Vybor effektivnogo diuretika dlya terapii khronicheskoy serdechnoy nedostatochnosti na ambulatornom etape: dovody v pol'zu torasemida

Full Text

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из ведущих причин высокой заболеваемости и смертности во всем мире, а ее встречаемость неуклонно нарастает. Задержка жидкости в организме, перегрузка объемом и формирование отечного синдрома являются наиболее типичными ее проявлениями и нередко ответственны за большую часть летальных исходов, связанных с сердечной недостаточностью (СН). Поэтому дегидратационная терапия является важнейшим компонентом успешного лечения больных с ХСН. Диуретики показаны больным со II-IV функциональным классом (ФК) при отечном синдроме для уменьшения выраженности клинических симптомов и признаков ХСН, а также снижения риска госпитализаций (класс I, уровень C); табл. 1 [1]. При наличии низкой фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) и признаков застоя диуретики рекомендованы к назначению с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокаторами рецепторов ангиотензина II (АТ II), b-адреноблокаторами и антагонистами минералокортикоидных рецепторов (АМКР). У некоторых пациентов без клинических симптомов с эуволемией/гиповолемией диуретическая терапия временно может прекращаться. Рациональный выбор диуретика должен учитывать преимущества отдельных представителей этой лекарственной группы в отношении переносимости, эффективности, безопасности и удобства применения с учетом клинических особенностей пациента и его возраста. При лечении диуретиками различают активную (в период гипергидратации и застоя) и поддерживающую фазы. В активной фазе превышение диуреза над принятой жидкостью должно составлять 1-2 л/сут при снижении массы тела на ≈1 кг [1]. Для предупреждения возникновения электролитных нарушений, аритмий, венозных тромбозов и связанных с ними осложнений не следует стремиться к быстрому устранению отеков при назначении этих препаратов. Поэтому в поддерживающей фазе диурез должен быть обязательно сбалансированным и масса тела - стабильной при регулярном назначении диуретиков. При выборе диуретиков рекомендовано придерживаться представленного ниже алгоритма в зависимости от функционального класса (ФК) ХСН [1]: • I ФК - не лечить диуретиками; • II ФК (без клинических признаков застоя) - малые дозы торасемида (2,5-5 мг); • II ФК (признаки застоя) - петлевые (тиазидные) диуретики + спиронолактон 100-150 мг; • III ФК (поддерживающее лечение) - петлевые диуретики (предпочтительно торасемид) ежедневно в дозах, достаточных для поддержания сбалансированного диуреза, + АМКР (25-50 мг/сут) + ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид по 0,25 г 3 раза в сутки в течение 3-4 дней 1 раз в 2 нед). Лечение диуретиками начинают с применения слабейшего из эффективных лекарственных препаратов у конкретного пациента. При ХСН II ФК следует отдавать предпочтение небольшим дозам петлевого диуретика торасемида (2,5-5 мг) или тиазидным диуретикам, рассматриваемым как стартовые препараты для лечения отечного синдрома. При длительном поддерживающем лечении пациентов со II-IV ФК ХСН применяются петлевые диуретики (фуросемид, торасемид, буметанид), которые являются основой лечения отечного синдрома у пациентов всех возрастных групп и направлены на достижение и поддержание эуволемии при хронической и достижение дегидратации - при острой СН [2, 3]. Около 70% пациентов с острой СН, нуждающихся в госпитализации, принимают петлевые диуретики уже на догоспитальном этапе, и 90% госпитализированных пациентов с декомпенсацией ХСН получают внутривенно петлевые диуретики [4]. Декомпенсация сердечной деятельности нередко обусловлена неадекватной дозой диуретика, низкой чувствительностью организма к петлевым диуретикам, эффектом ускользания действия диуретиков, постдиуретическим накоплением натрия или синдромом «рикошета». Резистентность к диуретикам приводит к нежелательным последствиям, в частности к повторным и длительным госпитализациям. Согласно данным проспективного рандомизированного исследования по оценке выживаемости при приеме амлодипина (Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation study), до 25% пациентов имели резистентность к диуретикам, что требовало повышения их дозы для уменьшения признаков застоя жидкости [5]. Резистентность к диуретикам также определяется по их эффективности, а именно по количеству выделенной жидкости в ответ на прием диуретка. Этот метод рассматривается как более точный, чем определение абсолютной дозы диуретика, поскольку низкая эффективность диуретика тесно ассоциируется со смертностью [6, 7]. Перечисленное наряду с сопутствующей патологией, в частности сниженной функцией почек, обусловливает трудности в достижении адекватного диуреза и стабилизации клинического состояния. Даже после интенсивной диуретической терапии при декомпенсации ХСН у многих пациентов на момент выписки из стационара сохраняются признаки застоя жидкости. Такие пациенты не только часто повторно госпитализируются, но и имеют высокий риск летального исхода. Поэтому дегидратация выражается улучшением клинического состояния (уменьшение одышки, отеков) и служит мишенью для оптимизации функционального статуса, предотвращения декомпенсации ХСН и госпитализаций [8]. Клинические рекомендации по ведению пациентов с СН свидетельствуют о том, что эффекты влияния диуретиков на заболеваемость и смертность изучены недостаточно, помимо этого, нет определенных рекомендаций по выбору конкретного петлевого диуретика. На сегодняшний день в клинической практике используются три петлевых диуретика: фуросемид, торасемид и буметанид. Все три лекарственных препарата доступны в пероральной форме и абсорбируются в желудочно-кишечном тракте. Петлевые диуретики подавляют котранспорт Na+/2Cl-/K+ в люминальной мембране эпителиальных клеток в восходящем отделе петли Генле, приводя к усилению экскреции натрия хлорида и в дальнейшем - диуреза. Действие петлевых диуретиков в некоторой степени различается. Так, буметанид и фуросемид дополнительно действуют в области проксимальных извитых канальцев, где реабсорбируется большая часть бикарбонатов и фосфатов. Торасемид не оказывает влияния на эту часть нефрона, в связи с чем при его приеме наблюдается меньшая потеря бикарбонатов, фосфатов и калия с мочой. Буметанид и торасемид имеют практически одинаковую стабильную биодоступность (80-100%) в отличие от фуросемида, разброс биодоступности которого колеблется от 10 до 100%, что нередко приводит к непредсказуемости диуреза и типично для лиц с выраженными застойными явлениями (табл. 2) [9]. Биодоступность торасемида составляет 90% у пациентов с почечной недостаточностью, циррозом печени, СН и не меняется с возрастом. В отличие от фуросемида и буметанида, биодоступность торасемида более предсказуема, что обусловлено его большей липофильностью, и не зависит от приема пищи, что позволяет пациенту принимать этот препарат в любое время суток. Пиковая концентрация всех препаратов после приема внутрь достигается через 1-2 ч, но торасемид имеет более длительный период полувыведения, который составляет 3,5 ч, в отличие от 1 ч для буметанида и 2 ч - для фуросемида. Благодаря фармакологическим эффектам торасемида эффект его действия после приема внутрь начинается достаточно быстро и сохраняется на протяжении более длительного периода времени (более 12 ч), в отличие от фуросемида и буметанида (около 4-6 ч). Данное преимущество торасемида улучшает приверженность пациентов приему препарата, что особенно важно для пациентов, наблюдающихся на амбулаторном этапе. Для короткодействующих петлевых диуретиков (фуросемид и буметанид) типичен так называемый феномен «рикошета»: повышенная экскреция натрия и воды во время диуреза, которая длится около 4-6 ч при однократном приеме диуретика, сменяется задержкой натрия и воды в оставшееся время суток. В отличие от фуросемида и буметанида, данный феномен нехарактерен для торасемида из-за его длительного действия и антиальдостероновой активности [10, 11]. Основной путь выведения торасемида из организма - это метаболизм в печени (до 75-80%). Около 20-25% торасемида, 65% фуросемида и 60% буметанида выводится почками в неизменном виде. Почечный клиренс для торасемида составляет 10 мл/мин, общий - 40 мл/мин. Благодаря двойному пути выведения снижается вероятность накопления торасемида по сравнению с фуросемидом и буметанидом при снижении функции почек, что нередко наблюдается у пациентов, страдающих ХСН [12]. Отек слизистой оболочки кишечника как результат пассивного венозного застоя у пациентов с ХСН обусловливает вариабельность эффектов диуретиков, в частности фуросемида. Существует предположение, что постепенное и постоянное уменьшение кровотока в кишечнике значимо влияет на изменение скорости всасывания лекарственных препаратов. Эти данные поддерживают гипотезу, что фармакологические свойства, присущие фуросемиду, могут быть важнейшим фактором, обусловливающим его диуретический ответ, по сравнению с другими петлевыми диуретиками. К примеру, биодоступность фуросемида из-за ее выраженного разброса колеблется как у пациентов в целом, так и у конкретного пациента в зависимости от состояния его здоровья. В отличие от этого биодоступность торасемида всегда стабильная, составляет около 80%, независимо от стадии заболевания. Дополнительно к фармакологическим различиям генетические особенности организма также могут частично объяснить разный ответ на прием диуретиков. Анализ генетического полиморфизма, обнаруженный у Na-Cl-переносчика, эпителиальных натриевых каналов, G-нуклеотида b-субъединицы 3, a-аддуцина, прекурсора предсердного натрийуретического пептида и АПФ, помог объяснить до 1/6 межиндивидуальной разницы экскреции электролитов с мочой при приеме петлевых диуретиков. В будущем предстоит уточнить значимость и применимость этих открытий в клинической практике [13]. Безусловным преимуществом торасемида над фуросемидом является его антиальдостероновая и вазодилатирующая активность (рис. 1). Роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при ХСН достаточно хорошо изучена и продолжает активно изучаться. РААС регулирует внутрисосудистый объем жидкости и восстановление тканей организма через активацию воспалительных и провоспалительных механизмов. Исходно сниженная перфузия клеток юкстагломерулярного аппарата почек приводит к секреции ренина, который способствует переводу ангиотензиногена в АТ I, преобразующийся в АТ II благодаря АПФ. АТ II - это фактор, стимулирующий синтез альдостерона, способствующий ремоделированию сердца и гипертрофии миокарда, системной вазоконстрикции и росту клеток гладкой мускулатуры сосудов через действие рецепторов 1-го типа АТ II (АТ1-рецепторов). Воздействие альдостерона на организм интенсивно изучалось, и на сегодняшний день существуют данные, свидетельствующие о ряде его негативных эффектов на сердечно-сосудистую систему, включая активацию системного воспаления, фиброза, гипертрофии и гибели клеток [14]. Петлевые диуретики принимают активное участие в регуляции РААС. Это было подтверждено в клинических наблюдательных исследованиях и явилось основанием для объяснения связи длительного приема высокой дозы диуретиков с неблагоприятным прогнозом, что требует дальнейшего изучения, поскольку пациенты с выраженной ХСН нуждаются именно в более высоких дозах диуретиков. Хроническая активация РААС при СН приводит к патологическому ремоделированию и дисфункции ЛЖ, что послужило основанием для назначения ИАПФ и блокаторов рецепторов АТ II с целью подавления активности РААС у всех пациентов с низкой ФВ ЛЖ [1, 2, 15, 16]. Также рекомендовано добавление к лечению пациентов со II-IV ФК ХСН и ФВ ЛЖ≤35% АМКР [17]. Эти группы лекарственных препаратов снижают риск смерти, повторные госпитализации и улучшают клиническое состояние (класс рекомендаций I, уровень доказательности А). Аналогично рекомендуемым ингибиторам РААС показано положительное влияние торасемида на активность этой системы. При сравнении с другими диуретиками исследователи отметили на моделях животных, что торасемид обеспечивает более длительный диурез и менее выраженное выведение калия с мочой, что было сопоставимо по механизму действия с блокаторами альдостерона. Безусловно, что этот эффект торасемида необходим и полезен в период поддерживающей диуретической терапии пациентов, наблюдающихся в амбулаторно-поликлинических условиях. Эти данные легли в основу дальнейших проектов по оценке потенциального антиальдостеронового эффекта торасемида. Исследования, проводимые в 1990-х годах, показали, что именно торасемид, а не фуросемид, подавляет связывание альдостерона с его рецепторами на мембранах эпителиальных клеток почечных канальцев крыс, независимо от принимаемой дозы. Также на моделях животных было показано, что торасемид может прямо подавлять секрецию альдостерона клетками надпочечников [18, 19]. Следовательно, полученные данные свидетельствуют, что торасемид оказывает косвенное калийсберегающее действие наряду с прямым калийуретическим эффектом. Однако данные in vitro по изучению антиальдостероновой активности торасемида противоречивы. B.Gravez и соавт. [20] не показали возможность торасемида модифицировать транслокацию минералокортикоидных рецепторов в ядро и влиять на экспрессию генов, регулируемых альдостероном (Sgk-1, Orosomucoid-1, Serpina-3, Tenascin-X), при связывании альдостерона с рецептором на мембранах эпителиальных клеток почечных канальцев обезьян. В кардиомиоцитах крыс торасемид также продемонстрировал достаточно слабый ингибирующий антиальдостероновый эффект. Что касается фуросемида, то на моделях животных было показано, что этот препарат увеличивает циркуляцию альдостерона в крови и ухудшает кардиальную функцию [21]. Потенциальные преимущества торасемида над фуросемидом представлены в табл. 3. При лечении ХСН начальная доза торасемида составляет от 5 до 20 мг/сут при пероральном применении. При недостаточном диуретическом эффекте дозу торасемида удваивают. Максимальная разовая доза препарата обычно не превышает 200 мг/сут. Поскольку биодоступность торасемида приближается к 100% и не уменьшается при тяжелой ХСН, внутривенное введение торасемида не имеет преимуществ перед его пероральным приемом. Помимо этого, прием торасемида per os рассматривается в качестве альтернативы внутривенного введения фуросемида при тяжелой ХСН, что позволяет использовать этот препарат в амбулаторных условиях. Клинические исследования по изучению торасемида свидетельствуют об улучшении функции ЛЖ, переносимости физической нагрузки, повышении ФК, снижении смертности, частоты и длительности госпитализаций у пациентов с СН (табл. 4). В частности, исследование TORIC (TORasemide In Congestive heart failure) было посвящено изучению эффектов применения торасемида, фуросемида и других диуретиков у пациентов с ХСН. В исследовании приняли участие 1377 пациентов (688 женщин, 688 мужчин) с ХСН II-III ФК Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), из которых 778 получали торасемид 10 мг/сут (средняя доза 8,2±2,4 мг), 527 - фуросемид 40 мг/сут (средняя доза 35±7,2 мг), 72 - другие диуретики (спиронолактон, тиазиды или их комбинация с калийсберегающими диуретиками). Длительность наблюдения составила 9 мес. Все больные получали ИАПФ, b-адреноблокаторы и дигоксин. В группе пациентов, принимавших торасемид, общая смертность снизилась на 51,5%, сердечно-сосудистая смертность - на 59,7%. При лечении торасемидом у 45,8% пациентов улучшился ФК ХСН, в то время как в группе пациентов, принимавших фуросемид и другие диуретики, ФК улучшился у 37,2% пациентов [22]. Доступные существующие данные свидетельствуют о преимуществах торасемида над фуросемидом и предлагают рассматривать его в качестве лучшей альтернативы для лечения отечного синдрома при ХСН. Однако эти данные неоднозначны и требуют дальнейшего изучения [23]. Торасемид имеет преимущества над фуросемидом по силе действия, степени всасываемости (удобство приема внутрь), длительности действия (лучше переносимость при меньшей частоте мочеиспусканий), положительному влиянию на нейрогормоны (меньше выраженность электролитных нарушений, уменьшение прогрессирования фиброза миокарда и улучшение диастолического наполнения сердца) и достоверно снижает риск повторных госпитализаций в связи с обострением ХСН (класс рекомендаций IIa, уровень доказанности B) [2]. У многих пациентов при первичном обращении к врачу в связи с появлением симптомов СН уже имеется кардиальный фиброз - чрезмерное отложение белков экстрацеллюлярного матрикса, таких как коллаген и фибронектин, приводящее к накоплению волокнистых структур соединительной ткани. Фиброз представляет собой неотъемлемый процесс при восстановлении поврежденных тканей, но его накопление неизбежно приводит к формированию рубца и дисфункции органов. При многих хронических заболеваниях постоянный фиброзирующий процесс в тканях оказывается пагубным, как, например, при фиброзе почек или печени, что также типично и для СН. В зависимости от причины и анатомической локализации в миокарде фиброз может быть представлен в виде интерстициального, заместительного и периваскулярного. Реактивный интерстициальный фиброз развивается без потери кардиомиоцитов (вне очага инфаркта миокарда) и локализуется в экстрацеллюлярном матриксе, распространяясь по всему миокарду. При периваскулярном фиброзе коллаген накапливается в адвентиции интрамуральных коронарных артерий. Заместительный фиброз развивается при некрозе кардиомиоцитов и представляет собой микро- и макроскопическое рубцевание, интенсивность которого зависит от выраженности некроза. В связи с этим необходимо дополнительное лечение, способное затормозить развитие фиброза и улучшить функцию кардиомиоцитов [24, 25]. Развитие миокардиального фиброза у пациентов с СН опосредуется помимо других факторов миофибробластами, активирующимися в ответ на выработку альдостерона, и происходит за счет повышения синтеза и секреции предшественников коллагена (рис. 2). Ряд исследований показал как положительные эффекты торасемида в отношении замедления миокардиального фиброза, так и его отсутствие [26, 27]. Рандомизированное исследование с участием 39 пациентов с ХСН II-IV ФК и ФВ ЛЖ от 38 до 44%, принимавших торасемид в течение 8 нед в дозе 10-20 мг/сут, показало уменьшение коллагена в межжелудочковой перегородке, что было подтверждено данными эндомиокардиальной биопсии, и более низкую концентрацию С-концевого пропептида общего проколлагена I типа по сравнению с аналогичными показателями в группе пациентов, принимавших фуросемид в дозе 20-40 мг/сут [28]. Исследователи полагают, что у пациентов с ХСН уровень N-концевого пропептида общего проколлагена III типа положительно коррелирует с уровнем альдостерона, а его уменьшение наблюдается при приеме торасемида, что позволяет предположить наличие у него антифибротического эффекта [29]. Помимо этого антифибротические свойства торасемида при ХСН объясняют его способностью влиять на разные этапы синтеза коллагена (подавление активности протеиназы коллагена I типа, уменьшение экспрессии лизилоксидазы, замедление «сшивания» коллагена) [30]. Эти данные были получены именно при приеме торасемида, в то время как в группе пациентов, принимавших фуросемид, эти изменения обнаружены не были. В более крупном многоцентровом рандомизированном исследовании TORAFIC [31] с участием 155 пациентов с СН сравнивались эффекты торасемида пролонгированного действия и фуросемида. В противоположность предыдущим данным исследователи не обнаружили разницы между двумя группами пациентов по изменению уровня С-концевого пропептида общего проколлагена I типа (97,7 мкг/л в группе приема торасемида против 98,6 мкг/л в группе приема фуросемида, р=0,73). Отсутствие разницы в полученных результатах авторы объяснили особенностью популяции включенных пациентов. В исследовании TORAFIC отсутствовали пациенты с IV ФК, но была включена непропорционально большая группа пациентов с легким течением и начальной стадией СН. Исходно у этих пациентов практически не было отечного синдрома, и большинство пациентов соответствовали II ФК ХСН (96,1% пациентов в группе торасемида и 89,7% - в группе фуросемида), средняя ФВ ЛЖ составила 54,4 и 50,7% соответственно. Однако в исследовании B.Lopez 2004 г. [28] 58% пациентов, принимавших торасемид, и 70% пациентов, принимавших фуросемид, имели III-IV ФК и ФВ ЛЖ 40 и 38% соответственно. Возможно, что у пациентов, включенных в исследование TORAFIC, исходно был более низкий уровень С-концевого пропептида общего проколлагена I типа, что не позволило исследователям обнаружить статистически значимых изменений на фоне лечения. В 2017 г. стартовало рандомизированное многоцентровое открытое исследование TORNADO с параллельными группами, в которое планируется включить 120 госпитализированных пациентов с ХСН и показаниями к приему петлевых диуретиков. Основной целью данного исследования является сравнение эффективности торасемида и фуросемида по влиянию на клинические и биохимические параметры, отражающие гемодинамический и нейрогуморальный статус, а также ремоделирование сердца у пациентов с ХСН. Ремоделирование сердца в данном исследовании оценивается по изменению концентрации биомаркеров и эхокардиографическим параметрам. Предполагается изучение биомаркеров миокардиального фиброза, некроза и воспаления (галектин-3, стимулирующий фактор роста, высокочувствительный тропонин Т, белки коллагена, металлопротеиназы) [32]. На российском рынке торасемид представлен под торговым наименованием Тригрим® (фармацевтическая компания «Акрихин») и выпускается в таблетках по 2,5, 5 и 10 мг. Основными показаниями к его применению являются отечный синдром разного происхождения, включая ХСН, и артериальная гипертензия (в качестве монотерапии или в сочетании с другими гипотензивными лекарственными препаратами). Препарат Тригрим® соответствует всем требованиям, предъявляемым к качественным генерикам, и биоэквивалентен оригинальному торасемиду фармацевтической компании «Рош» [33, 34]. Заключение В текущих рекомендациях по ведению пациентов с СН не отдается предпочтения конкретному петлевому диуретику, но, несмотря на существующие различия и сходства, полученные по данным многих клинических исследований и реальной практики, клиницисты чаще используют именно фуросемид. Предпочтение фуросемида торасемиду, возможно, объясняется длительностью его применения (в 1966 г. препарат появился на рынке), а также низкой стоимостью. Торасемид был синтезирован в 1988 г. и до 1993 г. не был одобрен Американским агентством по контролю за продуктами питания и лекарствами, а использовался в основном как препарат резерва у пациентов, резистентных к фуросемиду, а также с почечной недостаточностью или с подозрением на отек слизистой кишечника. Торасемид - петлевой селективный диуретик с более длительным периодом полувыведения, антиальдостероновой активностью, отсутствием синдрома «рикошета», высокими эффективностью, безопасностью и биодоступностью, что позволяет рекомендовать торасемид в качестве препарата первого выбора у пациентов с СН.

About the authors

V. N Larina

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: larinav@mail.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

References

Supplementary files