Probiotics in gastroenterology practical guidelines: reality and nearest perspectives

Full Text

Введение В соответствии с определением Организации по продуктам питания и сельскому хозяйству ООН (Food and Agriculture Organization, FAO) и Всемирной организации здравоохранения, сформулированным более 15 лет назад, пробиотики - это живые микроорганизмы, которые при назначении в адекватных количествах оказывают благотворное влияние на здоровье [1]. Данный термин применяют преимущественно для обозначения лекарственных средств и биологически активных добавок (БАД), содержащих штаммы одного или нескольких представителей нормальной микрофлоры человека, которые оказывают положительное влияние на макроорганизм. Интерес мировой медицинской общественности к пробиотикам возник в конце XX в., когда начали появляться результаты первых хорошо организованных с точки зрения доказательной медицины клинических исследований. К настоящему времени количество рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) пробиотиков в самых разнообразных областях медицины исчисляется уже десятками тысяч, выполнены метаанализы, подтвердившие профилактическое и/или лечебное действие определенных пробиотических штаммов или комбинации нескольких пробиотиков [2]. Однако, несмотря на столь обширную доказательную базу, в практических рекомендациях по профилактике и терапии различных состояний пробиотики начали включать только в последние 5 лет. В данной публикации мы рассмотрим доказательную базу, послужившую обоснованием для включения пробиотиков в практические рекомендации по гастроэнтерологии, а также остановимся на имеющихся рекомендациях по отдельным нозологиям, включающим пробиотики в качестве профилактических или лечебных средств. Острая диарея За последние десятилетия повсеместно отмечается рост и распространение антибиотикорезистентности возбудителей кишечных инфекций к антимикробным препаратам. В связи с этим особый интерес проявляется к методам лечения инфекционных диарей без применения антибиотиков. Одним из наиболее перспективных направлений в терапии острой диареи (ОД) является использование пробиотиков, которые колонизируют стенку кишечника и ограничивают избыточный рост патогенных бактерий, а также конкурируют за рецепторы слизистой, уменьшая тем самым адгезию и рост энтеротоксичных грамотрицательных анаэробов и энтеропатогенных вирусов. Положительные эффекты лакто- и бифидобактерий при ОД обусловлены их способностью: 1) секретировать вещества, обладающие антибактериальными свойствами; 2) снижать кислотность кишечного содержимого, позволяя полезным бактериям размножаться на поверхности слизистой; 3) проявлять иммуномодулирующий эффект, уменьшая выраженность воспаления в стенке кишечника [3]. На настоящий момент имеется целый ряд метаанализов, подтверждающих высокую эффективность пробиотиков в лечении ОД. Остановимся на некоторых из них. Так, в самом первом метаанализе РКИ, результаты которого были опубликованы в 2002 г., изучалось применение стандартной регидратационной терапии в сочетании с пробиотиками в лечении ОД у детей [15]. В исследованиях применялись разнообразные пробиотические штаммы (и лакто-, и бифидобактерии). Установлено сокращение длительности заболевания на 0,6-1,0 дня, в то время как в 3 исследованиях зафиксировано сокращение продолжительности диареи на 1,5-3,0 дня. Следует отметить, что при применении лактобактерий наблюдалось наибольшее сокращение продолжительности диареи (на 1,1 дня) [4]. В другом метаанализе выявлено достоверное уменьшение количества дефекаций на 1,6 в сутки ко 2-му дню лечения при использовании лактобактерий по сравнению с контролем и сокращение продолжительности диареи у детей в среднем на 0,7 дня [5]. В рамках Кокрановского сотрудничества был выполнен метаанализ, в ходе которого оценивалась эффективность пробиотиков при острой инфекционной диарее у детей и взрослых [7]. Было установлено, что пробиотики уменьшали продолжительность диареи, однако выраженность эффекта варьировала в значительной степени в разных исследованиях. Применение пробиотиков достоверно влияло на: 1) длительность диареи (среднее различие 24,76 ч, n=4555, количество исследований 35); 2) сохранение диареи в течение 4 и более дней (отношение рисков 0,41, n=2853, количество исследований 29) и частоту стула на 2-е сутки (среднее различие 0,8, n=2751, количество исследований 20). В исследованиях не было зарегистрировано нежелательных явлений (НЯ), связанных с использованием пробиотиков. Данный анализ продемонстрировал, что использование наряду со стандартной регидратационной терапией пробиотиков безопасно и обладает явным полезным эффектом, влияя на сокращение длительности острой инфекционной диареи и снижение частоты стула [7]. В метаанализе, выполненном в 2007 г. и обновленном в 2013 г., проводилась оценка эффективности Lactobacillus rhamnosus GG при терапии острого гастроэнтерита у детей. В работу было включено 15 РКИ [8]. Объединенные данные 11 исследований (n=2444) продемонстрировали, что L. rhamnosus GG достоверно уменьшает длительность диареи по сравнению с плацебо или отсутствием лечения (среднее различие -1,05 дня) [8]. В табл. 1 представлены результаты некоторых метаанализов, продемонстрировавших положительные эффекты применения пробиотиков при ОД. Международное руководство по пробиотикам и пребиотикам, опубликованное Всемирной гастроэнтерологической организацией (World Gastroenterology Organization, WGO) в 2012 г., подтвердило целесообразность применения пробиотиков (а именно L. reuteri ATCC 55730, L. rhamnosus GG, L. casei DN-114 001 и S. boulardii) при лечении ОД у детей [10]. В Российской Федерации, согласно приказам Министерства здравоохранения от 08.11.2012 №869н «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи детям при острых кишечных инфекциях и пищевых отравлениях легкой степени тяжести», от 09.11.2012 №799н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи детям при гастроэнтеритах вирусной этиологии тяжелой степени тяжести», от 20.12.2012 №1265н «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи детям при диарее и гастроэнтерите предположительно инфекционной этиологии средней степени тяжести», при лечении гастроэнтеритов инфекционной этиологии рекомендовано наряду с регидратационной терапией назначение пробиотических препаратов, содержащих следующие штаммы, подтвердившие свою эффективность и безопасность: Bifidobacterium bifidum, L. acidophilus, S. boulardii, Bifidobacterium longum + Enterococcus faecium. Столь обширная доказательная база по использованию пробиотиков для лечения ОД позволила включить их в практические рекомендации, разработанные Европейским обществом педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и питания (European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition - ESPGHAN) и Европейским обществом детских инфекционных заболеваний (European Society for Pediatric Infectious Disease - ESPID) и согласующимся с позицией рабочей группы ESPGHAN по про- и пребиотикам, тактике ведения детей с острым гастроэнтеритом в Европе (2014 г.) [11]. В данном документе указано, что применение пробиотиков в дополнение к оральной регидратационной терапии эффективно в сокращении длительности и выраженности симптомов острого гастроэнтерита у детей [11]. В перечень пробиотиков с положительными рекомендациями для использования в лечении детей с острым гастроэнтеритом в качестве дополнения к регидратации включены L. rhamnosus, S. boulardii, L. reuteri и L. acidophilus [9]. Пробиотик с отрицательными рекомендациями - E. faecium (его не следует назначать детям с острым гастроэнтеритом из-за вопросов безопасности - потенциальной возможности передачи генов резистентности к ванкомицину); табл. 2 [11]. Профилактика антибиотико-ассоциированной диареи Применение антибиотиков нередко сопровождается изменением качественного и количественного состава кишечной микробиоты, что может проявляться развитием диареи, которая получила название антибиотикоассоциированной (ААД). Частота ААД может варьировать в значительных пределах - от 3 до 29% [12]. Следует отметить высокую частоту развития ААД у госпитализированных пациентов, которая может достигать 60% [13]. Применение пробиотиков для лечения и профилактики ААД является вполне логичным с точки зрения патогенеза данного состояния. Механизм действия пробиотиков при терапии и профилактике диареи заключается в нескольких моментах: для S. boulardii - продукция протеолитических ферментов, препятствующих связыванию токсинов А и В, которые вырабатываются Clostridium difficile, с рецепторами [14]; для микроорганизмов Lactobacillus spp. - это стимуляция местного иммунитета слизистой кишечника (синтез иммуноглобулинов A и G, высвобождение интерферона); выработка соединений, обладающих антимикробной активностью, и препятствие адгезии энтеропатогенов к эпителиоцитам [15]. Эффективность пробиотиков в профилактике ААД была продемонстрирована в серии метаанализов. В первый (2002 г.) включались РКИ эффективности пробиотиков в сравнении с плацебо для профилактики ААД. По результатам этой работы отмечалась выраженная польза от назначения пробиотиков (обобщенный относительный риск - ОР 0,396) [16]. Результаты второго метаанализа РКИ (n=9) показали, что пробиотики, в частности дрожжевые грибки и лактобактерии, помогают предотвратить ААД. Использовались различные пробиотические микроорганизмы: дрожжевые грибки (S. boulardii), лактобактерии (L. acidophilus, L. bulgaricus, L. rhamnosus), штаммы энтерококков, продуцировавшие молочную кислоту (E. faecium). Оказалось, что количество случаев диареи, вызванной антибиотиками, было ниже в группе их применения на 63% по сравнению с плацебо, причем прием дрожжевых грибков снизил частоту возникновения диареи на 61% (р<0,001), а лактобактерий - на 66% (р<0,01) [15]. В рамках систематического обзора и метаанализа (2012 г.) проводилась оценка эффективности и безопасности любых пробиотиков в профилактике возникновения ААД у детей и взрослых пациентов, получающих антибиотики [20]. Как оказалось, пробиотики снижают частоту развития ААД на 66% (объединенный ОР 0,34; 95% доверительный интервал - ДИ 0,24-0,49) [20]. По данным метаанализа, выполненного в 2006 г., использование L. rhamnosus GG оказывает статистически достоверный защитный эффект для профилактики ААД у детей (ОР развития ААД на фоне применения L. rhamnosus GG составляет 0,29) [17]. В метаанализе, опубликованном в 2015 г., было показано, что применение пробиотиков (16 различных типов) достоверно снижало риск развития ААД (объединенный ОР 0,43; 95% ДИ 0,33-0,56) и ААД, ассоциированной с C. difficile, у детей (объединенный ОР 0,34; 95% ДИ 0,16-0,74) [22]. Еще в одном опубликованном в 2015 г. метаанализе (количество РКИ - 23, n=4213) было установлено, что пробиотики снижают риск инфекции, вызванной C. difficile, на 66% (ОР 0,34), а также они уменьшают риск возникновения нежелательных лекарственных реакций на фоне антибактериальной терапии на 20% (ОР 0,80) [23]. Аналогичные результаты были получены еще в нескольких метаанализах, в соответствии с которыми наиболее перспективными пробиотиками, продемонстрировавшими свою эффективность в профилактике ААД у детей и взрослых, являются L. rhamnosus GG и S. boulardii (табл. 3). Таким образом, проведенные метаанализы доказали, что пробиотики эффективны для профилактики ААД. В 2012 г. Международным руководством по пробиотикам и пребиотикам рекомендовано использование L. rhamnosus GG и S. boulardii на фоне антибактериальной терапии у взрослых и детей для профилактики ААД [10]. В 2016 г. рабочей группой Европейского общества педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и питания (ESPGHAN) в практические рекомендации по профилактике ААД были включены пробиотики. В частности, отмечено, что в случае наличия у пациента факторов риска развития ААД (класс используемых антимикробных препаратов, длительность лечения, возраст, необходимость госпитализации, предшествующий эпизод ААД) рекомендуется использовать L. rhamnosus или S. boulardii (умеренные доказательства, сильные рекомендации к использованию). Другие пробиотические штаммы недостаточно хорошо изучены, и на настоящий момент убедительные доказательства их эффективности в профилактике ААД отсутствуют [24]. Эрадикация Helicobacter pylori Данные многочисленных эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что до 50% жителей развитых стран и до 90% людей, проживающих в развивающихся странах, инфицированы H. pylori [26]. На сегодняшний день доказана роль H. pylori не только в патологии желудочно-кишечного тракта (гастрит, язва, рак желудка и MALT-лимфома), но и в развитии кардиоваскулярных, аллергических, гематологических заболеваний, сахарного диабета и его осложнений и т.д. [27]. Трехкомпонентная антихеликобактериальная терапия, включающая в себя ингибитор протонной помпы и 2 антибактериальных препарата, широко используется во всем мире для лечения состояний, ассоциированных с H. pylori, однако в связи с ростом антибиотикорезистентности отмечается снижение эффективности данной схемы терапии. Также нельзя не остановиться на довольно высокой частоте НЯ, сопровождающих тройную терапию (до 30-40%) [27]. В связи с этим в настоящее время идет поиск методов повышения эффективности и безопасности эрадикационной терапии. Первые публикации, посвященные эффективности пробиотиков в снижении частоты НЯ на фоне эрадикационной терапии хеликобактера, появились в начале 2000-х годов. За последние 5 лет были опубликованы несколько метаанализов, продемонстрировавших положительный эффект от добавления пробиотиков к стандартным схемам эрадикации H. pylori. В метаанализе, выполненном Z.Wang (2013 г.), было проанализировано 10 исследований (n=1469) [28], в которых сравнивалась эффективность стандартной терапии (ингибитор протонной помпы, 2 антибиотика и плацебо) и стандартная терапия с добавлением лактобактерий или бифидобактерий. Частота эрадикации H. pylori у пациентов, получавших пробиотики, была достоверно выше (83%) по сравнению со стандартным лечением (68%). Кроме этого, использование пробиотиков позволило уменьшить частоту НЯ в 2 раза (15% vs 31%, отношение шансов 0,305) [28]. По данным метаанализа, включавшего 9 исследований, добавление лактобактерий к тройной или последовательной терапии позволяло повысить частоту эрадикации хеликобактера на 10% (с 68,5 до 78,2%) [29]. Представляют интерес результаты метаанализа 7 исследований с участием 508 детей (2014 г.) [30]. В исследованиях сравнивались эффективность и безопасность трехкомпонентной схемы эрадикации с пробиотиками (лакто-, бифидобактерии, S. thermophilus и S. boulardii) и без них. У детей, получавших пробиотики, частота эрадикации составляла 78,1%, а частота НЯ - 21,7%. В группе пациентов, применявших стандартную терапию без пробиотиков, эрадикация H. pylori была достигнута в 66,7% случаев, а частота НЯ составила более 40% [30]. В крупномасштабном метаанализе (45 РКИ, n=6997) было показано, что добавление пробиотиков способствовало повышению частоты эрадикации хеликобактера с 72,1 до 82,3% [31]. Кроме того, в группе пациентов, получавших пробиотики, была ниже частота НЯ (21,4%) по сравнению со стандартной терапией без пробиотиков (36,3%; ОР 0,59, 95% ДИ 0,48-0,71; p<0,001). Также было установлено, что дополнительное использование пробиотиков практически не влияло на приверженность пациентов лечению (ОР 0,98, 95% ДИ 0,68-1,39; p=0,889) [31]. В метаанализе, опубликованном в 2015 г. Y.Gong и соавт. (23 РКИ, n=3900), продемонстрировано, что тройная терапия в сочетании с пробиотиками позволяла добиться эрадикации хеликобактера в 80,7% случаев, в то время как эффективность трехкомпонентной терапии без пробиотика составляла 72,3% (отношение шансов 0,58) [27]. Пробиотики уменьшали частоту развития тошноты (7% vs 11,9%), диареи (6,3% vs 14,7%), болей в эпигастрии (8,9% vs 11,7%), рвоты (2,5% vs 7,2%) и кожной сыпи (3,8% vs 11,5%) [27]. В табл. 4 представлены результаты некоторых метаанализов, посвященных эффективности пробиотиков в эрадикационной терапии хеликобактера. Таким образом, дополнительное применение пробиотиков при назначении эрадикационной терапии H. pylori у взрослых и детей достоверно повышает эффективность лечения и улучшает его переносимость. Положительные эффекты пробиотиков при терапии инфекций, ассоциированных с хеликобактером, нашли отражение в рекомендациях по диагностике и лечению инфекции H. pylori - Маастрихт IV (2012 г.), подготовленных Европейской группой по изучению инфекции H. pylori [35]. Так, в данных рекомендациях впервые предложено использовать пробиотики в качестве адъювантной терапии при проведении эрадикации H. pylori за счет их способности повышать эффективность лечения и уменьшать частоту НЯ терапии [35]. В Маастрихт V (2017 г.) два утверждения касаются пробиотиков [36]. • Утверждение 9. Только определенные штаммы пробиотиков продемонстрировали эффективность в отношении снижения частоты нежелательных эффектов при проведении эрадикации H. pylori (некоторые штаммы лактобактерий и S. boulardii). • Утверждение 10. Только определенные пробиотики могут иметь положительный эффект для эрадикации H. pylori (некоторые штаммы лакто- и бифидобактерий и S. boulardii). Из огромного перечная пробиотиков, которые доступны в настоящее время на фармацевтическом рынке РФ и как лекарственные средства, и как БАД, хотелось бы остановиться на Максилак и Максилак Бэби (Genexo, ЗАО «ФП Оболенское»), которые имеют ряд преимуществ для применения в гастроэнтерологической практике по сравнению с другими БАД и пробиотиками - лекарственными средствами, зарегистрированными в России. Во-первых, Максилак и Максилак Бэби содержат 9 различных штаммов лакто- и бифидобактерий (Максилак: L. rhamnosus, L. helveticus, L. casei, L. plantarum, B. longum, B. breve, B. bifidum, S. thermophilus, L. lactis; Максилак Бэби: L. acidophilus, L. casei, B. lactis, L. paracasei, L. plantarum, L. rhamnosus, L. salivarius, B. bifidum, B. longum) + пребиотик (фруктоолигосахариды), причем в состав этих БАД входят именно те штаммы, которые доказали свою эффективность для лечения ОД (L. rhamnosus и L. acidophilus) и профилактики ААД (L. rhamnosus). Во-вторых, количество микроорганизмов в БАД Максилак и Максилак Бэби составляет 4,5×109 КОЕ, что является достаточным для обеспечения профилактического и лечебного эффектов [37, 38]. В-третьих, Максилак и Максилак Бэби применяются всего один раз в сутки, тем самым значительно повышая комплаентность пациентов. Заключение Результаты многочисленных метаанализов подтверждают высокую эффективность пробиотиков для лечения ОД, профилактики ААД, а также для улучшения переносимости терапии и повышения эффективности эрадикации H. pylori как у взрослых, так и у детей, что послужило основанием для включения пробиотиков в современные практические рекомендации по терапии и профилактике указанных состояний.

About the authors

I. V Andreeva

Smolensk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: Irina.Andreeva@antibiotic.ru
214019, Russian Federation, Smolensk, ul. Krupskoi, d. 28

O. U Stetsyuk

Smolensk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

214019, Russian Federation, Smolensk, ul. Krupskoi, d. 28

References

Supplementary files