The importance of b-CrossLaps as the marker of remodelling of bony tissue in women after the conservative operation with endometrioid cysts

Full Text

Введение Несмотря на более чем вековую историю изучения эндометриоза, данное заболевание остается одной из нерешенных проблем в гинекологии. С одной стороны, это обусловлено колоссальной распространенностью: около 10-20% женщин репродуктивного возраста поражены той или иной формой эндометриоза, по данным различных авторов [1]. С другой стороны, эта патология наносит моральный и физический вред пациенткам, неизбежно приводя к нарушению репродуктивной функции, бесплодию, и в конечном итоге даже инвалидизирует женское население. Эндометриоз - сложный патологический процесс, развивающийся на фоне нарушенного гормонального и иммунологического гомеостаза, проявляющийся ростом и развитием идентичной эндометрию ткани за пределами слизистой оболочки матки. Исходя из этиопатогенеза, «золотым стандартом» лечения эндометриоза является лапароскопия с последующей ликвидацией эндометриоидных гетеротопий - кист яичников, имплантов на брюшине малого таза, крестцово-маточных связках и др. [2]. В послеоперационном периоде с целью профилактики рецидивов заболевания многими авторитетными авторами рекомендована гормональная терапия. Последствия органосохраняющих операций на яичниках являются наиболее дискутабельными в современном научном мире. В конце XX в. многие исследователи были уверены, что оперативные вмешательства на яичниках не приводят к изменениям менструальной или репродуктивной функции [3]. Позиция современных авторов сводится к тому, что хирургическое лечение по поводу доброкачественных образований яичников служит фоном для развития патологии не только репродуктивной системы, но и приводит к эндокринным нарушениям, в том числе и нарушению костного обмена [4]. По мнению экспертов Всемирной организации здравоохранения, остеопороз развивается у любого человека вне зависимости от пола и возраста. Следовательно, потеря костной массы - процесс, который должен входить в сферу интереса врачей всех медицинских дисциплин. Остеобласты и остеокласты представляют собой специализированную систему клеток, которая постоянно принимает участие в реконструкции костной ткани. На поверхности остеокластов имеются специфические рецепторы к эстрогенам, а последние подавляют пополнение остеокластов. На мембране остеобластов есть рецепторы к гестагенам, которые стимулируют образование костной ткани. Таким образом, нарушение гормональной функции яичников как следствие оперативного вмешательства на яичниках приводит к изменению костного обмена. По данным мировой литературы, общепризнанными маркерами оценки функционального состояния яичников служат возраст пациентки, регулярный менструальный цикл, уровни фолликулостимулирующего (ФСГ) и антимюллерова (АМГ) гормонов [5]. В результате жизнедеятельности клеток костной системы в кровь поступает большое количество биологически активных веществ, которые служат маркерами остеосинтеза или остеорезорбции. В сыворотке эти молекулы могут быть измерены благодаря существующим на сегодняшний день высокочувствительным тест-системам. Цель исследования - оценить состояние костного метаболизма и овариального резерва у женщин репродуктивного возраста после оперативного лечения эндометриоидных кист яичников, а также изучить влияние противорецидивной терапии гестагеном на направленность процессов костного обмена. Материал и методы В рамках исследования для достижения поставленной цели были обследованы и прооперированы 27 женщин репродуктивного возраста с эндометриоидными кистами яичников, находившихся на базе гинекологического отделения ОГБУЗ «Клиническая больница №1» г. Смоленска. Все пациентки разделены на 2 группы: 1-я - 27 женщин с эндометриоидными кистами, 2-я группа (контроль) - 50 здоровых женщин без доброкачественных образований яичников. Критерии включения в программу исследования: возраст обследуемых 18-40 лет; наличие эндометриоидных кист яичников диаметром более 25 мм, являющихся прямым показанием для оперативного лечения. Критериями исключения служили: возраст менее 21 и старше 40 лет; прием комбинированных оральных контрацептивов в течение последних 6 мес; наличие у женщин сопутствующих заболеваний, влияющих на метаболизм костной ткани (бронхиальная астма, тиреотоксикоз, гиперпаратиреоз, ревматические болезни, синдром мальабсорбции, язвенная болезнь желудка, печеночная и почечная недостаточность); прием лекарственных препаратов, снижающих минеральную плотность костной ткани (антикоагулянты, противосудорожные препараты, глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны); курение; беременность; злокачественные заболевания. Всем женщинам проводили клинические и гинекологические исследования, а также ультразвуковое исследование органов малого таза по трансвагинальной методике в режиме реального времени с цветным допплеровским картированием, морфологическое исследование удаленных овариальных образований. Гормональный статус оценен иммуноферментным методом по уровню ФСГ и АМГ до оперативного лечения и через 1 год после. Состояние метаболизма костной ткани определено по уровню биохимических маркеров: остеокальцин и b-CrossLaps до операции, через 6 мес и через 1 год после лечения. Оперативное лечение проводилось лапароскопическим доступом, в положении Тренделенбурга. Инструментарий представлен: троакары диаметром 5 и 10 мм, биопсийные щипцы, зажимы, стандартные биполярные инструменты, ножницы, диссектор, иглодержатель, викрил. Пункция передней брюшной стенки осуществлялась иглой Вереша по средней линии живота на 2 см ниже пупочного кольца. Создавался пневмоперитонеум углекислым газом (3 л). Далее в брюшную полость вводились центральный троакар и лапароскоп. После просмотра внутренней поверхности передней брюшной стенки в точках Кавка в правую и левую подвздошные области введены 2 троакара для манипуляторов. В послеоперационном периоде пациентки (1-я группа) получали противорецидивную терапию гестагеном диеногест 2 мг в непрерывном режиме 6 мес. Статистическая обработка результатов осуществлялась с помощью пакета R версии 3.3.2 статистического анализа и визуализации данных. Проверка на нормальность осуществлялась при помощи 5 критериев: Шапиро-Уилка, Андерсона-Дарлинга, Крамера фон Мизеса, Колмогорова-Смирнова в модификации Лиллиефорса, Шапиро-Франсия. Параметрические критерии для сравнения не применимы. Для сравнения данных контрольной и основной группы был применен критерий Манна-Уитни; для сравнения данных основной группы использованы критерии Уилкоксона или Фридмана. Различия считали достоверными при р<0,05. Результаты и обсуждение Средний возраст исследуемых не имел достоверных межгрупповых различий: в 1-й группе этот показатель составил 29±0,92 года; во 2-й - 29,42±0,68 года (р>0,05). При анализе социально-экономических, антропометрических характеристик не выявлено статистически значимых различий между сравниваемыми группами. Пациентки, включенные в исследование, сравнимы между собой по менструальной функции. Возраст менархе, длительность кровотечения и менструального цикла достоверно не различимы в двух группах (р>0,05). При изучении соматического анамнеза пациенток обеих групп одинаково часто встречались инфекционные и воспалительные заболевания дыхательных путей (р>0,05). В структуре гинекологической заболеваемости у пациенток с эндометриоидными кистами яичников лидирующее место занимали воспалительные заболевания органов малого таза, которые встречались более чем у 1/2 исследуемых (у 15 пациенток - 55,6%). У 8 (29,6%) женщин диагностирована доброкачественная патология шейки матки. Сочетанную гинекологическую патологию имели 4 (14,8%) пациентки: миома матки, полип эндометрия, хронический сальпингоофорит. Анализ клинического течения заболевания у пациенток с эндометриоидными кистами яичников установил, что наиболее распространенным симптомом заболевания была боль внизу живота (14-51,8%). Проблема бесплодия привела на прием к гинекологу 8 (29,6%) женщин. Нарушения менструального цикла диагностированы у 5 (18,5%) пациенток в виде пре- и постменструальных мажущих выделений. Во время лапароскопии эндометриоидные кисты визуализировались как односторонние в 25 (92,6%) случаях, в 2 (7,4%) - двусторонние округлые, мало смещаемые образования, имеющие плотную склерозированную капсулу, с участками кровоизлияний, содержимое - темно-коричневое. Диаметр кист варьировал от 25 до 80 мм. При исследовании параметров гормонального профиля пациенток до оперативного вмешательства нами не было выявлено различий по группам среди показателей ФСГ и АМГ (табл. 1). Анализируя параметры метаболизма костной ткани в исследуемых группах до оперативного лечения, мы установили, что в 1-й группе у пациенток с эндометриоидными кистами яичников показатель распада костной ткани b-CrossLaps почти в 1,5 раза превышает значение аналогичного показателя в группе контроля (0,495±0,061 и 0,371±0,037 нг/мл соответственно); р<0,05. А маркер формирования костной ткани остеокальцин в исследуемой группе достоверно ниже (в 1,2 раза) относительно 2-й группы (20,19±1,632 и 23,64±1,237 нг/мл соответственно); р<0,05. Следовательно, полученные нами результаты в ходе исследования констатируют, что пациентки с эндометриоидными кистами яичников имеют изначально нарушение костного обмена с превалированием остеорезорбции над остеосинтезом (рис. 1). При оценке концентрацию b-CrossLaps через 6 мес после органосохраняющей операции на яичнике на фоне противорецидивной терапии диеногестом 2 мг выявлено достоверное снижение этого показателя в 1,5 раза по отношению к исходным данным (0,437±0,066 и 0,495±0,061 нг/мл соответственно); р<0,05. Маркер образования костной ткани остеокальцин статистически значимо увеличился по сравнению с первоначальными данными (23,67±2,434 и 20,19±1,632 нг/мл соответственно); р<0,05. Полученные нами в ходе исследования данные не противоречат авторитетным данным мировой литературы о том, что терапия гестагенами оказывает положительный эффект при снижении минеральной плотности костной ткани [6]. Доказано, что в организме женщины, больной эндометриозом, наблюдаются хаотические выбросы ФСГ и лютеинизирующего гормона на фоне снижения базального уровня прогестерона [7]. Последний, связываясь со специфическим рецептором на мембране остеобласта, активирует процессы остеосинтеза [8]. Определяя эти же параметры через 12 мес после операции, мы выявили дальнейшее снижение маркера остеорезорбции b-CrossLaps (в 1,3 раза) относительно измерения значения данного показателя до оперативного вмешательства (р<0,05): 0,385±0,063 и 0,495±0,061 нг/мл соответственно. Сравнивая в ходе работы полученные через 12 мес результаты со значениями b-CrossLaps контрольной группы, мы не нашли статистически значимых различий (р<0,05): 0,385±0,063 и 0,371±0,037 нг/мл соответственно (рис. 2). Следовательно, процессы разрушения костной ткани в исследуемой группе приостановлены и сопоставимы с метаболизмом здоровых женщин. Показатели остеокальцина в 1-й группе через 12 мес после операции выше в 1,3 раза относительно исходных значений (26,07±2,367 и 20,19±1,632 нг/мл соответственно), что служит показателем превалирования процессов образования костной ткани над остеорезорбцией (р<0,05); рис. 3. При изучении уровня гормонального профиля (ФСГ, АМГ) в исследуемой группе в послеоперационном периоде нами выявлено достоверное увеличение уровня ФСГ в 1,1 раза относительно исходного значения (р<0,05); рис. 4. При сравнении параметров АМГ до и через 12 мес после операции также выявлено достоверное снижение в 1,5 раза относительно исходных значений (р<0,05); рис. 5. Анализируя полученные значения ФСГ и АМГ в исследуемой группе, можно сделать вывод о прогрессирующем снижении показателей овариального резерва у женщин после оперативного лечения эндометриоидных кист яичников. При сравнении с данными контрольной группы констатировано снижение показателя АМГ в 1,7 раза, а параметра ФСГ - в 1,3 раза (р<0,05). Полученные нами данные о снижении гормональной функции после цистэктомии по поводу эндометриоидных кист яичников не противоречат мнению современных ученых [9]. Заключение При проведении органосохраняющей операции на яичнике необходимо учитывать изменения гормональной функции яичников, а также нарушение процессов костного обмена в данной группе пациенток. У женщин с эндометриоидными кистами изначально имеется нарушение сопряжения костного обмена с превалированием процессов остеорезорбции над образованием костной ткани. Проведенная нами противорецидивная терапия диеногестом 2 мг в послеоперационном периоде замедляет не только развитие эндометриоидных очагов, но и процессы остеорезорбции, потенцируя процессы формирования костной ткани. У женщин с эндометриоидным кистами до и после оперативного лечения необходимо использовать b-CrossLaps - высокоинформативный маркер разрушения для диагностики нарушений метаболизма костной ткани и профилактики развития травматических переломов и остеопороза.

About the authors

E. E Feramusova

Smolensk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

214019, Russian Federation, Smolensk, ul. Krupskoi, d. 28

T. A Gustovarova

Smolensk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: tanya.prof@yandex.ru
214019, Russian Federation, Smolensk, ul. Krupskoi, d. 28

L. S Kirakosyan

Smolensk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: kirakosyan.larisa@mail.ru
214019, Russian Federation, Smolensk, ul. Krupskoi, d. 28

S. B Krukovskyi

Smolensk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: agpsf@smolgmu.ru
214019, Russian Federation, Smolensk, ul. Krupskoi, d. 28

References

Supplementary files