Changes in markers of liver damage in the treatment of patients with pulmonary tuberculosis with multiple drug resistance of the Mycobacterium tuberculosis

Full Text

В настоящее время эпидемическая обстановка по туберкулезу в большинстве стран мирового сообщества и в Российской Федерации остается напряженной. Связано это в первую очередь с повсеместным распространением туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) микобактерий туберкулеза (МБТ). Если в 2008 г. в мире было зарегистрировано 440 тыс. больных туберкулезом с МЛУ возбудителя, то в 2016 г. их число выросло до 600 тыс. (490 тыс. больных с МЛУ возбудителя и 110 тыс. пациентов с устойчивостью МБТ к рифампицину) [1]. В РФ в 2009 г. был зарегистрирован 29 031 больной туберкулезом с МЛУ МБТ. В 2016 г. это число выросло и достигло 37 925 человек. При этом доля МЛУ МБТ среди впервые выявленных больных туберкулезом легких, прошедших тест лекарственной чувствительности возбудителя, в 2016 г. по сравнению с 2008 г. увеличилась с 14,2 до 27,3% [2]. Актуальной и приоритетной задачей современной фтизиатрии является повышение эффективности лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких с МЛУ возбудителя. Эффективность лечения этой категории пациентов во многом зависит от своевременного определения спектра лекарственной устойчивости МБТ и ранней диагностики и коррекции нежелательных побочных реакций на противотуберкулезные препараты [3-6]. Своевременная диагностика МЛУ МБТ с использованием молекулярно-генетических методов позволяет начать лечение пациентов изначально 4-м режимом химиотерапии (РХТ). При отсутствии возможностей определения спектра лекарственной устойчивости быстрыми методами используется метод посева на плотные питательные среды. До получения данных о МЛУ МБТ (2-3 мес химиотерапии - ХТ) лечение этих пациентов проводится по 1-му стандартному РХТ. После получения данных о МЛУ МБТ проводится коррекция лечения с перерегистрацией на 4-й РХТ [7]. В литературе имеется достаточный объем информации о влиянии быстрых методов диагностики на эффективность лечения больных туберкулезом с МЛУ возбудителя [3, 8]. Однако данные о частоте и выраженности гепатотоксических реакций при применении разных подходов лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких с МЛУ МБТ в современной литературе не приводятся. Цель исследования - изучение частоты и выраженности гепатотоксических реакций на противотуберкулезные препараты в сравнительном аспекте при применении исходно 4-го РХТ и при назначении изначально 1-го, а затем 4-го РХТ впервые выявленным больным с МЛУ возбудителя. Материалы и методы Под наблюдением находились 216 впервые выявленных больных туберкулезом легких с МЛУ возбудителя, проходивших лечение в ГБУЗ «Краевой клинический противотуберкулезный диспансер» г. Ставрополь в период с 2010 по 2016 г. Из исследования исключались пациенты, имеющие сопутствующую ВИЧ-инфекцию, онкологические заболевания, сахарный диабет, а также беременные женщины. Пациенты были разделены на 2 группы. В 1-ю группу (основная, 4-й РХТ) вошли 134 впервые выявленных больных туберкулезом легких с МЛУ возбудителя, у которых при поступлении в стационар методом GeneXpert MTB/RIF определялась устойчивость МБТ к рифампицину. Лечение этой группы больных исходно проводилось по 4-му РХТ (пиразинамид, канамицин/амикацин/капреомицин, фторхинолоны, циклосерин/теризидон, протионамид, парааминосалициловая кислота). Во 2-ю группу (группа сравнения, 1-й/4-й РХТ) включили 82 впервые выявленных больных туберкулезом легких, у которых МЛУ МБТ диагностировалась методом посева мокроты на плотные питательные среды. До получения данных о лекарственной устойчивости МБТ этим больным назначали лечение по 1-му стандартному РХТ (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол/стрептомицин). После получения данных о МЛУ МБТ (через 2-3 мес лечения) проводилась коррекция лечения с перерегистрацией на 4-й РХТ. В обеих группах преобладали мужчины и достоверные различия между группами по полу отсутствовали (в основной группе мужчин было 72,3%, а в группе сравнения - 74,4%, p>0,05; женщин - соответственно 27,7 и 25,6%, p>0,05). Было установлено, что возраст большинства больных в обеих группах исследования колебался от 18 до 49 лет (соответственно 76,9 и 75,6%). Анализ частоты встречаемости разных форм туберкулеза легких показал, что в обеих группах более 1/2 составили больные с инфильтративным туберкулезом (соответственно 58,2 и 58,5%, p>0,05). Вторым по частоте среди форм туберкулеза легких в обеих группах стал диссеминированный туберкулез (соответственно 35,1 и 37,8%, p>0,05). Остальные формы туберкулеза легких наблюдались значительно реже. Достоверные различия между сравниваемыми группами по формам туберкулеза легких отсутствовали. Деструктивные изменения в легких были выявлены у большинства больных обеих сравниваемых групп (соответственно в основной группе 76,1% и в сравниваемой - 80,5%, p>0,05). При этом у 2/3 пациентов обеих групп размеры полостей распада составили менее 2 см (соответственно 64,9 и 64,6%, p>0,05). Бактериовыделение было выявлено у подавляющего большинства (94,0%) пациентов в основной группе (у 10 - 6,0% пациентов наличие МБТ было установлено только по ДНК) и у всех (100%) пациентов в группе сравнения. У большинства больных обеих групп наблюдалась слабовыраженная туберкулезная интоксикация (соответственно в основной группе 64,2% и в сравниваемой группе 74,4%, p>0,05). Как видно из приведенных данных, по клинико-рентгенологическим и лабораторным показателям группы больных, исходно получавшие лечение по 4-му РХТ, достоверно не отличались от больных, которым изначально назначали 1-й, а затем 4-й РХТ. Это дало возможность сравнивать частоту и выраженность гепатотоксических реакций и их влияние на эффективность лечения этих групп больных. При поступлении в стационар, а также в процессе лечения всех пациентов обследовали с применением общеклинических методов обследования, лучевых методов диагностики (в том числе рентгенография органов грудной клетки в прямой и боковой проекции, линейная томография, при необходимости - компьютерная томография), микробиологических методов исследования (анализ мокроты на МБТ методом люминесцентной микроскопии и посева на жидкие и плотные питательные среды, молекулярно-генетические методы - GeneXpert MTB/RIF), клинического анализа крови и мочи, биохимических методов исследования, электрокардиографии. Для выявления гепатотоксических реакций на применение противотуберкулезных препаратов проводили исследование функционального состояния печени по показателям активности ферментов аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), g-глутамилтрансферазы (ГГТ), содержанию общего билирубина. Исследования проводили до начала лечения и далее ежемесячно. Мониторинг и оценка тяжести гепатотоксических реакций проводились по принятой в международной практике пятибалльной шкале CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events v.4.0 - Общие терминологические критерии оценки нежелательных явлений, версия 4) [9]. Согласно этим критериям, гепатотоксические реакции легкой степени выраженности (1-я степень) протекают бессимптомно или с незначительными клиническими проявлениями. При этом активность ферментов АЛТ и АСТ превышает верхнюю границу нормы до 3-кратного значения, ЩФ и ГГТ - до 2,5-кратного, содержание общего билирубина - до 1,5-кратного значения. Умеренно выраженные гепатотоксические реакции (2-я степень) проявляются локальными клиническими симптомами. При этом значения активности ферментов АЛТ и АСТ превышают верхнюю границу нормы от 3 до 5 раз, ЩФ и ГГТ- от 2,5 до 5 раз, содержание общего билирубина - от 1,5 до 3 раз. Тяжелые, клинически значимые, но не угрожающие жизни пациента гепатотоксические реакции (3-я степень) проявляются выраженными клиническими симптомами и значениями активности ферментов АЛТ, АСТ, ЩФ и ГГТ, превышающими верхнюю границу нормы от 5 до 20 раз, содержание общего билирубина - от 3 до 10 раз. При гепатотоксических реакциях, имеющих жизнеугрожающие последствия (4-я степень), значения активности ферментов АЛТ, АСТ, ЩФ и ГГТ превышают верхнюю границу нормы более 20 раз, содержание общего билирубина - более 10 раз. Гепатотоксические реакции, вызывающие смерть пациента, оцениваются как реакции 5-й степени тяжести. Все исследования проводились в соответствии с требованиями биомедицинской этики согласно Женевской конвенции о правах человека (1997 г.) и Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (2000 г.) на основании разрешения локального этического комитета ФГБНУ «Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза». У всех пациентов было получено письменное добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Статистическая обработка результатов проведенного исследования была реализована с помощью пакета программ Excel и BioStat. Для каждой группы вычисляли среднее арифметическое (М) и ошибку среднего (m). Проверку гипотезы о равенстве средневыборочных величин при их нормальном распределении проводили, используя t-критерий Стьюдента. Различия считались статистически достоверными при значении р<0,05. Оценку взаимосвязей изучаемых показателей проводили путем вычисления коэффициента корреляции Спирмена, величину которого считали статистически значимой при р<0,05. Определение достоверности различий между качественными показателями проводили с помощью критерия χ2. Результаты и обсуждение У всех больных до начала лечения показатели функции печени были в пределах вариантов нормы. В процессе лечения среди изученных показателей чаще всего изменения выявлялись в активности АЛТ и АСТ. Уже через 1 мес ХТ в основной группе число больных с повышенной активностью АЛТ и АСТ составило 18,6 и 13,4%, в группе сравнения - соответственно 21,5 и 26,8% (рис. 1). Начиная со 2-го месяца ХТ в основной группе число пациентов, у которых впервые наблюдалось повышение активности АЛТ и АСТ, начинало снижаться и к этому сроку составило соответственно 10,4 и 11,9%. В группе сравнения через 2 мес ХТ повышение активности АЛТ и АСТ наблюдалось примерно с такой же частотой, как и через 1 мес ХТ (соответственно 21,5 и 23,8%). Через 3 мес ХТ в основной группе новые случаи повышения активности АЛТ и АСТ наблюдались у небольшого числа пациентов (соответственно 2,3 и 5,3%), что, по-видимому, было связано с уменьшением специфической интоксикации. В группе сравнения к этому сроку такие больные наблюдались достоверно чаще (соответственно 11,4 и 12,6%; p<0,01). Через 4, 5 и 6 мес ХТ в основной группе мы не наблюдали пациентов с впервые обнаруженными повышенными значениями активности АЛТ, а через 5 и 6 мес - АСТ. В группе сравнения новые случаи повышения активности АЛТ и АСТ наблюдались на протяжении всех 6 мес ХТ. Через 2, 3, 5 и 6 мес ХТ частота выявления признаков цитолиза (повышение активности АЛТ и АСТ) в группе сравнения была достоверно больше по сравнению с основной группой (см. рис. 1). Похожую картину мы наблюдали при анализе активности ЩФ и ГГТ (рис. 2). Повышение активности ЩФ и ГГТ в обеих группах пациентов также выявлялось уже через 1 мес ХТ. Однако в основной группе начиная со 2-го месяца ХТ число пациентов с впервые выявленными повышенными значениями активности ЩФ и ГГТ неуклонно снижалось и к 6-му месяцу таких больных не наблюдалось. В группе сравнения повышение активности ЩФ и ГГТ через 1 мес ХТ наблюдалось примерно в 2 раза чаще по сравнению с основной группой. Через 2 мес ХТ число таких больных оставалось на прежнем уровне. Рост числа больных с повышением активности ЩФ и ГГТ вновь мы наблюдали через 4 мес ХТ. Начиная с 5-го месяца ХТ число таких пациентов снижалось и оставалось на том же уровне и через 6 мес ХТ. На всех сроках наблюдения больные с впервые выявленными повышенными значениями ЩФ и ГГТ достоверно чаще наблюдались в группе сравнения (см. рис. 2). У 10 (6,1%) пациентов в основной группе и у 15 (15,4%) в группе сравнения нарушение функции печени выявлялось только в виде повышения активности ГГТ. Повышение содержания общего билирубина в сыворотке крови в основной группе наблюдалось только через 2 и 3 мес ХТ у небольшого числа пациентов (соответственно у 3,7 и 2,3% больных). В группе сравнения такие больные выявлялись чаще и на протяжении всего периода наблюдения. Анализ изменения количественных показателей функции печени показал, что у больных как основной, так и сравниваемой групп средние значения показателей функции печени (АЛТ, АСТ, ЩФ и ГГТ) на всех сроках наблюдения превышали нормальные значения (см. таблицу). Вместе с тем на всех сроках наблюдения средние значения этих показателей в группе сравнения были достоверно выше по сравнению с основной группой. Кроме того, амплитуда увеличения изученных показателей была существенно значительнее у пациентов, леченных сначала 1-м, далее 4-м РХТ. В основной группе наиболее высокие значения показателей функции печени наблюдали через 1 мес ХТ, но в дальнейшем диапазон патологических отклонений в показателях функции печени сузился. В группе сравнения максимальные значения показателей функции печени мы наблюдали через 2 и 3 мес ХТ, а в дальнейшем (через 4, 5 и 6 мес ХТ) у больных этой группы с впервые возникшими гепатотоксическими реакциями патологические изменения были менее выражены (амплитуда патологических изменений существенно сузилась). Изучение безопасности гепатотоксических реакций показало, что активность АЛТ через 1 и 2 мес ХТ как в основной группе, так и в группе сравнения у подавляющего большинства больных, имеющих нарушения, превышала верхнюю границу нормы до 3 раз (1-я степень по шкале СТСАЕ); рис. 3. Изменения активности АСТ в процессе лечения в сравниваемых группах были аналогичны с изменениями АЛТ. Тяжелые (3-я степень по шкале СТСАЕ) гепатотоксические реакции, проявляющиеся повышением активности АЛТ от 5 до 10 раз через 1 мес ХТ, в основной группе наблюдались в 4,0%, а в группе сравнения - в 9,5% случаев. Начиная со 2-го месяца ХТ и до конца наблюдения в основной группе такие больные не выявлялись. В отличие от этого, в группе сравнения через 2 мес ХТ повышение активности АЛТ от 5 до 10 раз составило 11,2%, а через 3 мес ХТ их число выросло и достигло 22,2% (см. рис. 3). Начиная с 4-го месяца ХТ больные с повышенными значениями АЛТ не наблюдались. Через 4, 5 и 6 мес ХТ в основной группе повышение активности АЛТ не наблюдалось, а в группе сравнения в подавляющем большинстве случаев наблюдалось повышение уровня АЛТ легкой степени выраженности. Активность ЩФ в основной группе на протяжении всего периода наблюдения превышала верхнюю границу нормы до 2,5 раз (1-я степень по шкале СТСАЕ). В группе сравнения через 2 мес ХТ у 37,5% и через 3 мес ХТ у 16,7% пациентов повышение активности ЩФ оценивалось как 2-я степень по шкале СТСАЕ. Далее (через 4, 5 и 6 мес ХТ) повышение активности ЩФ имело легкую степень выраженности (1-я степень по шкале СТСАЕ). Активность ГГТ через 1, 2 и 3 мес ХТ примерно у 1/3 больных обеих групп превышала верхнюю границу нормы до 2,5-5 раз (2-я степень по шкале СТСАЕ). Третья степень повышения активности ГГТ по шкале СТСАЕ наблюдалась только у больных группы сравнения через 1 и 2 мес ХТ. Начиная с 4-го месяца ХТ повышение активности ГГТ у пациентов обеих групп оценивалось как легкой степени. Содержание общего билирубина у пациентов обеих групп на протяжении всего периода наблюдения превышало верхнюю границу нормы до 1,5 раза и оценивалось как 1-я степень по шкале СТСАЕ. Динамическое наблюдение за больными, у которых гепатотоксические реакции впервые возникли через 1, 2, 3, 4 и 5 мес ХТ, показало, что как в основной группе, так и в группе сравнения у подавляющего большинства больных через 1 мес после проведения патогенетического и симптоматического лечения показатели функции печени нормализовались. Вместе с тем в основной группе начиная со 2-го месяца комплексного лечения повторно признаки поражения печени не наблюдались. В отличие от этого у больных группы сравнения такие изменения наблюдались в процессе лечения. При этом среди изученных показателей наиболее часто у этой группы больных нарастала активность ГГТ, свидетельствуя о токсическом повреждении клеточных мембран гепатоцитов и/или желчевыводящих путей. В целом в группе больных, изначально получавших лечение по 4-му РХТ, впервые гепатотоксические реакции возникли у 42 (31,3%) из 134 пациентов, а в группе больных, получавших лечение вначале по 1-му, а спустя 2-3 мес - по 4-му РХТ, нарушение функции печени выявлялось у 72 (87,8%) из 82 ациентов (χ2=12,8; p=0,001). Корреляционный анализ выявил, что ферментативные индикаторы патологии печени у обследованных больных были тесно взаимосвязаны. Коэффициенты корреляции между уровнями АЛТ с АСТ составили 0,721 (p=0,01), АСТ с общим билирубином - 0,76 (p=0,01), ЩФ с ГГТ - 0,677 (p=0,01), а с общим билирубином - 0,204 (p=0,05), ГГТ с общим билирубином - 0,285 (p=0,02). Клинические симптомы поражения печени наблюдались у 41 (15,7%) из 261 больного: у 14 (8,5%) больных, леченных исходно по 4-му стандартному РХТ, и у 27 (27,8%) пациентов, изначально лечившихся по 1-му, а затем по 4-му РХТ (χ2=4,11; p=0,042). Они проявлялись болями и тяжестью в правом подреберье, тошнотой, рвотой и расстройствами стула, в некоторых случаях - иктеричностью кожных покровов и видимых слизистых оболочек. Больным с впервые возникшими гепатотоксическими реакциями была назначена гепатопротекторная, спазмолитическая, желчегонная и дезинтоксикационная терапия, которая позволила в подавляющем большинстве случаев в обеих группах устранить клинические и лабораторные проявления повреждений печени или значительно их уменьшить и продолжить ХТ без отмены противотуберкулезных препаратов. В группе больных, исходно получавших лечение по 4-му РХТ из-за развития гепатотоксических реакций, возникала необходимость временно отменить ХТ в 17,6% случаев, а в группе пациентов, изначально получавших лечение по 1-му, а затем по 4-му РХТ - в 42,3% случаев (p<0,01). Заключение Таким образом, результаты исследования впервые выявленных больных туберкулезом легких с МЛУ возбудителя без исходных нарушений функции печени показали, что в обеих группах в процессе лечения выявлялись гепатотоксические реакции, документированные повышением активности ферментов АЛТ, АСТ, ЩФ и ГГТ. В группе больных, изначально получавших лечение по 4-му РХТ, гепатотоксические реакции возникали в 1,7 раза реже по сравнению с пациентами, получавшими лечение сначала по 1-му режиму, а спустя 2-3 мес по 4-му РХТ. Чаще всего изменения выявлялись в виде повышения активности АЛТ, АСТ и ГГТ. Раздельный анализ показал, что в группе больных, изначально получавших лечение по 4-му РХТ, гепатотоксические реакции чаще всего наблюдались в первые 2 мес ХТ, далее число таких больных снижалось, а на 5 и 6-м месяцах ХТ они не выявлялись. В группе больных, получавших лечение сначала по 1-му РХТ, а спустя 2-3 мес - по 4-му РХТ, эти изменения наблюдались с высокой частотой на протяжении первых 4 мес ХТ. Лишь к концу 5-го месяца ХТ число таких больных начинало снижаться. На всех сроках наблюдения число пациентов с повышенными значениями показателей функции печени было больше в группе сравнения. Кроме того, выраженность признаков цитолиза гепатоцитов и микрохолестаза также была значительно выше в группе больных, получавших лечение сначала по 1-му РХТ. Изучение безопасности гепатотоксических реакций показало, что в обеих группах в большинстве случаев повышение показателей функции печени (активность АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ) оценивалось как легкой степени (1-я степень по шкале СТСАЕ). Тем не менее тяжелые гепатотоксические реакции (3-я степень по шкале СТСАЕ) в основной группе наблюдались только через 1 мес ХТ, а в группе сравнения - в течение первых 3 мес ХТ. Все указанные различия, по-видимому, были связаны, с одной стороны, с массивной нагрузкой на печень противотуберкулезных препаратов 1 и 2-го ряда, а с другой - влиянием сохраняющейся туберкулезной интоксикации в сравниваемой группе. Полученные данные свидетельствует о том, что внедрение быстрых методов диагностики МЛУ МБТ в противотуберкулезных учреждениях позволяет исходно назначить 4-й РХТ, при котором гепатотоксические реакции наблюдаются значительно реже и носят менее выраженный характер.

About the authors

R. Yu Abdullaev

Central Tuberculosis Research Institute

107564, Russian Federation, Moscow, Yauzskaya alleya, d. 2

O. G Komissarova

Central Tuberculosis Research Institute; N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

107564, Russian Federation, Moscow, Yauzskaya alleya, d. 2

E. S Chumakova

Regional Clinical Tuberculosis Hospital

355019, Russian Federation, Stavropol, ul. Dostoevskogo, d. 56

V. S Odinets

Regional Clinical Tuberculosis Hospital

Email: rizvan0403@yandex.ru
355019, Russian Federation, Stavropol, ul. Dostoevskogo, d. 56

References

Supplementary files