Pulmonary hypertension and chronic kidney disease: prevalence, potential mechanisms and treatment

Abstract

Pulmonary hypertension is highly prevalent in сhronic kidney disease (CKD). The pathogenesis of pulmonary hypertension in CKD is complex and may be induced by left ventricular disorders and "uremic" risk factors. The article is discussed prognosis and therapeutic potential in patients with CKD

Full Text

В последнее десятилетие внимание исследователей привлекает новый аспект кардиоренальных взаимоотношений - формирование легочной гипертензии (ЛГ) у пациентов с нарушением функции почек. ЛГ - группа заболеваний, характеризующаяся прогрессирующим повышением легочного сосудистого сопротивления и давления в легочной артерии (ДЛА), которое приводит к развитию правожелудочковой сердечной недостаточности и преждевременной смерти пациентов. Согласно Российским рекомендациям по диагностике и лечению легочной гипертензии ее наличие устанавливают, если при катетеризации правых отделов сердца (КПОС) уровень среднего ДЛА превышает 25 мм в покое [1]. В норме среднее ДЛА в покое составляет в 14±3 мм рт. ст. и не превышает 20 мм рт. ст. Классификация ЛГ на протяжении десятилетий пересматривалась. Пациенты с хронической болезнью почек (ХБП) были включены в раздел «ЛГ с неясной или многофакторной этиологией» относительно недавно, в 2008 г. - больные, получающие лечение программным гемодиализом (ГД), а в 2013 г. - пациенты на додиализных стадиях ХБП [2, 3]. Количество публикаций, посвященных ЛГ при ХБП, с 2012 г. прогрессивно увеличивается, что демонстрирует актуальность данной проблемы [4]. Современная клиническая классификация ЛГ включает 5 групп патологических состояний, ассоциированных с повышением ДЛА: 1) идиопатическая ЛГ (ИЛГ); 2) ЛГ вследствие поражения левых отделов сердца; 3) ЛГ вследствие нарушения респираторной системы; 4) ЛГ при хронической тромбоэмболии; 5) ЛГ неизвестного или смешанного генеза (см. таблицу) [1]. Обращает на себя внимание, что нарушение функции почек может встречаться при различных клинических состояниях, приводящих к ЛГ [5]. Так, у пациентов, входящих в 1-ю группу ЛГ, почечная дисфункция развивается вследствие выраженной коморбидности (диффузные заболевания соединительной ткани, цирроз печени, ВИЧ-инфекция и др.), а также вследствие эпизодов острого почечного повреждения при правожелудочковой недостаточности [5, 6]. Сердечную недостаточность выявляют у 30-40% больных, получающих диализную терапию [7, 8]. Поражение почек и легких часто сосуществует: у 26% пациентов с хронической обструктивной болезнью легких функция почек снижена [11], у 60% больных ХБП выявляют синдром обструктивного апноэ сна (СОАС) - в 60% [9, 10]. Риск тромбоэмболии легочных сосудов на додиализной стадии почти в 3 раза выше, чем в общей популяции, а в терминальной стадии ХБП он увеличивается в 8 раз [12]. Таким образом, с одной стороны, у многих больных ХБП повышение ДЛА можно объяснить заболеваниями, представленными в 1-4-й группах. С другой стороны, наличие ЛГ в отсутствие этих состояний позволило исследователям сформулировать понятие «необъяснимой» ЛГ (5-я группа) [13] и обсуждать самостоятельную роль уремии со свойственными ей расстройствами в генезе ЛГ при ХБП. Эпидемиология По данным крупного метаанализа (n=7112, сроки наблюдения - 1-7 лет), у больных при широком спектре нарушения почечных функций от С1 до С5D стадии частота ЛГ составила 23% [14]. У больных, получающих заместительную почечную терапию (ЗПТ), повышение ДЛА по данным эхокардиографии (ЭхоКГ) регистрировалось в 30-58% случаев при лечении ГД и 12,5-42% при проведении перитонеального диализа (ПД) [13-20]. Срок диализной терапии был значим для развития ЛГ. Так, повышение ДЛА на додиализном этапе выявлялось у 25% больных, при лечении ГД в течение 1-2 лет - у 38%, при продолжении диализной терапии свыше 2 лет - у 58% [21]. Результаты другого метанализа от 2017 г. (21 исследование, n=8012) продемонстрировали, что ЛГ у больных на додиализных стадиях ХБП выявлялась в 33% случаев: у больных ХБП С3-С5 повышение ДЛА регистрировали в 3 раза чаще по сравнению с пациентами с ХБП С1-С2 [4]. Обобщая эти данные, можно констатировать, что у больных с нарушением функции почек ЛГ развивается в 2-8 раз чаще, чем в общей популяции, где ее выявляют в 5-9% случаев [22, 23]. Вариабельность данных о распространенности ЛГ при ХБП можно объяснить дизайном исследований, размером выборки, стажем диализной терапии, временем измерения ДЛА в период диализного цикла. В подавляющем большинстве исследований определение ДЛА проводилось не с использованием «золотого стандарта» - КПОС, а с помощью ЭхоКГ. При данном методе исследования пороговый уровень систолического ДЛА (СДЛА) варьировал от 25 до 45 мм рт. ст. [4, 14-24]. В PEPPER-Study у больных с продвинутой ХБП и необъяснимой одышкой использовали КПОС [25]. Авторы сообщают, что у больных ХБП IV/V стадий повышение давления в ЛГ диагностировали в 77% случаев, тогда как у пациентов, находящихся на ЗПТ, - в 72% случаев до начала сеанса ГД и 60% после. Однако, учитывая критерии включения больных, данная работа не может дать точную оценку распространенности ЛГ при ХБП. В то же время авторы убедительно показали роль гипергидратации в развитии ЛГ и важность точного определения ДЛА только после ее устранения [25]. Таким образом, необходимы дальнейшие исследования частоты, выраженности и времени развития данного расстройства на разных стадиях ХБП. Патогенез В формировании ЛГ при ХБП обсуждают вклад нескольких факторов. Нарушение функции почек тесно сопряжено со структурными и функциональными изменениями сердечно-сосудистой системы. Персистирование повышенного давления в легочных капиллярах вследствие дисфункции миокарда приводит к ремоделированию легочного сосудистого русла. В большинстве исследований обнаружены корреляционные связи между наличием ЛГ и признаками сердечной дисфункции по данным ЭхоКГ [4, 14-21, 24]. Наличие у пациентов с терминальной стадией ХБП диастолической дисфункции миокарда левого желудочка сердца существенно увеличивало риск развития ЛГ (отношение шансов 21,9; 95% доверительный интервал 6,5-73,0) [26]. Данные ЭхоКГ об отсутствии различий в группах больных ЛГ и без нее подразумевают вклад других факторов риска [13]. Наличие артериовенозной фистулы (АВФ) обусловливает ряд гемодинамических эффектов: снижение системного сосудистого сопротивления, увеличение венозного возврата к сердцу и повышение сердечного выброса, что усиливает легочный кровоток и приводит к повышению ДЛА. Высокую частоту развития ЛГ у больных, получающих лечение ГД, по сравнению с пациентами, находящимися на ПД, отчасти связывают с ее наличием. Сообщается о взаимосвязи между развитием ЛГ и скоростью кровотока в фистуле, временем ее функционирования и локализацией [27-29], но в ряде работ такой связи обнаружить не удалось [17, 30]. При временной компрессии АВФ или успешной трансплантации почки показатели СДЛА и сердечного выброса снижались, что подтверждает вклад АВФ и уремии в развитие ЛГ [27]. Перегрузка объемом может способствовать хроническому венозному застою в легких, а также нарушать диастолическую функцию левого желудочка [12, 31]. У больных ЛГ, находящихся на ГД, отмечалась более выраженная междиализная прибавка массы тела по сравнению с лицами с нормальным ДЛА [15]. Значимое снижение ДЛА по данным КПОС фиксировалось сразу после диализной сессии [25]. У пациентов, находящихся на ПД, частота ЛГ при гиперволемии была достоверно выше, чем при нормоволемии (27 и 3,6% соответственно) [20]. Кроме того, у больных ХБП часто обнаруживают связь между гиперволемией и СОАС, характеризующимся эпизодами гипоксемии, что способствует формированию ЛГ [5, 31]. При сравнении групп больных с нормальным и сниженным уровнем гемоглобина в отношении развития ЛГ получены противоречивые результаты. Известный неблагоприятный эффект анемии в отношении высокого сердечно-сосудистого риска при ХБП, вероятно, можно экстраполировать на легочное сосудистое русло, поскольку гипоксия является мощным триггером формирования ЛГ [3, 4, 12, 32]. Другой возможный патогенетический фактор развития ЛГ при ХБП - развитие сосудистой кальцификации, приводящей к жесткости и утолщению стенки легочных сосудов и способствующей эндотелиальной дисфункции [5, 12, 31]. В экспериментальной работе в условиях уремии продемонстрировано влияние вторичного гиперпаратиреоза на развитие кальцификации легочных сосудов со снижением их податливости [33]. После паратиреоидэктомии эти изменения регрессировали. По данным аутопсии у больных, леченных ГД, отмечается выраженная эктопическая кальцификация как паренхимы легких, так и легочных сосудов [34]. Однако, несмотря на то что по данным сцинтиграфии кальцификацию легких фиксировали почти у 40% больных, находящихся на программном ГД, связи данных изменений с повышением ДЛА обнаружить не удалось [35]. В то же время выявлена взаимосвязь между наличием ЛГ и кальцификацией периферических сосудов у больных, находящихся на ЗПТ [36]. Данные о влиянии изменений уровней фосфора, кальция, паратиреоидного гормона на развитие ЛГ у пациентов с нарушением функции почек противоречивы, что требует уточнения роли этого звена в формировании ЛГ [5, 12, 26, 27, 36]. Снижение функции почек сопровождается развитием эндотелиальной дисфункции [37]. У больных, имеющих ЛГ и получающих терапию ГД, выявляли низкий уровень оксида азота (NO) по сравнению с пациентами с нормальным уровнем ДЛА. После проведения диализной терапии концентрация метаболитов NO в обеих группах увеличивалась более значимо у больных без ЛГ. Уровень эндотелина-1 был высоким у всех больных и значимо не изменялся после сеансов ГД [27]. Сообщается о повышении уровня тромбоксана у пациентов с ХБП, развивших ЛГ. Повышение его концентрации во время сеанса ГД связывают с дегрануляцией нейтрофилов при контакте крови с диализной мембраной [26]. Следствием его активации в легочных венах считается повышение давления в сосудах микроциркуляторного русла легких с нарушением нормального газообмена, гипоксией и легочной вазоконстрикцией. Несмотря на то что увеличение уровня асимметричного диметиларгинина не являлось фактором риска развития ЛГ у больных, находящихся на ПД [20], данные, свидетельствующие о его роли в развитии ХБП, СОАС, легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) при сохранной функции почек, позволяют обсуждать вклад асимметричного диметиларгинина в развитие ЛГ при ХБП [5, 12, 38]. Еще одним механизмом ЛГ, связанным с повышением легочного сосудистого сопротивления, считают повторные эпизоды тромбоэмболий из АВФ или диализных магистралей. Обструкция микротромбами приводит к воспалению, активации комплемента, ишемии и склерозу в микроциркуляторном русле легких [39]. Среди других факторов развития ЛГ, непосредственно связанных с уремией, обсуждают вклад хронического системного воспаления, уремических токсинов, биосовместимости диализных мембран. В исследовании с участием 39 больных ЛГ, находящихся на программном ГД, выявлено повышение концентрации фракционного выдыхаемого NO (FeNO) - показателя локального легочного воспаления и маркеров системного воспаления и цитокинов (С-реактивного белка, интерлейкина-1b, интерлейкина-6, фактора некроза опухоли a). Между биомаркерами системного и локального воспаления легочной ткани обнаружена тесная связь [29]. Прямое влияние уремических токсинов на развитие ЛГ оценить трудно. Тем не менее накапливаются данные, что у больных на программном ГД, развивших ЛГ, показатели Kt/V и клиренса мочевины были хуже, чем у пациентов с нормальным ДЛА [18, 40]. Таким образом, адекватность диализной терапии может быть одной из детерминант развития ЛГ при ХБП. При проведении диализной терапии через центральный венозный катетер с применением высокопоточной синтетической диализной мембраны из полисульфона регистрировали не зависящее от объема ультрафильтрации более выраженное снижение уровня СДЛА, чем при использовании целлюлозной мембраны [41]. Считают, что при контакте крови с целлюлозной мембраной происходят выраженная активация нейтрофилов, их секвестрация в легочных капиллярах с нарушением микроциркуляции и развитием воспаления. Таким образом, наличие ХБП сопряжено с развитием ЛГ. Формирование последней при нарушении функции почек происходит при сочетанном воздействии ряда факторов: сердечной дисфункции, гипергидратации, уремической васкулопатии, эндотелиальной дисфункции, диализной терапии. Необходимы дальнейшие исследования механизмов, вызывающих повышение ДЛА при ХБП. Последствия Прогностическую значимость повышения ДЛА убедительно доказывают результаты крупного метаанализа (n=7112 пациентов, срок наблюдения 1-7 лет). Наличие ЛГ достоверно увеличивало риск общей и сердечно-сосудистой смертности, а также сердечно-сосудистых событий у всех категорий больных ХБП. На додиализных стадиях ХБП этот риск был ниже, чем у пациентов, получающих ЗПТ. Риск смертности при наличии ЛГ был сопоставим при любом виде диализного лечения [14]. У кандидатов на пересадку почки повышение давления в правом желудочке сердца более 50 мм рт. ст. до операции приводило почти к 4-кратному снижению их выживаемости после трансплантации почки - отношение рисков 3,75 (1,17-11,97; p=0,016) [21]. В другой работе у реципиентов почечного трансплантата наличие ЛГ до операции было предиктором его раннего отторжения в основном при пересадке трупного донорского органа. По мнению авторов, это может быть связано как с гемодинамическими изменениями, так и с дисбалансом между вазоактивными веществами. Восстановление функций почек после успешной трансплантации приводило к снижению уровня ДЛА [42]. Лечение Лечение ЛГ определяется ее этиологией. В настоящее время разработаны рекомендации только для терапии ЛАГ (1-я группа) [1, 2]. Для пациентов с вторичной ЛГ вследствие нарушения функции левых отделов сердца, заболеваний легких, хронической тромбоэмболии целью лечения является воздействие на причину патологических состояний. Сочетанное воздействие нескольких факторов при ХБП подчеркивает важность точного определения причин повышения ДЛА у этих больных, что поможет выработать адекватные терапевтические подходы. В настоящее время отсутствуют исследования, посвященные лечению ЛГ у больных с почечной дисфункцией. Учитывая, что большинство пациентов с ХБП относятся ко 2-й группе ЛГ, у них может быть оправдано использование кардиотропных препаратов, улучшающих функцию левых отделов сердца, эффективно применяемых в общей популяции [5, 12]. Трудно переоценить меры, направленные на устранение гипергидратации: терапию диуретиками, ограничение приема поваренной соли, адекватность дозы диализа. Если, несмотря на устранение гиперволемии и лечение дисфункции левого желудочка сердца, ЛГ персистирует, то требуется проведение КПОС. После определения давления заклинивания и СДЛА методом выбора является либо интенсификация диуретической и/или кардиотропной терапии, либо лечение препаратами, рекомендованными для терапии ЛАГ (простагландины, антагонисты рецепторов эндотелина, селективные ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа) [5, 12]. Данные вазодилататоры обладают специфическими механизмами, устраняющими эндотелиальную дисфункцию, с доказанной эффективностью в отношении улучшения качества жизни, течения заболевания и прогноза при ЛАГ [1, 2]. Сообщается о значимом снижении уровня ДЛА, выраженности сердечной недостаточности и лучшей выживаемости у пациентов с ЛАГ, находящихся на ГД, при лечении антагонистами рецепторов эндотелина (бозентан) [43, 44]. В то же время исследование, оценивающее эффективность вазодилататора эпопростенола у больных со 2-м классом ЛГ и выраженной сердечной недостаточностью, было досрочно прекращено из-за высокой частоты летальных исходов у пациентов [45]. Несмотря на противоречивые результаты о влиянии вторичного гиперпаратиреоза на развитие ЛГ, показано, что применение активаторов рецепторов витамина D было ассоциировано с низким риском формирования ЛГ у больных на программном ГД, что в том числе может быть связано с их положительным влиянием на диастолическую функцию миокарда левого желудочка сердца [18]. Снижение ДЛА вследствие нормализации сердечного выброса отмечалось после компрессии АВФ, а также при ее хирургическом лигировании или проведении гемодиализной терапии через туннельный яремный катетер [27, 46]. После успешной трансплантации почки также выявляли регресс ЛГ, что наряду с гемодинамическими механизмами (снижение сердечного выброса) может быть связано с улучшением воспалительного статуса на фоне иммунносупрессивной терапии, снижением уровня цитокинов, удалением уремических токсинов, устранением эндотелиальной дисфункции и ремоделированием сосудистого русла [27, 42]. Таким образом, лечение ЛГ при ХБП представляет собой дилемму. С одной стороны, диализная терапия позволяет сохранить пациенту жизнь, с другой стороны, частота ЛГ после начала диализной терапии значительно возрастает и неблагоприятно влияет на прогноз у этой категории больных. С учетом прогностического значения ЛГ целесообразно определение ДЛА у кандидатов для трансплантации почки. Таким образом, ЛГ у больных ХБП имеет сложный генез, необходимо дальнейшее изучение механизмов ее развития. Остается открытым вопрос лечения ЛГ у пациентов с ХБП. Определение ДЛА может служить новым полезным параметром в стратификации сердечно-сосудистого риска у больных уремией.