с мочой выделяется только 20-25% препарата, соответственно, нарушение функции почек в меньшей степени влияет на фармакокинетические параметры препарата, в отличие от фуросемида. Однако в случае нарушения функции печени может наблюдаться значимое удлинение периода полувыведения [23], но кумуляции препарата не происходит, так как большая часть оставшегося в неизменном виде торасемида у этих больных выделяется с мочой. Торасемид является относительно метаболически нейтральным препаратом. Применение торасемида в дозах 5-10 мг/сут в течение 6 мес и более не приводит к значимому изменению уровня глюкозы, мочевой кислоты, общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, холестерина липопротеинов высокой плотности и калия [24-29]. При использовании торасемида в дозе 2,5-100 мг/сут объем выделенной жидкости, экскреция натрия и хлоридов возрастают линейно без существенного выведения калия [24]. С момента внедрения торасемида в клиническую практику было проведено большое число исследований с его участием у пациентов с ХСН. В большинстве работ торасе- мид сравнивался с фуросемидом, который долгие годы оставался эталонным препаратом в лечении отечного синдрома. В американском исследовании [31] было показано, что терапия торасемидом имеет значимые преимущества перед фуросемидом в снижении частоты госпитализаций (17% против 39%; p<0,01), достоверно меньше была и общая продолжительность стационарного лечения больных: 106 сут в группе торасемида и 296 сут - в группе фуросемида (р=0,02), а также частота госпитализаций в связи с сердечно-сосудистыми событиями (44 и 59%; р=0,03), отмечена и положительная клиническая динамика - уменьшение выраженности одышки и утомляемости [31]. В немецком исследовании [32] было отмечено снижение стоимости лечения с учетом госпитализаций при использовании торасемида, которое сопровождалось более выраженным снижением ФК ХСН и улучшением качества жизни больных. В другом американском исследовании PEACH (Pharma- coEconomic Assessment of torasemide and furosemide in the treatment of patients with Congestive Heartfailure) сравнивалось влияние торасемида и фуросемида на исходы и качество жизни больных с ХСН II-III ФК. За время наблюдения достоверных различий в клинической эффективности, влиянии на смертность и в частоте госпитализаций выявлено не было, но при этом торасемид в большей степени улучшал качество жизни больных [30]. При изучении эффективности торасемида в разных дозах (5, 10 и 20 мг) у больных с ХСН II-III ФК в течение недели в группе приема торасемида отмечалось статистически значимое снижение массы тела (конечная точка) по сравнению с пациентами из группы приема плацебо [33]. В испанском исследовании TORIC (TORasemide In Congestive heart failure) среди 1377 больных с ХСН II-III ФК изучались эффективность и безопасность торасемида 10 мг/сут в сравнении с фуросемидом 40 мг/сут (либо другим диуретиком) [34]. Торасемид достоверно превосходил все остальные диуретики по способности уменьшать ФК ХСН (45,8% против 37,2%; p=0,00017). Также в группе то- расемида была ниже летальность (2,2% против 4,5%; p<0,05), реже встречалась гипокалиемия (12,9 и 17,9%; p=0,013). Результаты исследования TORIC показали способность петлевого диуретика торасемида не только улучшать клиническое состояние больных с ХСН, но и положительно влиять на долгосрочный прогноз. В аналогичном японском исследовании [35] назначение торасемида в дозе 4-8 мг/сут в течение 6 мес у больных с ХСН II-III ФК способствовало достоверному снижению концентрации натрийуретического гормона в плазме крови, и были получены доказательства положительного влияния на процессы ремоделирования миокарда: уменьшение конечного диастолического размера, а также индекса массы миокарда левого желудочка (ЛЖ), улучшение наполнения ЛЖ (p<0,005). Эффекты торасемида зависели от дозы препарата и были более выраженными при его назначении в дозе 8 мг/сут по сравнению с дозой 4 мг/сут. В исследовательском протоколе программы TORNADO отмечается, что применение торасемида приводит к улучшению качества жизни и лучшему прогнозу пациентов с ХСН [36]. Торасемид характеризуется более надежной биодоступностью по сравнению с фуросемидом, большей продолжительностью действия и применяется 1 раз в день в отличие от фуросе- мида и буметанида [37]. Клиническая эффективность тора- семида была продемонстрирована и в российских исследованиях. По ультатам рандомизированного многоцентрового исследования ДУЭЛЬ- ХСН [38], в которое были включены 470 пациентов с декомпенсированной ХСН II-IV ФК, применение торасе- мида позволило достичь компенсации на 5 дней раньше, чем применение фуросемида. Толерантность к физической нагрузке в пробе с 6-минутной ходьбой у пациентов, получавших торасемид, была достоверно выше, чем у больных, которых лечили фуросемидом (160 и 133 м соответственно; р<0,01). Кроме этого, торасе- мид оказал достоверное положительное влияние на показатели диастолической функции ЛЖ. Терапия торасе- мидом приводила к сокращению частоты побочных явлений и меньшей потери калия по сравнению с терапией фуросемидом (0,3 и 4,2% соответственно) [38]. В другом российском открытом многоцентровом рандомизированном исследовании ТРИОЛЯ [16] изучались эффекты торасемида (Тригрим®, «Польфарма») и фуросемида у пациентов с компенсированной ХСН II-III ФК. Через 6 мес наблюдения в обеих группах больных отмечалось достоверное и выраженное в одинаковой степени снижение ФК ХСН. Улучшение качества жизни и повышение толерантности к физической нагрузке по данным теста 6-минутной ходьбы также отмечались у больных обеих групп, но более выраженной динамика показателей была на фоне приема торасемида. Только терапия торасе- мидом сопровождалась достоверным возрастанием ФВ ЛЖ, снижением уровня натрийуретического гормона и улучшением диастолической функции ЛЖ. Прием торасемида привел к значительному снижению уровня аль- достерона (на 22,6%; р<0,001), чего не наблюдалось у пациентов, получавших фуросемид. Прием фуросемида ассоциировался с достоверным повышением уровня маркера синтеза коллагена (на 17,8%; р<0,001). В казахстанском рандомизированном многоцентровом исследовании ПОЭТ лечение пациентов с ХСН П-Ш ФК торасемидом по сравнению с фуросемидом в составе комбинированной терапии сопровождалось более выраженным уменьшением отечного синдрома, улучшением показателей систолической функции ЛЖ и качества жизни, повышением толерантности к физической нагрузке [39]. В клинических рекомендациях Общества специалистов по сердечной недостаточности и Российского кардиологического общества 2016 г. [3] отмечается, что торасемид имеет преимущества над фуросемидом по силе действия, степени всасываемости (удобство приема внутрь), длительности действия (лучше переносимость, при меньшей частоте мочеиспусканий), положительному влиянию на нейрогормоны (меньше электролитных нарушений, уменьшение прогрессирования фиброза миокарда и улучшение диастолического наполнения сердца) и достоверно снижает риск повторных госпитализаций в связи с обострением ХСН (класс рекомендаций IIa, уровень доказанности B). В настоящее время основным показанием для торасемида и других петлевых диуретиков является ХСН. Однако способность торасемида фармакологически блокировать эффекты альдостерона открывает ему перспективы использования также и для лечения АГ [40]. Наряду с отечным синдромом АГ является зарегистрированным показанием в инструкции к препаратам торасемида [41]. Развитие АГ достаточно часто может быть следствием увеличения сердечного (минутного) объема сердца вследствие возрастания внутрисосудистого объема жидкости (обусловленного задержкой натрия в организме), что является патогенетическим основанием для применения диуретиков в качестве антигипертензивных препаратов. Диуретики занимают особое место среди 5 основных групп антигипертензивных препаратов [42-44], поскольку они применяются при лечении АГ значительно дольше, чем другие антигипертензивные препараты, а именно - с конца 1950-х годов. Возможностям использования торасемида в лечении АГ посвящен ряд обзоров, опубликованных в последние годы [41, 45-51]. Изучение эффективности торасемида при АГ было начато более 25 лет назад. При приеме 2,5-5 мг торасемида было обнаружено постепенное снижение АД с достижением максимального антигипертензивного эффекта через 12 нед приема препарата; при этом число респонде- ров среди лиц с АГ 1 и 2-й степени составляло 60-90% [50]. В немецком двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором изучалась антигипертензивная активность торасемида в дозе 2,5-5 мг/сут через 12 нед терапии, диастолическое АД (ДАД) нормализовалось у 46-50% больных в группе, получавшей торасемид, по сравнению с 28% у больных, получавших плацебо [52]. В другом немецком исследовании [53] больным АГ торасемид назначали в течение 48 нед, причем у 1/2 пациентов лечение начиналось с дозы торасемида 2,5 мг/сут, у другой 1/2 больных «стартовой» была доза торасемида 5 мг/сут. При недостаточной эффективности допускалось удвоение дозы. Существенных различий в эффективности торасе- мида в дозе 2,5 и 5 мг не отмечалось, что позволяет рассматривать дозу торасемида 2,5 мг/сут как оптимальную для лечения АГ. По данным суточного мониторирования АД, при 1-кратном в сутки применении торасемида снижение АД сохранялось в течение 24 ч [54]. Антигипертензивный эффект при применении торасемида развивается постепенно, без выраженного диуретического эффекта и без резкого снижения АД, что особенно важно у пожилых пациентов, у которых тиазидные диуретики иногда могут вызывать ортостатическое снижение АД [50]. В сравнительном исследовании эффективность и переносимость торасемида (2,5 мг/сут) и индапамида (2,5 мг/сут) у больных АГ с ДАД 100-110 мм рт. ст. оказались сопоставимы [55]. В другом сравнительном исследовании у больных тяжелой АГ использовали в режиме монотерапии 4 диуретика: гидрохлоротиазид, индапамид, циклотиазид и торасемид в течение 8-12 нед. Торасемид и индапамид снижали уровень АД в большей степени, чем другие препараты в этом исследовании. При этом отмечено, что торасемид, в отличие от тиазидных диуретиков, не оказывал негативного влияния на уровень глюкозы в крови натощак [56]. Торасемид в дозе 2,5-5 мг/сут по антигипертензивной активности не уступает 25 мг гидрохлоротиазида, 25 мг хлорталидона и 2,5 мг индапамида [56-58]. В дозе 2,5 мг/сут торасемид, оказывая антигипертензивный эффект, сопоставимый с таковым у гидрохлоротиази- да в дозе 25 мг, в отличие от него не влияет на уровень глюкозы и калия в сыворотке. В отечественном рандомизированном клиническом исследовании в течение 24 нед сравнивался антигипертензивный эффект торасемида и гидрохлоротиазида (в случае недостижения целевого АД к терапии присоединялся эналаприл), и было показано, что антигипертензивные эффекты торасемида и гидрохлороти- азида сопоставимы, однако в группе гидрохлоротиазида отмечалось статистически значимое увеличение уровней общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности. В группе торасемида подобных изменений не отмечалось, равно как и клинически значимых изменений уровней калия и магния. Важным свойством торасемида оказалась его способность не менять физиологический циркадный ритм изменения АД [59]. Влияние торасемида 2,5 мг на уровень электролитов было сопоставимым с влиянием комбинации гидрохлороти- азида 25 мг с калийсберегающим диуретиком триамтере- ном 50 мг [60]. При сравнении переносимости торасемида и гидрохлоротиазида в комбинации с триамтереном у больных АГ через 4 нед терапии частота побочных эффектов в группе гидрохлоротиазида оказалась выше почти в 2,5 раза. В этом же исследовании было изучено влияние разных доз торасемида на углеводный и липидный обмен при длительном (48 нед) применении, и достоверных сдвигов уровня глюкозы, холестерина липопротеинов низкой и высокой плотности при использовании 5 или 10 мг торасемида не обнаружено. У торасемида в дозе 2,5-5 мг по сравнению с индапами- дом в дозе 2,5 мг метаболический профиль оказался также лучше: при одинаковом снижении уровня АД индапамид в большей степени снижал уровень калия, повышая, кроме того, уровень глюкозы и мочевой кислоты в плазме [61]. В российском исследовании СТАРТ [62] проведена сравнительная оценка эффективности торасемида (Тригрим®, «Польфарма») и индапамида ретард (Арифон ретард) у больных АГ 1-2-й степени в слепом рандомизированном исследовании и отмечена сопоставимость препаратов сравнения по всем исследуемым параметрам. Применение торасемида сопровождалось снижением систолического АД - САД (с 149,6±9,9 до 134±6,3 мм рт. ст.; р<0,01) и ДАД (с 90,5±3,6 до 83±5,3 мм рт. ст.; р<0,01). У больных, получавших торасемид, быстрее снижался уровень САД и ДАД при «офисном» измерении в сравнении с исходными значениями при «офисном» измерении на 10,7 и 8,8% соответственно. Авторы отмечают, что применение петлевого диуретика торасемида (Тригрим®) эффективно снижает уровень САД и ДАД в сравнении с исходными значениями, позволяет быстро достигать целевых значений АД, при этом не оказывает негативного влияния на липидный профиль, уровень гликемии и содержание исследуемых электролитов, что позволяет рекомендовать его для более широкого использования в комбинированной терапии АГ и у пациентов особых групп (изолированная систолическая АГ и пожилые). При недостаточном антигипертензивном эффекте монотерапии торасемидом его можно с успехом комбинировать с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, блокаторами рецепторов ангиотензина II, блокаторами медленных кальциевых каналов, Р-адреноблокаторами, т.е. с любым из числа основных антигипертензивных препаратов [50]. В одном из исследований приведены данные, свидетельствующие о возможности комбинации торасемида и гидрохлоротиазида при АГ: при усилении натрийуретического действия указанной комбинации было отмечено уменьшение потерь с мочой калия и магния [63]. Диуретики на протяжении нескольких десятилетий остаются неотъемлемой частью антигипертензивной терапии. Место петлевых диуретиков в лечении пациентов с АГ до недавнего времени ограничивалось наличием дополнительных показаний (ХСН, хронической болезни почек) либо купированием гипертонического криза [41, 64]. Торасемид позволил расширить возможности использования петлевых диуретиков в комплексной антигипертензивной терапии благодаря безопасному метаболическому профилю, что допускает его применение у пациентов с АГ и сопутствующими сахарным диабетом (в стадии компенсации), гиперурикемией (но не подагрой), дислипидемия- ми под контролем соответствующих показателей в плазме крови [65, 66] и многообразным механизмам антигипертензивного действия, включающим: натрийуретическое действие (уменьшение объема циркулирующей крови); уменьшение концентрации внутриклеточного кальция (вазодилатация); блокаду продукции альдостерона; уменьшение активности РААС; повышение высвобождения простациклина сосудистой стенкой (дополнительное сосудорасширяющее действие) и ингибирование образования тромбоксана А2 [50]. Препарат Тригрим® соответствует всем требованиям, предъявляемым к качественным генерикам [67, 68], и полностью биоэквивалентен оригинальному торасемиду компании «Рош» [69, 70]. Тригрим® зарекомендовал себя в клинической практике как эффективный и обладающий высоким профилем безопасности лекарственный препарат, что отражено в отечественных обзорах и исследованиях [16, 41, 49-51, 62, 67]. Тригрим® выпускается в таблетках по 2,5 мг, 5 мг и 10 мг. Основные показания к применению: отечный синдром (при сердечной недостаточности, заболеваниях печени, почек и легких) и АГ (в качестве монотерапии или в сочетании с другими антигипертензивными препаратами). Наличие в арсенале практического врача препарата Тригрим® позволяет оптимизировать лекарственную терапию у пациентов с ХСН и АГ.