Protected" aminopenicillins use in updated low respiratory tract infections treatment regimen: keeping position


Cite item

Full Text

Abstract

The article concerns the role of "protected" aminopenicillins use in community-acquired low respiratory tract infections. The pharmacological characteristics of amoxicillin/clavulanate, effectiveness and safety of its use in community-acquired pneumonia and chronic obstructive pulmonary disease exacerbation treatment are discussed. The article also presents updated data on pneumococcus antibiotic resistance and discusses the high dose therapy with aminopenicillin in patients with risk factors of drug-resistant Streptococcus pneumoniae infection. The approach to empiric antibiotic therapy use in patients with community-acquired pneumonia and chronic obstructive pulmonary disease exacerbation in the context of present guidelines is presented.

Full Text

Введение Инфекции нижних дыхательных путей являются весьма распространенными заболеваниями человека. Известно, что внебольничную пневмонию (ВП) переносят около 5 млн жителей США, более 3 млн человек, проживающих в странах Европейского союза, а согласно российским данным, в 2015 г. заболеваемость ВП составила 406 случаев на 100 тыс. населения. В настоящее время основными возбудителями внебольничных инфекций нижних дыхательных путей являются Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, атипичные микроорганизмы (Chlamydophila pneumonia, Mycoplasma pneumoniae), а также Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae и в редких случаях Pseudomonas aeruginosa. Стоит заметить, что история применения антибактериальных препаратов неразрывно связана с проблемой устойчивости к ним микроорганизмов. Интересно, что еще до начала клинического применения пенициллина появилось сообщение об обнаружении штамма Escherichia coli, резистентного к препарату. В 1940 г. E.Abraham и E.Chain установили, что причиной устойчивости этой грамотрицательной бактерии к пенициллину является ее способность образовывать ферменты, разрушающие структуру антибиотика [1]. Впоследствии эти ферменты были отнесены к классу b-лактамаз, гидролизующих антибактериальные препараты, которые имеют в своей структуре b-лактамное кольцо. К настоящему времени известно более 350 b-лактамаз, синтезируемых как грамположительными, так и грамотрицательными микроорганизмами [2]. Идея о том, что b-лактамные структуры могут ингибировать b-лактамазы, возникла еще в 1956 г., но первый ингибитор b-лактамаз - клавулановая кислота - был получен из культуры Streptomyces clavuligeris только в начале 1970-х годов [3]. Клавулановая кислота, как и полученные впоследствии другие ингибиторы b-лактамаз (тазобактам, сульбактам и авибактам), благодаря наличию в своей структуре b-лактамного кольца образуют стабильный комплекс с b-лактамазой бактерий, что приводит к необратимому подавлению активности фермента, и тем самым предотвращается инактивация антибиотика. А в 1981 г. в клинической практике появился первый комбинированный препарат, содержащий амоксициллин и клавулановую кислоту. В результате сочетания с последней амоксициллин восстановил свою природную активность против синтезирующих b-лактамазы штаммов H. influenzae, Moraxella сatarrhalis, стафилококков, гонококков, неспорообразующих анаэробов. Помимо этого спектр антимикробной активности амоксициллин/клавуланата расширился за счет действия на ряд грамотрицательных микроорганизмов (Klebsiella spp. и др.) с природной устойчивостью к пенициллинам [4]. Фармакокинетические параметры амоксициллина и клавуланата сходны и существенно не изменяются при их комбинированном приеме. Амоксициллин/клавуланат характеризуется высокой биодоступностью при приеме внутрь, хорошим проникновением в различные ткани и жидкости организма (исключение составляют гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры), что позволяет достичь в них концентраций антибиотика, многократно превосходящих значения минимальной подавляющей концентрации для чувствительных микроорганизмов [5]. Биодоступность амоксициллина достигает 90%, период полувыведения - 1,3 ч. Амоксициллин/клавуланат отличается хорошей переносимостью: согласно результатам многочисленных клинических исследований нежелательные явления при применении антибиотика развиваются относительно редко (в 8-14% случаев). В этом плане показательны результаты метаанализа [6], свидетельствовавшие, что нежелательные явления при применении амоксициллина/клавуланата в большинстве случаев являются дозозависимыми, носят транзиторный характер и не требуют отмены препарата. Среди них чаще всего фигурируют диарея (9%), тошнота (3%), кожная сыпь (3%), изменения со стороны гепатобилиарной системы. По риску применения при беременности амоксициллин/клавуланат относится к категории В (согласно градациям Управления по контролю пищевых продуктов и лекарств в США), т.е. при изучении у животных не было выявлено риска неблагоприятного действия препарата на плод [7]. Сообщения о токсическом действии амоксициллина/клавуланата на плод человека также отсутствуют. В 2004 г. в Израиле было проведено проспективное исследование по оценке безопасности применения амоксициллина/клавуланата в I триместре беременности у 382 женщин, согласно результатам которого прием препарата оказался безопасным для плода [8]. С целью преодоления устойчивости пневмококков и улучшения переносимости амоксициллина/клавуланата созданы лекарственные формы с повышенным содержанием амоксициллина и сниженным - клавулановой кислоты. В современных формах для приема внутрь соотношение компонентов составляет 875/125 мг, что позволяет принимать антибиотик 2 раза в сутки. Несомненным достоинством амоксициллина/клавуланата является доступность препарата в парентеральной и пероральной лекарственной формах и как следствие этого - возможность его использования в рамках ступенчатой терапии. Высокая клиническая эффективность амоксициллина/клавуланата при различных инфекциях доказана в ходе контролируемых клинических исследований с участием десятков тысяч пациентов на протяжении более чем 25 лет, что делает его, пожалуй, самым изученным антибиотиком в мире [6, 9]. Стоит отметить, что в последние годы актуальной проблемой являются распространение среди пневмококков штаммов со сниженной чувствительностью к b-лактамным антибиотикам и рост устойчивости к макролидам [10, 11]. Как показывает отечественное многоцентровое исследование ЦЕРБЕРУС, уровень устойчивости пневмококков к пенициллину, цефалоспоринам III поколения и эритромицину в 2011-2012 гг. составил 3,8, 2,8, и 15,4% соответственно, и такая негативная тенденция будет усугубляться с течением времени [11]. На данный момент, согласно онлайн-платформе анализа данных резистентности к антимикробным препаратам, в России частота выявления штаммов пневмококка, резистентных к амоксициллину (учитывая штаммы с промежуточной резистентностью), составляет 5,6% [12]. Частота выявления нечувствительных штаммов H. influenzae к амоксициллину/клавуланату - 1,2% [10]. В настоящее время амоксициллин/клавуланат является наиболее широко применяемым антибиотиком при инфекциях дыхательных путей, и существует целый ряд клинических ситуаций, требующих его приоритетного назначения. Внебольничная пневмония Амоксициллину/клавуланату отведено значительное место в современных схемах антибиотикотерапии ВП у взрослых [13-16]. Последние рекомендации по лечению ВП позиционируют аминопенициллины как препараты первого ряда при лечении данного заболевания. Например, эксперты Всемирной организации здравоохранения с целью минимизирования распространения антибиотикорезистентности, а также принимая во внимание эффективность, безопасность и доступность аминопенициллинов, предлагают использовать амоксициллин, амоксициллин/клавуланат в качестве препаратов выбора (ключевых препаратов) для эмпирической терапии нетяжелой ВП [17]. Рекомендации, действующие во Франции, также отдают приоритет аминопенциллинам, актуализируя применение амоксициллина/клавуланата у больных ВП с коморбидной патологией [18]. Наиболее востребованной ситуацией, оправдывающей назначение «защищенных» аминопенициллинов, служит предполагаемое участие в этиологии заболевания возбудителей, способных к продукции b-лактамаз. Если речь идет о нетяжелой ВП, то роль в этиологической структуре заболевания H. influenzae, S. aureus и грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae, в том числе штаммов, продуцирующих b-лактамазы, возрастает у пациентов старших возрастных групп (старше 60 лет), которые получали в последние 3 мес антимикробные препараты и/или при наличии сопутствующих заболеваний (хронический бронхит - ХБ/хроническая обструктивная болезнь легких - ХОБЛ, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, заболевания печени, дистрофия) [19]. Именно у такого рода больных препаратами выбора являются «ингибиторозащищенные» аминопенициллины (амоксициллин/клавуланат) для перорального применения (табл. 1). Стоит отметить, что в последние годы на страницах целого ряда международных рекомендаций по лечению больных ВП обсуждается целесообразность повышения дозировки амоксициллина. Так, у пациентов, имеющих факторы риска инфицирования лекарственно устойчивым S. pneumoniae1, предпочтительнее высокие дозы амоксициллина, например по 3 г/сут, или амоксициллин/клавуланат по 2 г 2 раза в день [14, 20]. Вероятно, подобного рода рекомендации будут востребованы и в российской клинической практике. Парентеральное применение «защищенных» аминопенициллинов наряду с цефалоспоринами III поколения, бензилпенициллином и ампициллином рекомендовано у пациентов со среднетяжелым течением ВП, госпитализированных в отделения общего профиля (терапевтическое, пульмонологическое); табл. 2 [13]. При стабилизации состояния больного возможен переход на таблетированные формы препарата (ступенчатая терапия). В этом отношении применение амоксициллина/клавуланата является наиболее оптимальным вариантом (наличие двух лекарственных форм), обеспечивающим необходимую преемственность лечения. Для лечения пациентов с тяжелой ВП, требующих госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии, также рекомендованы «ингибиторозащищенные» пенициллины внутривенно (амоксициллин/клавуланат) или цефалоспорины III поколения внутривенно в обязательной комбинации с макролидами для внутривенного введения (кларитромицин и азитромицин); табл. 3 [10]. При этом в национальных рекомендациях подчеркивается, что при развитии ВП у пациентов с гриппом наиболее предпочтительны «ингибиторозащищенные» аминопенициллины (амоксициллин/клавуланат), цефтаролин, цефепим в силу их более высокой антистафилококковой активности. Обострение ХБ/ХОБЛ Классическими признаками, характеризующими обострение ХБ/ХОБЛ, являются следующие: появление или усиление одышки; увеличение объема отделяемой мокроты и усиление гнойности мокроты [21]. Наличие всех трех указанных критериев описывается как 1-й тип, двух из них - 2-й, одного - 3-й тип обострения заболевания. Очевидно, назначение антибактериальных препаратов оправданно у пациентов с 1-м типом обострения ХБ/ХОБЛ, так как в данном случае наиболее вероятна инфекционная природа обострения. Кроме того, показаниями к назначению антимикробной терапии являются 2-й тип обострения ХБ/ХОБЛ (при наличии гнойной мокроты), а также тяжелое обострение заболевания, требующее госпитализации. Кроме того, согласно ряду отечественных и зарубежных авторов, повышение уровня С-реактивного белка более 30 мг/л при обострении ХБ/ХОБЛ является чувствительным признаком бактериальной инфекции и требует назначения антибиотика [15, 22, 23]. В одном из недавно проведенных исследований было показано, что в группе с инфекционным обострением ХОБЛ повышение С-реактивного белка составило 73,81±18,27, а в группе с неинфекционным обострением заболевания, не требующим приема антибиотика, - 7,91±3,01 мг/л [24]. При выборе антибактериального препарата следует руководствоваться подходом, основанным на рубрификации пациентов, переносящих инфекционное обострение заболевания, на группы, которые различаются между собой по этиологической структуре и тактике антимикробной терапии (см. табл. 3) [25]. Так, следует выделять больных с наличием факторов риска выявления микроорганизмов, обладающих механизмами резистентности2, и без таковых, кроме того, отдельную группу составляют пациенты с крайне тяжелым течением заболевания (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду - ОФВ1<30%), имеющие факторы риска синегнойной инфекции. Антибиотиками выбора у пациентов без факторов риска являются амоксициллин, «современные» макролиды (азитромицин, кларитромицин), цефуроксим аксетил, цефиксим (табл. 4). У больных с обострением ХБ/ХОБЛ при наличии факторов риска (возраст 65 лет и старше, сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, частые обострения 2 в год и более), а также у пациентов с тяжелым течением ХОБЛ (ОФВ1<50% от должного) рекомендуется применение «ингибиторозащищенных» аминопенициллинов (амоксициллин/клавуланат) или «респираторных» фторхинолонов (левофлоксацин, моксифлоксацин). У пациентов, имеющих предикторы инфекции P. aeruginosa: частые курсы антибиотиков (более 4 за последний год), ОФВ1<30%, выделение P. aeruginosa в предыдущие обострения, частые курсы системных ГКС (более 10 мг п
×

About the authors

A. A Zaitsev

N.N.Burdenko Main Military Clinical Hospital of the Ministry of Defence of the Russian Federation

Email: a-zaicev@yandex.ru
105229, Russian Federation, Moscow, Gospital'naia pl., d. 3

References

  1. Abraham E.P, Chain E. An enzyme from bacteria able to destroy penicillin. Nature 1940; 373: 837.
  2. Du Bois S.K, Marriott M.S, Amyes S.G. TEM- and SHV-derived extended-spectrum b-lactamases: relationship between selection, structure and function. J Antimicrob Chemother 1995; 35: 7-22.
  3. Reading C, Cole M. Ctavulanic acid: a beta-lactamase-inhibiting beta-lactam from Streptomyces clavuligerus. Antimicrob Agents Chemother 1977; 11 (5): 852-7.
  4. Chambers H.F. Other beta-lactam antibiotics. In: Mandell GL, Bennet JE, Dolin R, editors. Principles and Practice of Infectious Diseases. Churchill Livingstone, 6th edition, 2004, p. 311-8.
  5. Bush K. Other b-lactam antibiotics. In: Finch RG, Greenwood D, Norrby SR, Whitley RJ, editors. Antibiotic and Chemotherapy. Anti-infective agent and their use in therapy. Churchill Livingstone, 8th edition, 2003, p. 259-78.
  6. Neu H.C, Wilson, A.P.R. Gruneberg R.N. Amoxycillin/clavulanic acid: a review of its efficacy in over 38,500 patients from 1979 to 1992. J Chemother 1993; 5: 67-93.
  7. Briggs C.G, Freeman R.K, Yaffe S.J, editors. Drugs in pregnancy and lactation. Williams & Wilkins, 1994.
  8. Berkovitch M, Diav-Citrin O, Greenberg R et al. First-trimester exposure to amoxycillin/clavulanic acid: a prospective, controlled study. Br J Clin Pharmacol 2004; 58 (3): 298-302.
  9. Белевский А.С., Зайцев А.А. Защищенные» аминопенициллины: 35 лет клинического применения в терапии инфекций нижних дыхательных путей. Практическая пульмонология. 2015; 3: 43-8.
  10. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Козлов Р.С. и др. Клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике тяжелой внебольничной пневмонии у взрослых. Пульмонология. 2014; 4: 13-48.
  11. Отчет по проекту ЦЕРБЕРУС. Смоленск: НИИАХ, 2014. Из доклада С.А.Рачиной, ГВКГ им. Н.Н.Бурденко, 09.10.2014.
  12. Онлайн-платформа анализа данных резистентности к антимикробным препаратам в России, критерии EUCAST, МАКМАХ: http://map.antibiotic.ru/
  13. Чучалин А.Г., Синопальников А.И. и др. Внебольничная пневмония у взрослых. Практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. М., 2010
  14. Mandell L, Richard G. et al. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society Consensus Guidelines on the Management of Community-Acquired Pneumonia in Adults. http://www.thoracic.org/sections/publications/statements/pages/mtpi/idsaats-cap.html
  15. Woodhead M, Blasi F, Ewig S. et al. New guidelines for the management of adult lover respiratory tract infections. Clin Microbiol Infect 2011; 17 (6): 1-59.
  16. Овчинников Ю.В., Зайцев А.А. и др. Внебольничная пневмония у военнослужащих: тактика ведения и антимикробная терапия. Военно-мед. журн. 2016; 3: 4-14.
  17. th WHO Model List of Essential Medicines (March 2017). http://www.who.int/medicines/publications/essentialmedicines/en/
  18. Pneumonia in adults: diagnosis and management. BMJ 2014; 349. http://nice.org.uk/guidance/cg191
  19. Chidiac C. Antibiothérapie par voie générale dans les infections respiratoires basses de l’adulte. Pneumonie aiguë communautaire. Exacerbations de bronchopneumopathie chronique obstructive. In Médecine et Maladies Infectieuses 2011; 41. Issue 5: 221-8. https://doi.org/10.1016/j.medmal.2010.10.001.(http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0399..
  20. Boyles T, Brink A, Calligaro G. et al. South African guideline for the management of community-acquired pneumonia in adults. J Thorac Dis 2017; 9 (6): 1469-502.
  21. Anthonisen N, Manfreda J, Warren C. et al. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med 1987; 106: 196-204.
  22. Авдеев С.Н., Баймаканова Г.Е., Зубаирова П.А. Возможности С-реактивного белка в диагностике бактериальной инфекции и пневмонии у больных с обострением хронической обструктивной болезни легких. Уральский мед. журн. 2008; 13: 19-24
  23. Синопальников А.И., Зайцев А.А. Антибактериальная терапия обострений хронического бронхита/хронической обструктивной болезни легких: ключевые положения. Мед. совет. 2017; 18: 14-20.
  24. Yanyan Li, Linlin Xie, Shuzhen Xin. Values of procalcitonin and C-reactive proteins in the diagnosis and treatment of chronic obstructive pulmonary disease having concomitant bacterial infection. Pak J Med Sci 2017; 33 (3): 566-9.
  25. Чучалин А.Г., Айсанов З.Р., Авдеев С.Н. и др. Проект - Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких. Российское респираторное общество 2017. http://spulmo.ru/obrazovatelnye-resursy/federalnye-klinicheskie-rekomendatsii/

Copyright (c) 2017 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС77-63969 от 18.12.2015. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия
ЭЛ № ФС 77 - 69134 от  24.03.2017.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies