A clinical case of multiple amiodarone side effects development

Full Text

В годы бурного прогресса фармакологии и создания большого числа новых лекарственных препаратов стали чаще наблюдаться разные неблагоприятные воздействия лекарств на организм человека. К настоящему времени в медицине применяется свыше 5 тыс. лекарств. Лекарственные препараты наряду с очевидной пользой способны вызывать и побочные эффекты. Особенно часто лекарственные ятрогении возникают у пожилых женщин [1]. Встречаемость отрицательных влияний лекарств на организм человека настолько увеличилась во всех странах, что стали предприниматься особые меры к тому, чтобы тщательно регистрировать и изучать это явление. Согласно оценкам экспертов, неблагоприятные побочные реакции на лекарственные препараты занимают 4-6-е место среди причин смертности в развитых странах, а затраты на их лечение исчисляются миллиардами долларов [2]. В нашей стране ситуацию усугублял длительно существующий лишь формально рецептурный отпуск препаратов. Не существует совершенно безопасных лечебных средств. В 3-10% случаев побочные эффекты являются причиной обращения к врачу и госпитализации, а 3-4% пациентов из этого числа нуждаются в интенсивной терапии. В основе осложнений фармакотерапии в 80% случаев отмечается фармакодинамический и фармакокинетический механизм и в 20% случаев - иммунологическая природа [2]. Амиодарон - самый известный и самый назначаемый антиаритмический препарат, побочные эффекты которого были неоднократно зафиксированы в последние годы. Амиодарон может вызывать тяжелый интерстициальный пневмонит (10-17%, летальный исход возможен в 10% случаев); серо-голубое или серо-фиолетовое окрашивание кожи, фотодерматит (10%); дисфункцию щитовидной железы (2-24%); поражение роговицы (91-100%); периферическую нейропатию, экстрапирамидные расстройства (20-40%); печеночные нарушения (10-25%); угнетение кроветворения, брадикардию (1%) [3-9]. В связи с этим представляет интерес случай множественных побочных эффектов амиодарона, наблюдаемый у нашей пациентки. Больная М. 60 лет обратилась с жалобами на выраженную слабость и онемение в нижних и верхних конечностях, дрожь в руках, затруднение передвижения, усиливающееся при волнении; сухой кашель, одышку с затрудненным вдохом; перебои в работе сердца, приступы учащенного сердцебиения до 3 раз в неделю, редкий пульс, головную боль при повышении артериального давления (АД) до 240/100 мм рт. ст.; на «светящиеся точки и пелену перед глазами» при ярком свете; притупление вкусовых ощущений, запоры, метеоризм; изменение окраски кожи лица. Из анамнеза заболевания известно, что болеет в течение 16 лет (с 44 лет), когда после перенесенного миокардита впервые был зарегистрирован пароксизм фибрилляции предсердий (ФП), купированный с помощью амиодарона. С того же времени у пациентки имела место артериальная гипертензия, по поводу которой был назначен атенолол. Для профилактики ФП пациентка принимала комбинированный препарат, содержащий аймалин, спартеина сульфат, антазолина гидрохлорид и фенобарбитал, отмечала положительный эффект терапии. В возрасте 54 лет больной был назначен амиодарон. В последующем терапия амиодароном не контролировалась, за медицинской помощью больная не обращалась, самостоятельно увеличивала дозу до 2-5 таблеток (в среднем 650 мг/сут) при учащенном сердцебиении. С 56 лет заметила редкий пульс, появление локального изменения цвета кожи на лице в виде бабочки серо-синюшного цвета. С 57 лет отмечался тремор рук, усиливающийся при волнении. За медицинской помощью не обращалась. С 59 лет присоединились приступообразный сухой кашель и одышка. В связи с усилением одышки и кашля больная в 60 лет обратилась в Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания (ДНЦ ФПД), где была выполнена компьютерная томография (КТ) легких, выявлен пневмонит, рекомендовано отменить прием амиодарона с последующей консультацией кардиолога, чего больная не сделала в связи с сохраняющимися эпизодами ФП. В течение полугода состояние прогрессивно ухудшалось, появились притупление вкусовых ощущений, запоры, метеоризм, онемение и слабость в ногах, возникли затруднения при передвижении, кашель стал постоянный, одышка усилилась. Это заставило пациентку обратиться за медицинской помощью в Амурскую областную консультативную поликлинику, где была осмотрена гастроэнтерологом. Поставлен диагноз: токсический лекарственный гепатит, интоксикация амиодароном. Была выполнена электронейромиография, зарегистрированы выраженное поражение сенсорных и моторных волокон верхних и нижних конечностей, преимущественно демиелинизирующего характера, в связи с чем больная была госпитализирована в отделение неврологии Амурской областной клинической больницы (АОКБ) для уточнения диагноза и лечения. Из анамнеза жизни. Профессиональных вредностей не имеет. Отмечает аллергические реакции на гентамицин, эритромицин и пенициллин в виде крапивницы. Наследственный анамнез не отягощен. Не курит, алкоголем не злоупотребляет. При осмотре. Видимые слизистые с цианотичным оттенком. На коже лица, зоны декольте определяется серо-фиолетовая пигментация кожи (рис. 1, а). Перкуторно легочный звук с коробочным оттенком, при аускультации - дыхание жесткое, хрипов нет. Частота дыхания 32 в минуту. Границы относительной сердечной тупости смещены влево до срединно-ключичной линии. Тоны сердца приглушены, ритмичные. АД 120/80 мм рт. ст. Печень выступает из-под края реберной дуги на 1,5 см, при пальпации умеренно болезненная. Периферических отеков нет. Неврологический статус: походка паретическая, мышечный тонус в конечностях снижен. Парезы в руках до 3 баллов в дистальных и проксимальных отделах, в ногах - до 2 баллов, в проксимальных и дистальных отделах - до 3-4 баллов. Тремор постуральный кинетический в кистях, усиливающийся при целенаправленных движениях. Нарушение поверхностной чувствительности по типу «носков» с двух сторон. Глубокая чувствительность частично нарушена в пальцах стоп. В позе Ромберга неустойчива, пальценосовую пробу из-за тремора не выполняет, коленопяточную пробу пациентка выполнить не может из-за пареза. При госпитализации отмечалось повышение температуры тела в вечернее время до 37,2ºС. При обследовании в клиническом анализе крови выявлено снижение уровня эритроцитов до 3,46¥1012/л и лейкоцитов до 2,9¥109/л, увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) до 48 мм/ч. В биохимическом анализе крови имело место повышение холестерина - до 6,12 ммоль/л, аспартатаминотрансфераза - 82 ЕД/л (норма до 42), аланин-аминотрансфераза - 68 Ед/л (норма до 40), С-реактивный белок - 2,77 мг/дл, фибриноген - 5 г/л. Электрокардиография (ЭКГ): синусовый ритм с частотой сердечных сокращений (ЧСС) 50 уд/мин чередовался с ФП с ЧСС 75 уд/мин. Гипертрофия миокарда левых отделов сердца. Диффузные изменения в миокарде. Эхокардиография: перегрузка левого предсердия, умеренная гипертрофия миокарда левого желудочка (13 мм). Уплотнение стенок аорты, створок аортального и митрального клапанов. Гиперэхогенные включения по межжелудочковой перегородке. Диастолическая дисфункция обоих желудочков по 1-му типу. Сократительная способность миокарда левого желудочка сохранена. КТ органов грудной клетки: в обоих легких в задних отделах, больше в средних и нижних зонах определяется повышение плотности легочной ткани по типу «матового стекла», утолщены междольковые и внутридольковые перегородки в наддиафрагмальных отделах с очаговыми изменениями воспалительного генеза. Бронхососудистый рисунок диффузно усилен, деформирован. Утолщена костальная плевра с обеих сторон с незначительным жидкостным выпотом толщиной справа до 10 мм, слева - до 8 мм. Заключение: КТ-признаки интерстициального пневмонита (рис. 2). Спирография: умеренные нарушения вентиляционной функции легких по смешанному типу. Ультразвуковое исследование (УЗИ) внутренних органов: диффузная неоднородность паренхимы печени, поджелудочной железы, выраженный пневматоз кишечника. Заключение окулиста: стромальная дистрофия роговицы. Диффузные заболевания соединительной ткани, патология щитовидной железы, вирусное поражение печени были исключены. На основании полученных данных поставлен диагноз: «Хроническая интоксикация амиодароном с поражением кожи, периферической и центральной нервной системы, легких, печени; подострая восходящая моторно-сенсорная полинейропатия с периферическим тетрапарезом, преимущественно в нижних конечностях, до 2 баллов; лекарственный тремор кистей рук; лекарственный фиброзирующий альвеолит; дыхательная недостаточность I-II; лекарственный гепатит с минимальной степенью активности; дистрофия роговицы. Фоновое заболевание: постмиокардитический миокардиосклероз; ФП, персистирующее течение; гипертоническая болезнь II стадии; артериальная гипертензия 3-й степени, риск IV; хроническая сердечная недостаточность I-IIА, функциональный класс II». Проводилось лечение: щадящая диета, полный отказ от приема амиодарона, назначены пропафенон 150 мг 3 раза в сутки, метопролол 50 мг 2 раза в сутки, лизиноприл 10 мг/сут (по рекомендации кардиолога), стандартная антиневритическая терапия (витамины группы В, оптимизаторы кровообращения, антихолинэстеразные препараты). На фоне лечения наблюдалась значительная положительная динамика: наросла сила в конечностях, купировались чувствительные расстройства, уменьшились тремор в кистях, цианоз видимых слизистых. Выписана под наблюдение кардиолога, невролога, гастроэнтеролога, пульмонолога по месту жительства. Рекомендовано продолжить пероральный прием препаратов, назначенных кардиологом, а также комплекс витаминов группы В в течение 1 мес; назначена урсодезоксихолевая кислота 250 мг 3 раза в сутки курсом продолжительностью 4-6 мес. Через 6 мес пациентка стала самостоятельно передвигаться с помощью бадика, спустя еще 2 мес перестала в нем нуждаться. Одышка, кашель, диспепсия, нарушения зрения перестали беспокоить. Через 16 мес вновь проходила обследование и лечение в условиях неврологического отделения АОКБ. При осмотре серо-фиолетовая окраска кожи лица уменьшилась, сохранялся низкоамплитудный постуральный тремор в кистях (рис. 1, б). Походка обычная, парезов нет, чувствительность не нарушена, рефлексы средней живости, в позе Ромберга устойчива, пальценосовая и коленно-пяточная пробы удовлетворительные. Частота дыхания 18 в минуту, печень безболезненная у края реберной дуги. В клиническом и биохимическом анализах крови показатели нормализовались. При холтеровском мониторировании ЭКГ пароксизмов ФП не выявлено. Спирография: показатели вентиляционной функции в пределах нормы. КТ органов грудной клетки: признаки ретикулярно-интерсициальных изменений, преимущественно в верхних долях с двух сторон на фоне пневмосклероза. УЗИ внутренних органов: диффузная неоднородность паренхимы печени, подчеркнутость портальных трактов. Обсуждение Побочные эффекты амиодарона возникают в 75% случаев при 5-летнем лечении [10]. Распределение амиодарона в организме - сложный процесс, описываемый трехсекторной моделью: центральный сектор (внутрисосудистый), периферический сектор (органы) и глубокий сектор (жировая ткань). Для проявления антиаритмического действия необходимо заполнение периферического сектора, что приводит к кумулированию амиодарона в жировой ткани, печени, легких [6]. При приеме амиодарона более 20 мес, особенно при избыточной инсоляции, изменяется окраска кожи на открытых участках тела, в представленном клиническом случае изменение цвета кожи появилось через 24 мес приема препарата (рис. 3). При длительном приеме амиодарона почти у всех больных выявляется пигментная кератопатия [3, 7], лишь у 3% больных это приводит к зрительным нарушениям, что имело место у нашей пациентки. Вторым по частоте встречаемости нежелательным эффектом амиодарона описано нейротоксическое действие [7], в представленном случае оно возникло через 3 года приема препарата в суммарной дозе 714 г и неуклонно прогрессировало, привело к выраженным двигательным нарушениям, послужило причиной госпитализации. Тремор рук мог быть и проявлением тиреотоксикоза, так как поражение щитовидной железы на фоне лечения амиодароном встречается достаточно часто, но при определении уровня гормонов отклонений от нормы выявлено не было. Третьим по встречаемости побочным действием амиодарона указывается повышение уровня печеночных трансаминаз, которое может быть бессимптомным. Так как пациентка не обследовалась, то и определить, когда возник этот нежелательный эффект, не представляется возможным. Но при появлении у больной диспепсических расстройств уровень трансаминаз составлял 5 норм. Через 5 лет приема амиодарона в суммарной дозе 1420 г появилась клиника пневмонита, что заставило пациентку обратиться за медицинской помощью, но, несмотря на диагноз «амиодароновое легкое» и рекомендации отмены препарата, больная продолжала его прием из-за боязни возникновения пароксизмов аритмии. Впоследствии после отмены амиодарона и подбора антиаритмической терапии постепенно нежелательные эффекты стали регрессировать. Заключение Данный случай демонстрирует полиорганные побочные эффекты амиодарона при бесконтрольном длительном его применении в больших дозах. На рис. 3 представлены динамика основных клинических и лабораторных симптомов у пациентки в зависимости от суммарной дозы амиодарона и регресс симптоматики после отмены препарата. Но достичь полной элиминации препарата не всегда удается, что не исключает риск рецидивов. Минимизировать встречаемость подобных случаев впредь помогут комплексный подход к пациентам и реализация на практике приказа Минздрава России № 403н от 11.07.2017 «Об утверждении правил отпуска лекарственных препаратов…».

About the authors

O. N Sivyakova

Amur State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: oltschonok@mail.ru
675006, Russian Federation, Blagoveshchensk, ul. Gor'kogo, d. 95

N. Yu Shmanova

Amur Regional Clinical Hospital

675028, Russian Federation, Blagoveshchensk, ul. Voronkova, d. 26

A. P Duleba

Amur Regional Clinical Hospital

675028, Russian Federation, Blagoveshchensk, ul. Voronkova, d. 26

References

Supplementary files