Clinical case: cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy

Full Text

Церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с подкорковыми инфарктами и лейкоэнцефалопатией (cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy - CADASIL) представляет собой наследственное, прогрессирующее системное заболевание артериальных сосудов, характеризующееся наличием рецидивирующих подкорковых инфарктов, мигрени, преимущественно с аурой, когнитивными и психическими расстройствами, а также поражением белого вещества головного мозга. На сегодняшний день во всем мире живут тысячи семей с подтвержденным CADASIL [1]. Распространенность варьирует от 4 на 100 тыс. до 1 на 10 тыс. в зависимости от дизайна эпидемиологических исследований, а манифестирует обычно на 3-7-м десятилетиях жизни [2, 3]. CADASIL вызывается мутациями в гене NOTCH3, который находится на коротком плече хромосомы 19 и кодирует белок рецептора NOTCH3. Этот рецептор преимущественно экспрессируется на клетках гладкой мускулатуры сосудов и перицитах, где он играет важную роль в их созревании и дифференцировке. Вследствие мутации NOTCH3 происходит накопление гранулированного осмиофильного материала (GOM) в гладкомышечных клетках сосудов, что приводит к их прогрессирующей дегенерации [4]. Наличие GOM может быть подтверждено при биопсии кожи [5]. Нечетное число цистеиновых повторов приводит к неправильному подбору EGF-подобного домена (EGF - эпидермальный фактор роста), который приводит к увеличению мультимеризации рецептора NOTCH3, вследствие сульфгидрильной сшивки, что, в конце концов, обусловливает фенотип болезни. Несмотря на то что артериопатия при CADASIL является системной, небольшие мозговые и лептоменингеальные артерии наиболее подвержены патогенному влиянию [5]. Пораженные артерии имеют утолщеннyю стенку, которая приводит к стенозу просвета, разрушению гладкомышечных клеток и обилию внеклеточных матричных белков. Следовательно, происходит ослабление цереброваскулярной реактивности, снижение мозгового кровотока и метаболизма, что приводит к ишемическим событиям [6]. Данные состояния коррелируют с когнитивным дефицитом, двигательной нетрудоспособностью, атрофией коры и апоптозом нейронов [7]. Основные клинические проявления CADASIL включают мигрень, обычно с аурой, повторяющиеся подкорковые ишемические инфаркты, прогрессирующие когнитивные и психические нарушения и другие атипичные проявления (см. таблицу) [1]. Клинический диагноз подтверждается специфическими изменениями на магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга (обширные гиперинтенсивные участки белого вещества в перивентрикулярной области, наружной капсуле, верхней лобной извилине и передней части височных долей) и идентификацией патогенной мутации в гене NOTCH3. Если не обнаружено патогенной мутации или обнаружен вариант неопределенного значения, то необходима биопсия кожи для подтверждения клинического диагноза. Приводим клинический случай пациентки с CADASIL, у которой была выявлена мутация в гене NOTCH3. Больная К., 56 лет, поступила в стационар с жалобами на острую слабость в левых конечностях, невозможность самостоятельной ходьбы, снижение памяти на текущие события, эмоциональную лабильность. Настоящее ухудшение заболевания произошло в день госпитализации, когда остро возникли вышеуказанные жалобы. За медицинской помощью не обращалась, к вечеру состояние ухудшилось, ввиду чего госпитализирована в стационар. При МР-исследовании головного мозга были выявлены небольшие очаги ишемических изменений вещества головного мозга в острой стадии в бассейне конечных ветвей правой и левой передних, центральных ветвей правой передней мозговых артерий, без перифокального отека и объемного воздействия на прилежащие структуры с признаками острого процесса. В белом веществе преимущественно подкорковых структур головного мозга перивентрикулярно, в области базальных ядер, стволе мозга, мозжечке визуализировались множественные очаги повышенного, гиперинтенсивного сигнала различной формы и размеров с тенденцией к зональному слиянию без перифокального отека и объемного воздействия на прилежащие структуры. Значительные проявления лейкоареоза. Из анамнеза, со слов сына пациентки, известно, что больная страдает артериальной гипертензией в течение как минимум 3 мес. Максимальные цифры артериального давления (АД) - 150/90 мм рт. ст., адаптирована к 120/80 мм рт. ст. Однако достоверно оценить течение гипертонической болезни в анамнезе не представлялось возможным ввиду когнитивных нарушений у больной. В возрасте 40 и 50 лет перенесла повторные инфаркты головного мозга в бассейне левой средней мозговой артерии, с хорошим восстановлением. Со слов родственников на протяжении 10 лет постепенно нарастают когнитивные нарушения. Сбор семейного анамнез был затруднен из-за отсутствия информации о родственных связях. Объективно при поступлении состояние больной расценивалось как средней степени тяжести. Дыхание аускультативно везикулярное. Сердечные тоны приглушены, ритмичные. Частота сердечных сокращений 70 уд/мин. АД - 140/80 мм рт. ст. (без лечения). В неврологическом статусе: сознание ясное, в контакт вступала неохотно. При осмотре отмечалось снижение концентрации внимания, на вопросы отвечала односложно, безынициативно. На момент осмотра имелся грубый когнитивный дефицит, затруднялась ответить на вопрос: «Какой сегодня год, дата?», - путалась в месте пребывания. Менингеальных знаков не отмечалось. Движения глазных яблок в полном объеме, слабость конвергенции. Центральный парез лицевого нерва слева. Речь - дизартричная. Положительный рефлекс Маринеску-Радовича с двух сторон. Положительный рефлекс Бабинского с двух сторон. Центральный левосторонний гемипарез до 4 баллов. Повышение мышечного тонуса в руках и ногах: справа - без патологии, слева отмечалось повышение тонуса по пластическому типу. Глубокие сухожильные рефлексы резко повышены слева (D<S) с расширением рефлексогенных зон. Недержание мочи. Координаторные пробы выполняла с динамической атаксией слева. В позе Ромберга выраженная шаткость. По результатам дополнительных методов обследования: в общем, биохимическом анализах крови, коагуллограмме отмечалось небольшое увеличение общего холестерина 5,64 ммоль/л, увеличение фибриногена - 4,55 г/л, остальные показатели в норме. Электроэнцефалография: данных о пароксизмальных формах активности, фокальном замедлении корковой ритмики не выявлено. Дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий: гемодинамически значимых стенозов не выявлено. По результатам МРТ головного мозга (см. рисунок): в правом и левом семиовальных центрах размерами 5,3¥3,9 и 7,3¥6,4 мм соответственно, в правой лобной доле перивентрикулярно у переднего рога бокового желудочка размерами до 5 мм в диаметре визуализируются очаги повышенного на Т2-ВИ МР-сигнала округлой формы без перифокального отека и объемного воздействия на прилежащие структуры с признаками острого процесса на DWI. В белом веществе, преимущественно подкорковых структур головного мозга, перивентрикулярно, в области базальных ядер, стволе мозга, мозжечке визуализируются множественные очаги повышенного, гиперинтенсивного на Т2-ВИ МР-сигнала различной формы и размеров от 2 мм в диаметре до 9,9¥9,9¥5,3 мм с тенденцией к зональному слиянию без перифокального отека и объемного воздействия на прилежащие структуры. Значительные проявления лейкоареоза. Боковые желудочки умеренно расширены, форма их сохранена, асимметричны R>L. Третий желудочек расширен до 7,9 мм. Признаков нарушения ликворооттока и повышения внутричерепного давления не выявлено. Субарахноидальное пространство головного мозга не расширено. Субарахноидальное пространство мозжечка умеренно расширено. Конвекситальные борозды головного мозга и мозжечка подчеркнуты, местами умеренно расширены. Заключение МР-картина небольших очагов ишемических изменений вещества головного мозга в острой стадии в бассейне конечных ветвей правой и левой передних, центральных ветвей правой передней мозговых артерий. Множественные очаги в белом веществе головного мозга сосудистого и лакунарного характера в рамках дисциркуляторной энцефалопатии на фоне перивентрикулярной формы лейкоэнцефалопатии. Латеровентрикулярная асимметрия. Начальные проявления смешанной сообщающейся гидроцефалии. Молекулярно-генетическое исследование: в результате анализа в экзоне 4 выявлена мутация R182С (приводящая к радикальной замене аргинина на цистеин) в гетерозиготном состоянии. Методом прямого автоматического секвенирования проанализированы экзоны 3-6 гена NOTCH3 (экзоны, в которых выявляются патологические мутации). На первом этапе наблюдения за больной, с учетом клинических исследований, данных анамнеза (наличие у больной гипертонической болезни) и данных нейровизуализации, пациентке был выставлен диагноз: «прогрессирующая субкортикальная артериосклеротическая энцефалопатия (болезнь Бинсвангера)» в виде пирамидной недостаточности, синдрома когнитивных нарушений, псевдобульбарного и мозжечкового синдромов. Нарушение функции тазовых органов по периферическому типу в данном случае не являлось диагностически значимым. Но из-за массивного поражения белого вещества головного мозга, относительно небольшой выраженности артериальной гипертонии было принято решение о дообследовании больной в виде исследования крови на мутации в гене NOTCH3, где была выявлена мутация R182С в гетерозиготном состоянии. Таким образом, больной был выставлен диагноз: церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с подкорковыми инфарктами и лейкоэнцефалопатией (CADASIL). По данным литературы, при подозрении на CADASIL в связи с полиморфизмом симптомов заболевания на начальном этапе целесообразно включать в клинический диагностический дифференциальный ряд: рассеянный склероз, CARASIL - аутосомно-рецессивная артериопатия головного мозга с подкорковыми инфарктами и лейкоэнцефалопатией, болезнь Бинсвангера и другие наследственные лейкоэнцефалопатии: MELAS - митохондриальная энцефаломиопатия с лактатацидозом и инсультоподобными эпизодами, болезнь Краббе, болезнь Фабри, наследственная диффузная лейкоэнцефалопатия со сфероидами [8]. При CADASIL по сравнению с рассеянным склерозом характерны выявляемые на МРТ изменения в височных долях, зрительный нерв и спинной мозг обычно интактны, а олигоклональные антитела в спинномозговой жидкости отсутствуют. Гиперинтенсивные очаги мозолистого тела описаны как при CADASIL, так и при рассеянном склерозе [9]. В отличие от CARASIL при CADASIL манифестация, как правило, происходит позже, мигрень с аурой является типичным признаком, а наследование - аутосомно-доминантным [10]. Болезнь Бинсвангера развивается на фоне выраженной артериальной гипертонии и чаще проявляется во второй половине жизни. Заключительный диагноз, как было сказано, идентифицируется патогенной мутацией в гене NOTCH3. Несмотря на отсутствие этиотропной терапии, существуют патогенетические подходы к обширной группе болезней малых сосудов. В нашем случае на фоне антиагрегантной, гипотензивной, гиполипидемической, вазоактивной терапии состояние больной несколько улучшилось в виде уменьшения динамической атаксии. Сложно судить по единичному случаю, произошло ли улучшение в результате проводимой терапии или же это естественное течение заболевания. Тем не менее мы считаем оправданным применение фармакотерапии, нацеленной на коррекцию эндотелиальной дисфункции, имеющей основной патогенетический механизм поражения малых сосудов. На сегодняшний день CADASIL признан самой распространенной наследственной причиной инсультов и сосудистых когнитивных нарушений у взрослых. Заболевание может манифестировать уже в молодом возрасте, для него также характерна большая фенотипическая вариабельность без четкой корреляции генотипа и фенотипа. С увеличением информированности о CADASIL будут уточняться данные о распространенности и течении заболевания, что позволит выработать более рациональные методы выявления данной категории больных из общей группы лейкоэнцефалопатий.

About the authors

E. V Blokhina

City clinical hospital №13 of the Department of Health of Moscow

Email: koshak005@gmail.com
115280, Russian Federation, Moscow, ul. Velozavodskaia, d. 1/1

K. A Kozlova

City clinical hospital №13 of the Department of Health of Moscow

Email: kseniya55555@mail.ru
115280, Russian Federation, Moscow, ul. Velozavodskaia, d. 1/1

E. V Iskander

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: local93@yandex.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

E. Yu Soloveva

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ellasolovieva@yandex.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

References

Supplementary files