Fixed combination of perindopril and bisoprolol in cardiovascular disease treatment

Full Text

Сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность являются одной из наиболее важных проблем современного здравоохранения. Следует отметить, что за период с 1990 по 2013 г. в мире выросла распространенность артериальной гипертензии (АГ) на 113%, ишемической болезни сердца (ИБС) - на 65% и хронической сердечной недостаточности (ХСН) - на 96% [1]. При этом АГ остается основным фактором риска развития таких тяжелых осложнений, как ишемический и геморрагический инсульт, инфаркт миокарда (ИМ), застойная сердечная недостаточность (СН), почечная недостаточность, поражение периферических артерий. Неудивительно, что ИБС и ХСН очень часто сопутствуют АГ, что требует особых подходов к лечению указанных заболеваний. Снижение риска сердечно-сосудистой смертности и частоты осложнений при лечении АГ связаны прежде всего со снижением артериального давления (АД), однако немаловажное значение имеют и дополнительные индивидуальные свойства антигипертензивных препаратов (АГП), выбор которых во многом зависит от сопутствующих заболеваний и состояний. Как известно, монотерапия часто оказывается неэффективной в отношении достижения целевых уровней АД. Около 75% больных АГ для достижения целевого уровня АД нуждаются в комбинированной антигипертензивной терапии. По данным метаанализа 354 исследований [2], монотерапия стандартными дозами АГП любого класса приводит только к умеренному снижению АД (около 8,5-10,3/4,4-5,9 мм рт. ст.). Более поздний метаанализ более 40 исследований также показал, что комбинация 2 препаратов из любых 2 классов АГП значительно эффективнее монотерапии даже при максимальной дозе выбранного для монотерапии препарата [3]. Помимо более высокой эффективности комбинированной терапии при ее применении отмечаются более мощное органопротективное действие и лучшая переносимость (за счет нивелирования возможных побочных эффектов и возможности использовать меньшие дозы) [4]. В частности, при комбинации b-адреноблокаторов (b-АБ) с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) риск развития сахарного диабета (СД) снижался на 13%, в то время как при их комбинации с диуретиками - увеличивался на 25% [5]. Рекомендации по лечению АГ предлагают широкий спектр комбинаций АГП, выбор которых зависит от клинических характеристик пациента [6], включая коморбидные состояния. Важной проблемой при использовании нескольких препаратов является низкая приверженность пациента лечению. Было показано, что приверженность лечению обратно пропорциональна количеству назначенных АГП: приверженность при назначении 1, 2, 3 или 4 препаратов составляла соответственно 77,2, 69,7, 62,9 и 55,0% [7]. Напротив, применение фиксированных комбинаций повышает приверженность лечению на 24% по сравнению со свободными комбинациями в эквивалентных дозах [8] и, соответственно, обеспечивает лучший контроль АГ. Современные рекомендации по диагностике и лечению АГ настоятельно призывают, главным образом, назначать фиксированные комбинации АГП, обеспечивающие лучшую приверженность терапии [6, 9]. Показано, что начало лечения больных АГ сразу с фиксированных комбинаций позволяет улучшить контроль за АД и добиться нормализации АД в течение 1 года у 68% больных, что значимо больше, чем при использовании монотерапии или свободных комбинаций (59% больных) [10]. Стартовое назначение фиксированных комбинаций у пациентов с АГ позволяет сократить период титрации, повысить приверженность лечению, обеспечить длительный контроль АД и снизить частоту сердечно-сосудистых осложнений. Существует много фиксированных комбинаций ИАПФ и сартанов с диуретиками и антагонистами кальция (АК). К числу хорошо известных и часто назначаемых ИАПФ относится периндоприл. Известны фиксированные комбинации периндоприла с диуретиком индапамидом (Нолипрел) и дигидропиридиновым АК амлодипином (Престанс). Совсем недавно появилась комбинация периндоприла с b-АБ бисопрололом под названием Престилол. Это первая и единственная на нашем фармацевтическом рынке комбинация ИАПФ с b-АБ, обладающая совокупностью взаимодополняющих благоприятных эффектов в отношении сердечно-сосудистых осложнений (см. таблицу). Будет ли востребована эта фиксированная комбинация, и если да, то у каких категорий больных? Активация симпатической нервной системы является одним из ведущих патогенетических механизмов повышения АД. Тахикардия и симпатическая активация ассоциированы с поражением органов-мишеней, а также более высоким риском неблагоприятных исходов у больных АГ. Существует мнение, что увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС) способствует развитию эндотелиальной дисфункции за счет более выраженной механической нагрузки на эндотелий [11]. Ответ очевиден: существует большое число больных, нуждающихся именно в этой фиксированной комбинации. Давайте рассмотрим каждый из компонентов Престилола по отдельности. Периндоприл - высоколипофильный ИАПФ, обладающий доказанным органопротективным действием и способностью улучшать прогноз при АГ, ИБС, цереброваскулярных заболеваниях, СД. Как и другие ИАПФ, периндоприл снижает активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), уменьшает образование ангиотензина II, что сопровождается снижением общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС), уменьшением образования альдостерона с уменьшением задержки натрия и воды со снижением объема циркулирующей крови. Благодаря высокой липофильности периндоприл подавляет активность не только циркулирующей, но и тканевой РААС (в миокарде, стенке сосуда, почках), что при длительном применении означает уменьшение поражения органов-мишеней и улучшение прогноза, это и было подтверждено в многочисленных исследованиях. В продолжительном исследовании, включавшем 856 пациентов с диастолическим АД (ДАД) в пределах 125-95 мм рт. ст., больным назначали плацебо на протяжении 1 мес, а затем периндоприл в качестве монотерапии или в комбинации. Длительность лечения - 12-36 мес. Нормализация АД (ДАД в положении сидя ниже 90 мм рт. ст.) была достигнута у 76% пациентов на протяжении 3 мес лечения, у 78% - через 12, у 83% - через 24 и у 92% - через 36 мес лечения [12]. Во Франции было проведено крупномасштабное (более 47 тыс. пациентов) открытое исследование эффективности периндоприла. Через 1 год целевой уровень АД был достигнут у 80% больных, среднее снижение систолического АД (САД) составляло 28, ДАД - 18 мм рт. ст. [13]. Причем известно, что периндоприл обеспечивает стабильный антигипертензивный контроль в течение 24 ч после приема препарата [14]. В Канаде в обсервационном многоцентровом исследовании CONFIDENCE, выполненном в условиях клинической практики, оценивали антигипертензивную эффективность и безопасность периндоприла у 8298 пациентов с АГ, у 56% из которых имелись СД, болезнь почек или протеинурия [15]. Добавление периндоприла к другим АГП, таким как b-АБ, диуретики или АК, эффективно снижало САД (рис. 1) с достижением через 12 нед целевых уровней АД у 50% пациентов. Добавление периндоприла к b-АБ приводило к более эффективному контролю АД по сравнению с добавлением к АК. Периндоприл уменьшает массу левого желудочка и улучшает диастолическую функцию сердца [16, 17], увеличивает эластичность сосудов [18] и восстанавливает функцию эндотелия [19]. Доказано нормализующее влияние периндоприла на агрегацию тромбоцитов, фибринолитическую систему, уровень фибриногена [20, 21]. Существуют многочисленные доказательства эффективности периндоприла при ИБС. Многоцентровое (400 центров в 24 странах, 12 407 больных с верифицированной ИБС, не имеющих СН) двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование EUROPA (The European trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators) показало, что добавление периндоприла к традиционной терапии (антиагреганты, статины, b-АБ, АК) достоверно снижает сердечно-сосудистые риски у пациентов со стабильной ИБС, что проявилось снижением частоты комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ, остановка сердца с успешной реанимацией) на 20% (рис. 2), при этом риск развития фатального и нефатального ИМ снизился на 24% [22]. Основанием для выбора периндоприла для проведения данного исследования послужили имеющиеся доказательства его действия на течение атеросклероза, фибринолитические процессы, функцию эндотелия, сосудистое воспаление и сердечно-сосудистое ремоделирование [23]. Значительный интерес вызвали результаты исследования, в котором у пациентов с ХСН, длительно получавших лечение эналаприлом, считающимся «золотым стандартом» в лечении этого тяжелого заболевания, после перевода на периндоприл было отмечено значительное улучшение клинического и функционального статуса (более чем у 1/2 пациентов констатирован переход в более легкий функциональный класс СН по классификации New York Heart Association - NYHA) [24]. Следует отметить, что периндоприл в сравнении с эналаприлом значительно реже вызывает эффект первой дозы [25]. Целью исследования PEP-CHF (Perindopril in Elderly People with Chronic Heart Failure) являлась оценка эффективности периндоприла по сравнению с плацебо у пациентов в возрасте 70 лет и старше с клинически выраженной застойной СН и сохранной систолической функцией левого желудочка, госпитализацией за последние 3 мес до включения в исследование. В течение 1 года наблюдения в группе периндоприла реже приходилось незапланированно госпитализировать больных (компонент первичной композитной конечной точки) по сравнению с группой плацебо (8,0% против 12,4%, р=0,033). Сочетание сердечно-сосудистой смерти или незапланированной госпитализации в течение 1 года, по данным post hok-анализа, происходило достоверное реже в группе периндоприла (9,4% против 14,8%, р=0,018). Класс NYHA также чаще улучшался в группе периндоприла, чем в группе плацебо (p<0,03) [26, 27]. У больных АГ и СД 1 и 2-го типа периндоприл не только снижал АД, но и уменьшал экскрецию альбумина с мочой [28, 29]. Было показано, что у пациентов с АГ периндоприл снижает смертность от всех причин [30]. Это было подтверждено в метаанализе [31], по результатам которого лечение периндоприлом снижает риск основных сердечно-сосудистых событий у пациентов с разной сердечно-сосудистой патологией. Бисопролол - один из самых высокоселективных b-АБ длительного действия (степень кардиоселективности по индексу ci/b1 к ci/b2 составляет 1:75) [32, 33]. Как и другие b-АБ, он снижает адренергическую стимуляцию сердечной мышцы и водителей ритма, что приводит к уменьшению объема выброса крови и ЧСС, а также подавлению секреции ренина почками. Считается, что селективные b-АБ обладают более выраженным гипотензивным эффектом, чем неселективные [34]. Высокая селективность бисопролола сопровождается уменьшением количества нежелательных эффектов, которые обычно возникают вследствие блокады b2-адренорецепторов (бронхоспазм, вазоконстрикция, повышение ОПСС с развитием неблагоприятных метаболических эффектов: нарушением углеводного и липидного видов обмена). Клиническое использование бисопролола для лечения АГ хорошо изучено. Открытое многоцентровое исследование IV фазы показало, что у большинства больных (96,4%) через 12 нед монотерапии бисопрололом наблюдается достоверное уменьшение САД, ДАД и ЧСС. Авторы отметили высокую эффективность и хорошую переносимость бисопролола: умеренные побочные эффекты отмечались лишь у 1,9% пациентов, серьезных побочных эффектов и потребности в отмене препарата зафиксировано не было [35]. По данным Испанского регистра суточного мониторирования АД, включавшего 22 617 больных АГ, получавших монотерапию разными АГП, 3514 (15,5%) принимали разные b-АБ. Бисопролол оказался одним из наиболее эффективных b-АБ, не уступив таким препаратам, как карведилол и небиволол [36]. В сравнении с атенололом бисопролол не только снижает АД на плечевой артерии, но и достоверно в большей степени (14 мм рт ст. против 6 мм рт. ст., p=0,007) снижает центральное аортальное давление, оказывая также (в отличие от атенолола) благоприятное влияние на периферическое сосудистое сопротивление [37]. Было показано, что антигипертензивная эффективность бисопролола не зависит от возраста и составляет 95% в группе пациентов моложе 60 лет и 91% - у больных старше 60 лет [38]. Будучи высококардиоселективным b-АБ, бисопролол не оказывал влияния на бронхиальную проходимость (рис. 3) [39], при длительной терапии проявлял метаболическую нейтральность, не ухудшал состояние липидного и углеводного обмена и достоверно улучшал качество жизни [40-43]. В целом отличная эффективность и переносимость бисопролола продемонстрированы в большом числе исследований [44-46]. Необходимо отметить, что бисопролол является одним из 4 b-АБ, применяемых при ХСН. Его эффективность доказана в исследованиях CIBIS (The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study) [47, 48]. В исследовании CIBIS II в группе бисопролола отмечено снижение частоты госпитализаций из-за прогрессирования ХСН на 36% (p<0,0001), частоты внезапной смерти - на 44% (p<0,0006), общей смертности - на 34% (p<0,0001) [48]. Важную роль в лечении сердечно-сосудистых заболеваний отражает тот факт, что в 2015 г. Всемирная организация здравоохранения рекомендовала b-АБ для лечения АГ, ИБС и СН [49]. Фиксированная комбинация периндоприла с бисопрололом у пациентов с АГ Добавление бисопролола в фиксированную комбинацию с периндоприлом позволяет существенно расширить спектр действия препарата Престилол при АГ. Известно, что нередко при АГ выявляется гиперсимпатикотония с сопутствующей тахикардией и увеличением сердечного выброса [50]. b-АБ бисопролол позволяет у таких пациентов устранить тахикардию и усилить присущее периндоприлу кардиопротективное действие. Комбинация ИАПФ периндоприла с бисопрололом у таких пациентов рациональна, поскольку позволяет предупредить развитие фиброза миокарда и разорвать порочный круг кардиоренального континуума. Эффективность комбинации периндоприла с бисопрололом в снижении АД была подтверждена в небольшом исследовании с участием 67 пациентов с мягкой и умеренной АГ, в котором через 1 мес наблюдения комбинация периндоприла с бисопрололом привела к достоверно большему снижению АД (на 25/16 мм рт. ст.) по данным суточного мониторирования, чем каждый из ее компонентов по отдельности (рис. 4) [51]. В этом же исследовании было обнаружено при назначении комбинации периндоприла и бисопролола снижение способности моноцитов продуцировать провоспалительные цитокины. По данным международного исследования (26 стран) I-SEARCH, включавшего 9526 мужчин, страдающих АГ (у 28% имела место ИБС, у 6% - ХСН), монотерапия проводилась у 30% больных, 2 препарата получали 40% больных, 3 и более препаратов - 30% больных. Чаще всего комбинация 2 препаратов была представлена сочетанием ИАПФ и b-АБ (22%); рис. 5 [52], т.е. эта комбинация является весьма часто назначаемой. Особую роль препарат Престилол способен сыграть при лечении пациентов с осложненной АГ, сочетающейся с ХСН, ИБС, перенесенным ИМ, фибрилляцией предсердий, при этом важна долгосрочная эффективность каждого из компонентов на протяжении 24 ч. Учитывая распространенность сочетанной патологии, востребованность данной фиксированной комбинации трудно переоценить. Фиксированная комбинация периндоприла с бисопрололом у пациентов со стабильной ИБС и перенесенным ИМ При лечении пациентов со стабильной ИБС необходимо уменьшить симптоматику заболевания (уменьшить частоту приступов стенокардии, улучшить переносимость физических нагрузок) и предупредить развитие основных сердечно-сосудистых событий. Как известно, b-АБ являются базовыми препаратами для лечения разных форм ИБС, включая стабильную стенокардию, безболевую ишемию миокарда, состояние после перенесенного ИМ. Опубликован метаанализ 37 рандомизированных клинических исследований, который показал, что при терапии b-АБ снижается риск сердечно-сосудистых событий у лиц с ИБС на 29% [53]. b-АБ снижают смертность пациентов после перенесенного острого коронарного синдрома [54]. Имеются доказательства эффективности b-АБ во вторичной профилактике у пациентов после операции аортокоронарного шунтирования [55]. В перечне препаратов, используемых для улучшения прогноза у пациентов со стабильной ИБС (особенно при сопутствующих АГ и ХСН), помимо антиагрегантов и статинов имеются ИАПФ. Следует отметить, что при АГ в сочетании с ИБС сложнее добиться контроля над уровнем АД по сравнению с пациентами с АГ без сопутствующих заболеваний (у 50% против 65%) [56]. Периндоприл имеет обширную доказательную базу для лечения пациентов со стабильной ИБС, о чем говорилось выше. В исследовании EUROPA была продемонстрирована способность периндоприла при его добавлении к стандартной терапии снизить риск развития первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, ИМ, остановка сердца с успешной реанимацией) на 20%, риск развития фатального и нефатального ИМ - на 24%. В 2015 г. был проведен ретроспективный субанализ исследования EUROPA, целью которого было сравнить у пациентов, которые при рандомизации принимали b-АБ (7534 из 12 407 больных), эффективность и безопасность комбинации b-АБ с периндоприлом и комбинации b-АБ с плацебо. Оказалось, что комбинация периндоприла и b-АБ снизила риск развития первичной конечной точки на 24% (p=0,002), фатального и нефатального ИМ - на 28% (p=0,001), госпитализации по поводу СН - на 45% (p=0,0025) по сравнению с терапией b-АБ и плацебо (рис. 6) [57], т.е. комбинация периндоприла с b-АБ оказалась эффективнее, чем комбинация периндоприла с другими антиишемическими препаратами. Длительное рутинное применение периндоприла у пациентов после перенесенного ИМ обосновано данными исследования PREAMI. В нем было доказано, что терапия периндоприлом пациентов пожилого возраста с перенесенным ИМ снизила риск первичной конечной точки (смерть, госпитализация по поводу СН, ремоделирование левого желудочка) на 22% (р<0,001) [58]. Фиксированная комбинация периндоприла с бисопрололом у пациентов с ХСН К важным целям лечения больных с ХСН относятся улучшение прогноза и уменьшение частоты госпитализаций из-за ухудшения течения основного заболевания. В современных рекомендациях по ведению пациентов с ХСН назначение ИАПФ и b-АБ является обязательным компонентом терапии, поскольку позволяет предупредить развитие фиброза и прогрессирование течения ХСН. Исследование CIBIS II [59] показало, что бисопролол, назначенный в виде комбинации с ИАПФ, снижает уровень смерти от всех причин и уровень заболеваемости у пациентов с ХСН. В исследовании EUROPA назначение периндоприла приводило к достоверному снижению частоты госпитализаций вследствие ХСН на 16% [22]. Комбинированная терапия периндоприлом и бисопрололом у пациентов с ХСН способна привести к улучшению качества жизни и увеличению выживаемости, что позволяет достичь основных целей терапии данной патологии. Наличие широкого выбора дозировок препарата Престилол и выпуск в виде делимых таблеток позволяют проводить титрацию обоих компонентов препарата, что практически всегда необходимо у данной категории пациентов. Поэтому фиксированную комбинацию периндоприла с бисопрололом целесообразно использовать в терапии пациентов с ХСН, что улучшит прогноз и качество жизни таких больных, а также позволит оптимизировать терапию и улучшит приверженность лечению, поскольку в лечении СН выбор доступных фиксированных комбинаций является довольно ограниченным. Несомненный интерес вызывают результаты ретроспективного объединенного анализа данных 3 крупнейших клинических исследований, целью которого было оценить эффективность добавления периндоприла к b-АБ у больных с высоким сердечно-сосудистым риском: с сопутствующими ИБС (исследование EUROPA - 12 218 пациентов со стабильной ИБС), СД 2-го типа (исследование ADVANCE - 11 440 пациентов с СД 2-го типа), цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе (исследование PROGRESS - 6105 пациентов с перенесенным инсультом или транзиторной ишемической атакой). Из 29 463 больных из этих 3 исследований 11 418 пациентов (из них у 51% - АГ) получали базовую терапию b-АБ, к которым были добавлены периндоприл или плацебо. За 4 года наблюдения кумулятивная частота первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смертность, нефатальный ИМ и инсульт) оказалась достоверно ниже (9,6% против 11,8%, p<0,01) у больных, получавших комбинацию b-АБ с периндоприлом. Общая смертность на данной комбинации снизилась на 22%, особенно выраженным оказалось снижение у больных АГ - на 32% (рис. 7), что свидетельствует об аддитивности кардиопротективных эффектов периндоприла и b-АБ [60]. АГ и фибрилляция предсердий По данным разных исследователей АГ рассматривается как определяющий, независимый, потенциально модифицируемый фактор риска развития ФП [61, 62]. Роль ее в развитии ФП подтверждена в таких исследованиях, как STOP-2, LIFE и пр. [63, 64]. Терапия АГ с помощью блокаторов РААС способна отсрочить появление фибрилляции предсердий, предупредить ее рецидивы. При этом большое значение имеют снижение АД до целевого уровня, регрессия гипертрофии левого желудочка с уменьшением размеров левого предсердия. У большинства пациентов с фибрилляцией предсердий определяется высокая частота сокращений желудочков. Таким пациентам в качестве антигипертензивных средств рекомендуются b-АБ либо недигидроперидиновые АК (верапамил, дилтиазем). При сочетании периндоприла с бисопрололом ожидается повышение эффективности терапии в отношении профилактики рецидива фибрилляции предсердий, при постоянной форме фибрилляции предсердий будет обеспечено урежение частоты желудочковых сокращений, улучшение качества жизни больных. Таким образом, эффективный контроль АГ, важнейшего фактора риска сердечно-сосудистых осложнений, является чрезвычайно актуальным, поскольку популяция таких пациентов продолжает расти. Для гипотензивной терапии существует ряд АГП, но комбинация тщательно подобранных компонентов синергического действия обеспечивает дополнительные преимущества, и именно ей рекомендуется отдавать предпочтение у подавляющего большинства больных АГ. Ключевой момент в достижении терапевтических целей - обеспечение высокой приверженности лечению. Одним из способов повышения приверженности терапии является назначение выбранных медикаментов в виде одной таблетки. Такие фиксированные комбинации способны улучшить клинический прогноз и снизить связанную с АГ нагрузку на систему здравоохранения. Препарат Престинол - фиксированная комбинация бисопролола и периндоприла, обладает высоким потенциалом в связи с выраженным антигипертензивным действием и доказанной эффективностью при сопутствующих ИБС, ХСН, фибрилляции предсердий.

About the authors

G. A Baryshnikova

Central State Medical Academy of the President of the Russian Federation

Email: bargalan@mail.ru
121359, Russian Federation, Moscow, ul. Timoshenko, d. 21

S. A Chorbinskaya

Central State Medical Academy of the President of the Russian Federation

121359, Russian Federation, Moscow, ul. Timoshenko, d. 21

I. I Stepanova

Central State Medical Academy of the President of the Russian Federation

121359, Russian Federation, Moscow, ul. Timoshenko, d. 21

O. E Blohina

Central State Medical Academy of the President of the Russian Federation

121359, Russian Federation, Moscow, ul. Timoshenko, d. 21

References

Supplementary files