Captopril effectiveness in treatment of patients with congestive heart failure and cardiopulmonary pathology

Full Text

Патология сердечно-сосудистой и дыхательной систем имеет огромное медико-социальное значение, определяя высокий уровень заболеваемости, инвалидности и смертности во всем мире. Около 90% всех случаев смерти от сердечно-сосудистой патологии приходится на ишемическую болезнь сердца (ИБС) и мозговой инсульт, в развитии которых ведущую роль играют атеросклероз и артериальная гипертензия (АГ). Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) занимает 4-е место в структуре причин смертности, а к 2020 г. ожидается, что это заболевание будет находиться на 3-м месте среди основных причин смерти [1-3]. Сочетание ИБС и ХОБЛ, особенно у курильщиков, - явление распространенное, и в старших возрастных группах сочетание дыхательной и коронарной недостаточности превосходит частоту любой другой нозологической констелляции, определяя известные трудности в диагностике, требуя более тщательного обследования и затрудняя выбор адекватной терапии. При этом у больных с ИБС выявляются респираторные нарушения в 30-90% случаев, а прогноз таких больных определяет скорость прогрессирования сердечной и легочной недостаточности [4-6]. ХОБЛ и хроническая сердечная недостаточность (ХСН) являются двумя взаимоотягощяющими заболеваниями и, по данным разных авторов, сочетание их достигает от 35 до 62%, а смертность составляет в этой группе больных около 50% [7-9]. Таким образом, сочетание ХСН и ХОБЛ требует особого внимания, своевременной диагностики и эффективного лечения, улучшающего качество жизни и прогноз. При таком опасном «тандеме» имеет место развитие кардиопульмонального континуума, в котором ХОБЛ играет роль фактора риска, ухудшающего прогноз ХСН. Установлено, что риск прогрессирования и смерти больных ХОБЛ определяет уровень объема форсированного выдоха за 1-ю секунду - ОФВ1 [6]. С ранних стадий развития ХОБЛ имеет место системное воспаление с повышением уровня С-реактивного белка, фибриногена, лейкоцитов, интерлейкинов (интерлейкин-1b, -6, -8); фактора некроза опухоли a, молекул межклеточной адгезии (VCAM-1) и прочих, что приводит к эндотелиальной дисфункции с развитием патологических реакций с преобладанием вазоконстрикции вначале на клеточном уровне, затем на полиорганном. Кроме того, активированные нейтрофилы синтезируют избыточное количество свободнорадикальных окислов, которые усиливают дисфункцию эндотелия, поражаются органы-мишени. Таким образом, создаются условия для развития и прогрессирования кардиоваскулярной патологии. При ХОБЛ и ХСН гиперактивизируются ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС), симпатоадреналовая и парасимпатическая системы, которые также играют важную роль в патогенезе указанных заболеваний [10, 11]. Современная терапия ХСН и ХОБЛ основывается на отечественных и международных рекомендациях, и на сегодняшний день нет прямых доказательств того, что больные ХОБЛ должны лечиться иначе при сопутствующей ХСН [12-15]. Эффективность ингибиторов ангиотензипревращающего фермента (ИАПФ) прослеживается на всех этапах развития сердечно-сосудистого континуума, начиная с АГ и до развития ХСН. Многочисленные клинические исследования продемонстрировали их высокую эффективность при разных сердечно-сосудистых заболеваниях, и результаты этих исследований отражены в отечественных и международных рекомендациях. ИАПФ успешно применяются у больных АГ, стабильной ИБС, при остром инфаркте миокарда, постинфарктном кардиосклерозе, диабетической нефропатии и ХСН. У больных с ИБС и ХСН эффективность ИАПФ в плане клинического течения, прогноза и качества жизни доказана крупномасштабными исследованиями (CONSENSUS, SOLVD, V-HeFT). Проблема диагностики и лечения ХСН ишемического генеза и ХОБЛ в отдельности изучена достаточно полно. Однако имеются единичные исследования, посвященные ведению больных с сочетанными формами коронарной, сердечной и дыхательной недостаточности. Известно, что гипоксия у больных ХОБЛ приводит к активации РААС с системной вазоконстрикцией, увеличением нагрузки на сердце, повышением потребности миокарда в кислороде, ишемией почек, задержкой натрия и воды, развитием отечного синдрома, потенцированием активации альдостерона, симпатоадреналовой системы, вазопрессина, эндотелина, токсическим повреждающим действием на кардиомиоциты, стимуляцией реакции генетического ответа и клеточного роста, ведущих к гипертрофии кардиомиоцитов и гиперплазии фибробластов, активации апоптоза. Таким образом, активация РААС участвует в патогенезе легочных и внелегочных проявлений ХОБЛ, способствует ремоделированию легких, деструкции паренхимы и развитию эмфиземы [10, 11]. Выделяемый ангиотензин II стимулирует высвобождение провоспалительных цитокинов альвеолярными клетками 1-го типа, что еще больше вызывает повреждение легочной ткани и способствует развитию фиброза вокруг бронхиол, разрушение легочного сосудистого рисунка с последующими вентиляционно-перфузионными нарушениями. Все перечисленное способствует прогрессированию системной и легочной гипертензии, вызывая структурно-функциональные изменения сердечной мышцы обоих желудочков, ухудшая течение ХСН [6, 7]. Ряд исследований были посвящены стратификации пациентов по полиморфизму гена ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Были обнаружены генотипы DD>ID>II. Так, генотип DD встречался у курильщиков с ХОБЛ и в 2 раза повышал риск ее развития. Кроме того, при ХОБЛ генотип DD был связан с развитием легочной гипертензии и повышением легочного сосудистого сопротивления. В рандомизированном двойном перекрестном исследовании были изучены эффекты каптоприла у 36 пациентов с ХОБЛ. Было показано, что у больных, принимавших каптоприл с генотипом ID и II, отмечалось улучшение в показателях давления в легочной артерии и легочного сосудистого сопротивления на фоне циклических физических упражнений и терапии ИАПФ, что может зависеть от АПФ-генотипа [16]. Исходя из этого, патогенетически оправданно применение ИАПФ в терапии больных с сочетанной кардиопульмональной патологией. Мы оценили эффективность включения каптоприла (Капотен, АО «Акрихин») - липофильного ИАПФ в комплексную терапию ХСН у больных с ИБС в сочетании с ХОБЛ. Каптоприл обладает класс-эффектами ИАПФ. В отличие от большинства ИАПФ, каптоприл имеет дополнительный механизм антиоксидантной защиты за счет наличия в химической структуре препарата сульфгидрильной группы. Препарат способствует торможению перекисного окисления липидов, увеличению оксида азота и содержанию магния внутри клетки, что способствует выраженному кардиопротективному, вазопротективному и антиишемическому эффектам, препятствует развитию толерантности к нитратам, оказывает нефропротективное действие. Благодаря увеличению продукции простагландина Е2, улучшению связывания инсулина с рецепторами каптоприл положительно влияет на углеводный обмен, уменьшая инсулинорезистентность. Непродолжительный эффект (период полувыведения в плазме крови составляет 2-3 ч) каптоприла обеспечивает его высокую безопасность на этапах титрования доз у больных с ХСН. При ХСН каптоприл одним из первых показал свою эффективность у больных с дисфункцией левого желудочка - ЛЖ (фракция выброса - ФВ≤40%) после перенесенного инфаркта миокарда. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании SAVE (Survival and Ventricular Enlargement) каптоприл повышал выживаемость, снижал частоту осложнений и смерти от них [17]. Применение каптоприла способствовало достоверному уменьшению смертельных и несмертельных осложнений на 21%, смертности от прогрессирующей ХСН - на 36%, риска развития повторного инфаркта миокарда - на 25%, частоты развития тяжелой ХСН - на 37% и частоты декомпенсаций, потребовавших госпитализации, - на 22%. Полученные результаты исследований, которые подтвердились и в исследовании ELIT II [18], позволили оставить ИАПФ на стартовой позиции при лечении больных с ХСН, связанной с систолической дисфункций ЛЖ, с возможным переходом на блокаторы рецепторов ангиотензина. Каптоприл более 40 лет существует на фармацевтическом рынке и до настоящего времени не потерял своей актуальности. Поэтому представляется интересным применение каптоприла в терапии больных с ХСН ишемического генеза в сочетании с ХОБЛ. Цель исследования - изучение клинической эффективности применения каптоприла в составе комбинированной терапии (b-адреноблокатор, М-холинолитик тиотропиум бромид; диуретики, сердечные гликозиды и нитрат, ингаляционные глюкокортикостероиды - ИГКС в стабильно низких дозах по потребности), его влияния на качество жизни, показатели ишемии миокарда, внутрисердечной гемодинамики, ремоделирования сердца, тромбоцитарный гемостаз, реологические свойства крови и липидный спектр у больных с ХСН II-III функционального класса (ФК) на фоне ИБС в сочетании с ХОБЛ. Материалы и методы В исследовании принимали участие 44 больных (34 мужчин и 10 женщин) в возрасте 45-75 лет (средний возраст 64,1±2,7 года) с ХСН II-III ФК по NYHA, на фоне постинфарктного кардиосклероза с ФВ ЛЖ≤45% и ХОБЛ II-III стадии (GOLD, 2013 г.) с дыхательной недостаточностью 1-2-й степени. Легочный процесс был вне обострения. Критерии исключения: в исследование не включались больные, имевшие ХСН IV ФК, острый инфаркт миокарда в течение 6 мес, предшествующих включению в исследование, пороки сердца (врожденные и приобретенные), дилатационную и гипертрофическую кардиомиопатию, артериальную гипотонию с систолическим артериальным давлением менее 90 мм рт. ст., обострение ХОБЛ, бронхиальную астму. Пациенты поступали в стационар ГБУЗ ГКБ №52 для подбора адекватной терапии и включались в исследование после добровольного подписания информированного согласия. Исследование было простым открытым контролируемым и предварительно было одобрено локальным этическим комитетом больницы. Исследование проводилось в несколько этапов. На первом этапе, в условиях стационара, достигались стабилизация клинического состояния больного, положительный диурез, не возобновлялись приступы кардиальной астмы и возникала возможность эффективной терапии per os. На этом этапе методом случайной выборки пациенты распределялись в 2 группы. Первую группу составили 34 пациента, 25 мужчин и 9 женщин, в возрасте 63,1±4,6 года, из них 21 (62%) - курильщики. Больные 1-й группы получали каптоприл (Капотен, АО «Акрихин») в дополнение к комплексной терапии. Подбор дозы препарата проводился методом титрования с начальной дозы 6,25 мг, под контролем клинического состояния пациента, артериального давления и суточного диуреза. Клинически эффективная средняя доза после титрования составила 35,8±5,1 мг/сут. Карведилол (Акридилол, АО «Акрихин») титровался медленно с этапами титрования через 2 нед, начиная с 3,25 мг/сут, до клинически эффективной, средняя доза составила 24,2±2,4 мг/сут. Сердечные гликозиды назначались 15 (44%) больным с тахисистолической формой мерцательной аритмии. ИГКС получали 8 больных. Стенокардия II-III ФК была определена у 9 (26%) больных. Вторая группа (контрольная) - 10 человек, средний возраст 64,3±3,1 года, 9 мужчин и 1 женщина, из них 7 были курильщиками, которым назначалась стандартная терапия ИБС и ХОБЛ без добавления каптоприла (из-за непереносимости ИАПФ). Карведилол к концу периода титрования больные получали в средней дозе 22,5±2,5 мг/сут. Дигоксин получали 5 (50%) больных с тахисистолической формой мерцательной аритмии. Стенокардию II-III ФК имели 4 (40%) человек. ИГКС получали 3 (30%) больных. Период наблюдения составлял 6 мес. Базисную терапию ХОБЛ проводили всем пациентам путем назначения тиотропиума бромида (Спирива, «Берингер Ингельхайм») в дозе 18 мкг/сут ингаляционно, эффективность и безопасность которого доказана в глобальном, продолжительном 4-летнем исследовании UPLIFT ((Understanding Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium). Согласно рекомендациям ОССН (2016 г.) и GOLD (2017 г.) назначение пролонгированных антихолинергических препаратов имеет преимущества у больных ХОБЛ в сочетании с ХСН. Больные обеих групп исходно по основным характеристикам не отличались, что позволило сравнивать их в дальнейшем. Клиническая эффективность разных схем терапии изучалась на основании динамики ФК ХСН. Толерантность к физической нагрузке определялась в пробе с 6-минутной ходьбой. Качество жизни пациентов оценивалось с помощью опросника Миннесотского университета (MLHFQ). Исследование параметров центральной гемодинамики, ремоделирования ЛЖ осуществлялось на аппарате VOLUSON 730 Expert (General Electric, США), с использованием двухмерной (В-режим), одномерной (М-режим) эхокардиографии и допплерографии. Оценка функции внешнего дыхания (ФВД) проводилась на спирометре открытого типа Spiro USB, работающем с компьютерной программой Spida 5. Для оценки эпизодов ишемии миокарда проводилось суточное мониторирование электрокардиограммы (ЭКГ) на портативном регистраторе ЭКГ и артериального давления (осциллометрическим методом) CardioTens (Meditech, Венгрия). Тромбоцитарный гемостаз изучался по методу Борна в модификации В.Г.Лычева. Реологические свойства крови и плазмы определялись на вискозиметре ротационного типа АКР-2. Показатели липидного спектра крови определяли ферментативным методом. Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ Statistica 5.1 (StatSoft, США). Описание изучаемых параметров в группах производилось путем расчета средних значений и стандартной ошибки. Парные групповые сравнения проводились непараметрическим методом Манна-Уитни и параметрическими методами с использованием t-критерия для относительных величин. За величину значимости различий принято р<0,05. Результаты исследования и их обсуждение Каптоприл хорошо переносился больными. Отказов от приема препарата не было. За время наблюдения в обеих группах отмечалось улучшение клинического течения заболевания, качества жизни, увеличение толерантности к физической нагрузке, уменьшение ФК ХСН, однако положительная динамика показателей была более выраженной в 1-й группе на фоне сочетанного применения каптоприла и карведилола и носила достоверный характер (табл. 1). К концу наблюдения на фоне приема каптоприла и карведилола достоверно уменьшились систолическое и диастолическое артериальное давление на 9,5 и 8,2% соответственно, при этом средние показатели не выходили за пределы нормальных значений, что важно у больных с ХСН, склонных к гипотонии. По данным суточного мониторирования ЭКГ эпизоды ишемии миокарда исходно зарегистрированы у 24 (71%) больных. К завершению наблюдения на фоне приема каптоприла и b1,2-, a1-адреноблокатора (карведилола) отмечалось достоверное уменьшение количества и продолжительности эпизодов ишемии миокарда на 24 и 19% соответственно. В контрольной группе динамика указанных показателей составила 18% и 16%. Полученные результаты подтверждают антиишемический эффект проводимой терапии, связанный с эффектами каптоприла: вазопротективными свойствами за счет уменьшения гиперплазии и пролиферации гладкомышечных клеток, улучшения функции эндотелия в результате снижения ангиотензина II, альдостерона, вазопрессина и повышения брадикинина, простагландинов и предсердно-натрийуретического фактора. Дополнительный вклад внес неселективный карведилол с a1-блокирующей активностью, обладающий антиишемическими, вазодилатирующими и антипролиферативными эффектами. По результатам эхокардиографии у больных с ИБС в сочетании с ХОБЛ наблюдаются выраженные процессы дезадаптивного ремоделирования обоих желудочков, снижение сократительной функции миокарда ЛЖ. При прогрессировании ХСН у больных с кардиопульмональной патологией еще больше нарастает нагрузка на сердце, обусловленная повышением общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС), сопротивления легочных и коронарных сосудов, что приводит к дальнейшей гипертрофии миокарда [19]. Прогрессирующая альвеолярная гипоксия выступает как самостоятельный фактор формирования легочной гипертензии. К концу периода наблюдения в 1-й группе терапия каптоприлом и карведилолом способствовала уменьшению размеров ЛЖ и правого желудочка (ПЖ), индекса массы миокарда (ИММ), улучшению систолической функции ЛЖ. Отмечалось увеличение ФВ ЛЖ в среднем на 20,1%, по сравнению с контролем (12,5%); уменьшение степени легочной гипертензии в группе каптоприла составило 16,7%, а в контрольной группе - 5,7%, что свидетельствует о способности каптоприла влиять на структурно-функциональное состояние сердца (табл. 2). Таким образом, каптоприл с карведилолом оказывают более выраженное положительное влияние на центральную и периферическую гемодинамику, уменьшая пред- и постнагрузку, снижают давление в артериях большого и малого кругов кровообращения по сравнению со 2-й группой больных, не принимавших ИАПФ. В группах больных с ИБС в сочетании с ХОБЛ были резко снижены максимальные объемные скорости выдоха, что свидетельствует об обструкции как центральных, так и периферических дыхательных путей. Кроме того, отмечалось снижение жизненной емкости легких, что может быть обусловлено рестриктивными процессами в легких. При оценке динамики показателей ФВД в обеих группах под влиянием терапии наблюдалось их улучшение, однако в 1-й группе отмечалась более выраженная положительная динамика основных параметров ФВД, так, прирост ОФВ1 составил 14,8%, а во 2-й группе - 12,6% (табл. 3). Положительная динамика показателей ФВД по данным спирометрии на фоне приема ИАПФ и карведилола с вазодилатирующим эффектом, пролонгированного бронходилататора - тиотропиума бромида, по-видимому, обусловлена коррекцией бронхообструктивного синдрома и снижением давления в легочной артерии, что приводит к улучшению капиллярно-альвеолярных взаимоотношений и повышению эластичности бронхолегочной ткани. Следует отметить, что в течение 1-го месяца применения карведилола в обеих группах отмечалось незначительное ухудшение показателей ФВД, исчезнувшее в процессе дальнейшего лечения. Через 6 мес комплексной терапии в 1-й группе отмечено достоверное снижение исходно повышенной спонтанной и индуцированной агрегационной активности тромбоцитов на 25,8 и 18,0% соответственно. Во 2-й группе изменения указанных показателей не достигли статистической значимости. Вязкость крови на больших и средних скоростях сдвига (200 и 100 об/с), характеризующая состояние в артериях крупного и среднего калибра, изначально умеренно повышенная, в 1-й группе уменьшалась на 8,3 и 8,2% соответственно. Во 2-й группе отмечалось менее выраженное уменьшение этих показателей - на 4,9 и 5,1% соответственно. На скорости сдвига 20 об/с, характеризующей состояние микроциркуляторного русла, исходно в обеих группах отмечалось существенное увеличение вязкости крови. После 6 мес лечения в 1-й группе произошло более выраженное уменьшение этого показателя (23%). Одновременно наблюдалось улучшение исходно нарушенных показателей агрегации эритроцитов на 9,3%. Увеличилась деформируемость эритроцитов на 4,0%, что, по-видимому, связано с улучшением вязкоэластических свойств мембран клеток. Однако в целом показатели вязкости крови не достигли нормальных величин ни на одной из скоростей сдвига. Изменения агрегационной активности тромбоцитов и реологических свойств крови, по-видимому, можно объяснить как улучшением показателей центральной гемодинамики, так и антиагрегационными эффектами карведилола [19] и каптоприла, который связан с угнетением активности циклооксигеназы тромбоцитов и способностью тормозить деградацию брадикинина. К окончанию периода наблюдения ни в одной из групп не выявлено значимых изменений липидного профиля. Однако в 1-й группе наблюдалась благоприятная тенденция в виде снижения общего холестерина (ОХС) на 6,7%, триглицеридов, липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) на 3,6, 2,5 и 6,7% соответственно, повысилось содержание липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) на 8,1%. Во 2-й группе отмечалась тенденция к негативным изменениям показателей липидов крови. Уровень ОХС, ЛПНП и ЛПОНП повысился на 4,2, 3,1% и 2,4% соответственно, ЛПВП и триглицериды остались без изменений. Таким образом, отсутствие негативных изменений липидного спектра у больных с ИБС с исходным нарушением липидного обмена и получающих постоянную терапию диуретиками мы сочли проявлением благоприятного влияния каптоприла. Заключение Включение ИАПФ каптоприла (Капотен, АО «Акрихин») в состав комплексной терапии ХСН на фоне ИБС и ХОБЛ повышает эффективность лечения, улучшая клиническое состояние больных, их качество жизни, повышая толерантность к физической нагрузке, уменьшает количество и продолжительность эпизодов ишемии миокарда, способствует улучшению показателей центральной и периферической гемодинамики, параметров структурно-функционального состояния сердца, уменьшает выраженность легочной гипертензии, улучшает показатели ФВД, тромбоцитарного звена гемостаза и реологических свойств крови.

About the authors

V. V Evdokimov

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: Aevdokimova@rambler.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

A. G Evdokimova

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

E. V Kovalenko

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

O. I Tereshchenko

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

References

Supplementary files