Modern opportunities of nitropreparations in patients with ischemic heart disease: from angina to polymorbidity

Full Text

Среди сердечно-сосудистых заболеваний ишемическая болезнь сердца (ИБС) и ее осложнения остаются основной причиной смертности и инвалидизации населения. Так, в России смертность от болезней системы кровообращения составляет 56,5% в общей структуре летальности, и около 1/2 случаев приходится на смертность от ИБС [1]. По данным Фремингемского исследования, стенокардия напряжения - первое проявление ИБС у мужчин в 40,7% случаев, а у женщин - в 56,5% [2]. Кроме того, установлено, что смертность больных со стабильной стенокардией составляет 2% в год, а у 2-3% ежегодно развивается нефатальный инфаркт миокарда. Несмотря на успехи в лечении ИБС, обусловленные внедрением ангиопластики, использованием эффективных гиполипидемических средств, фибринолитиков, появлением высокотехнологичных методов неоангиогенеза, традиционная антиангинальная терапия коронарного атеросклероза остается основополагающей в арсенале терапевтов и кардиологов. Клинические проявления ИБС весьма разнообразны. Это стабильная стенокардия, безболевая ишемия миокарда, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность и внезапная смерть. В связи с неуклонным ростом численности больных с ИБС, а также с учетом часто встречаемой полиморбидности, поиск новых подходов к лечению данных пациентов является весьма актуальным. В настоящее время основным направлением стало улучшение качества жизни больных, подразумевающее уменьшение числа болевых приступов и оптимизацию прогноза - уменьшение прогрессирования атеросклероза и снижение риска внезапной коронарной смерти [3]. Наличие выраженного и быстрого антиангинального и антиишемического эффектов у нитратов позволяет широко применять эту группу для купирования проявлений стенокардии, профилактики развития приступов перед вызываемой физической нагрузкой в составе комбинированной терапии у больных с различными формами ИБС, что приводит к улучшению клинического состояния. Механизм действия нитратов Потенциально полезными считают следующие фармакологические эффекты органических нитратов: • благоприятное влияние на коронарное кровообращение; • расширение системных вен, артерий и артериол, что приводит к сокращению притока крови к сердцу (уменьшение преднагрузки), снижению давления в камерах сердца и напряжения миокарда. Уменьшение преднагрузки на сердце приводит к снижению конечного диастолического давления в левом желудочке (ЛЖ) и потребности в кислороде; • частичная компенсация нарушенной функции эндотелия в процессе метаболизма оксида азота (NO) за счет возмещения недостатка эндотелиального фактора релаксации. Все нитраты способны высвобождать NO в сосудистой стенке. NO активизирует гуанилатциклазу и повышает уровень циклического гуанозинмонофосфата в гладкой мускулатуре сосудистой стенки, а также в тромбоцитах, вследствие чего происходят расслабление гладкой мускулатуры и торможение агрегации тромбоцитов. За счет этого осуществляется вазодилатирующее действие нитратов, направленное в основном на венозную систему. Вследствие этого уменьшается венозный возврат крови к сердцу, что приводит к снижению давления в желудочках сердца. Данный гемодинамический эффект нитратов уменьшает потребность миокарда в кислороде и сокращает ишемию миокарда [4]. Положительные эффекты нитратов обусловлены увеличением объемного и перераспределением артериального коронарного кровотока за счет раскрытия трансмуральных артерий с активизацией ретроградного кровотока в субэндокардиальных слоях миокарда. Также они способствуют росту парциального давления кислорода в периинфарктной зоне и ограничению ее размеров, что приводит к улучшению сократимости ЛЖ за счет уменьшения зон дискинезий. Кроме того, нитраты вызывают дилатацию коронарных артерий через конечный продукт метаболизма нитратов, который в норме обеспечивает дилатацию коронарных артерий и количество которого снижается при атеросклерозе. В связи с этим терапия нитратами, обеспечивающая восполнение дефицита эндогенного эндотелиального релаксирующего фактора, в определенной степени может рассматриваться как заместительная [5]. Нитраты обладают антитромботическим и антиагрегантным эффектами. Таким образом, перечисленные поликомпонентные эффекты нитратов обеспечивают антиангинальный и антиишемический эффект у больных как со стабильной, так и с острыми формами ИБС. То есть нитраты решают ряд важных задач лечения ИБС: устраняют ишемию миокарда и ее основное клиническое проявление - стенокардию, влияют на показатели качества жизни пациента. Классификация нитровазодилататоров Согласно современной классификации, к нитровазодилататорам относят органические нитраты: нитроглицерин (НГ), изосорбид динитрат (ИСДН) и изосорбид-5-мононитрат (ИЗ-5-МН), являющийся естественным метаболитом ИСДН [6]. К нитровазодилататорам относят также сиднонимины (на практике используют только молсидомин) и другие донаторы NO: амилнитрит, нитропруссид натрия. Нитраты принято различать по лекарственным формам: • всасывающиеся через слизистую оболочку рта (таблетки НГ для приема под язык, аэрозоли НГ и ИСДН); • всасывающиеся в желудочно-кишечном тракте (таблетки и капсулы ИСДН, ИЗ-5-МН, НГ пролонгированного действия); • для накожного применения (мази, пластыри с НГ); • для внутривенного введения (растворы НГ и ИСДН). Существуют разнообразные формы органических нитратов, подходящие для индивидуальной клинической ситуации и дающие возможность выбрать для больного схему лечения (табл. 1). Это, с одной стороны, позволяет максимально использовать их терапевтические свойства, а с другой - свести к минимуму риск побочных эффектов. Показания к назначению нитратов: • для быстрого купирования и профилактики приступов стенокардии при стабильном течении ИБС; • для уменьшения болевого синдрома при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда; • при стенокардии у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и сердечной недостаточностью, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ; • при лечении острой левожелудочковой недостаточности: сердечной астме и альвеолярном кардиогенном отеке легких; • при терапии изолированной систолической артериальной гипертонии; • при лечении безболевой ишемии миокарда; • при коморбидных заболеваниях, когда имеет место эндотелиальная дисфункция [ИБС + хроническая обструктивная болезнь легких, ИБС + сахарный диабет, ИБС + хроническая болезнь почек, ИБС + цирроз печени (для уменьшения явлений портальной гипертензии и снижения риска кровотечений)]; • длительное лечение ИБС; • профилактика приступов стенокардии, в том числе после перенесенного инфаркта миокарда. Противопоказания к применению нитратов Абсолютные противопоказания: • повышенная чувствительность к нитратам; • выраженная артериальная гипотензия; • гиповолемия; • левожелудочковая недостаточность с низким конечно-диастолическим давлением в ЛЖ; • констриктивный перикардит; • геморрагический инсульт. Относительные противопоказания: • ортостатическая артериальная гипотензия; • гипертрофическая кардиомиопатия с обструкцией путей оттока; • выраженный стеноз аорты или левого атриовентрикулярного отверстия; • повышение внутричерепного давления; • асимметричная гипертрофическая кардиомиопатия; • тяжелый аортальный или митральный стеноз; • закрытоугольная глаукома. Эффективные дозы нитратов Для нитратов, как и для других антиангинальных препаратов, характерна индивидуальная вариабельность эффективных дозировок [7]. Средние дозировки различных лекарственных форм нитратов приведены в табл. 2. Особенности терапии нитратами При стенокардии напряжения I функционального класса (ФК), когда приступы возникают предсказуемо, при значительных физических нагрузках, нет никакой необходимости в постоянной терапии нитратами. Таким больным назначают нитраты короткого действия перед событиями, способными вызывать появление приступа стенокардии, в первую очередь перед физическими нагрузками. Для этого весьма удобны аэрозольные формы НГ и ИСДН, дающие быстрый, выраженный и относительно короткий эффект [8, 9]. Больным со стенокардией II ФК нитраты также можно назначать перед предполагаемыми физическими нагрузками в виде лекарственных форм короткого действия. Однако, когда такие больные поддерживают достаточно высокий уровень физической активности, приступы стенокардии возникают у них достаточно часто. В данных случаях целесообразнее назначать препараты умеренно и значительно пролонгированного действия на весь период физической активности. Если же у больного приступы стенокардии возникают только при ходьбе на работу и с работы и не возникают в остальное время, рационально назначать нитраты умеренно пролонгированного действия за полчаса до выхода. При стенокардии напряжения III ФК нитраты следует назначать таким образом, чтобы обеспечить действие препарата в течение дня. Для этого особенно удобны нитраты значительно пролонгированного действия, оказывающие эффект длительностью 10-12 ч. Если такой препарат принять утром, то он будет сохранять свое действие в течение всего периода физической активности больного. При стенокардии напряжения IV ФК нитраты приходится назначать постоянно, стремясь обеспечить эффект в течение суток. Для этого удобнее всего назначать нитраты значительно пролонгированного действия 2 раза в день - утром и вечером. Такого же принципа назначения нитратов следует придерживаться у больных с нестабильной стенокардией [7]. Постоянный способ назначения нитратов сопряжен с высоким риском развития привыкания, задачей практикующего врача является своевременное обнаружение этого явления. Привыкание (толерантность) к нитратам Для объяснения развития толерантности предложены различные гипотезы. В последнее время установлено, что в развитии толерантности к нитратам у больных с ИБС важную роль играет активизация процессов свободнорадикального окисления. Высокая концентрация пероксидов ускоряет дегенерацию эндотелиального NO, стимулирует ангиоспазм, а окисление экзогенного NO с образованием пероксинитрита уменьшает эффективность нитратов и оказывает повреждающее действие на эндотелиоциты, способствует прогрессированию атеросклероза [10]. Нейрогуморальная гипотеза состоит в том, что венозная дилатация может привести к рефлекторной артериальной вазоконстрикции, уменьшению почечной перфузии и активизации ренин-ангиотензиновой системы. Увеличение содержания ангиотензина II в стенке сосуда приводит к вазоконстрикции. С целью предупреждения развития толерантности к нитратам уменьшают кратность их приема и увеличивают дозировку препарата; отменяют нитраты на 3-5 дней; обеспечивают прерывистый прием нитратов в течение суток. Прерывистый способ назначения нитратов заключается в том, что в течение суток создаются периоды, свободные от их действия на 8-12 ч. Например, таблетированные формы динитратов назначают не 3-4 раза, а 1-2 раза в день. В тех случаях, когда суточная дозировка ИСДН составляет 120 мг и более, лучше использовать его ретардные формы, содержащие 120 мг активного вещества. Препараты ИЗ-5-МН с дозированным высвобождением активного вещества позволяют длительно поддерживать терапевтическую концентрацию препарата в сыворотке крови, обеспечить определенный безнитратный период, исключить нежелательные колебания концентрации вещества в течение суток. Препараты обеспечивают плавное снижение концентрации к моменту окончания действия и тем самым способны предупредить появление толерантности. В исследовании 2013 г. NICE (Nitrates in Congestive Heart Failure) [11], включавшем 136 больных с ХСН II-III ФК (по классификации New York Heart Association - NYHA), добавление ИЗ-5-МН (по 50 мг один раз в день) по сравнению с плацебо к стандартной терапии каптоприлом через 24 нед статистически значимо увеличило переносимость физических нагрузок и замедлило прогрессирование систолической дисфункции ЛЖ в подгруппе с исходной фракцией выброса (ФВ) ЛЖ от 31 до 40%. В.А.Косовым и соавт. [12] в работе была изучена не только эффективность различных нитратов у 112 больных с неполной реваскуляризацией миокарда после операции коронарного шунтирования, но также оценивались фармакоэкономические аспекты. Пациенты были разделены на 3 группы: 1-я получала Cустак форте 25,6 мг/сут, 2-я - нитросорбид 80 мг/сут; 3-я - ИЗ-5-МН 40 мг/сут. Кроме нитратов в терапии использовали b-адреноблокаторы (b-АБ) и антагонисты кальция. В результате лечения в течение 21 дня увеличилась переносимость физической нагрузки, снизилось количество приступов стенокардии, отмечалось улучшение качества жизни. Наилучшие результаты наблюдались при использовании препарата ИЗ-5-МН. Средняя стоимость фармакотерапии в группе больных, получавших ИЗ-5-МН, на курс лечения была в 2,8 раза ниже по сравнению с препаратом Сустак форте при одинаковой стоимости в сравнении с нитросорбидом. В открытом рандомизированном сравнительном исследовании с участием 30 больных со стенокардией напряжения II ФК и 10 - III ФК (из них 10 женщин и 30 мужчин в возрасте от 43 до 69 лет) были получены результаты применения нитратов у больных с перенесенным инфарктом миокарда. У всех 9 человек, которым была выполнена коронароангиография, выявлены значимые стенозы коронарных артерий. Средняя длительность заболевания составила 9,8 года. Использовались препараты Монокапс 20 мг 2 раза в день (1-я группа, n=10), Монокапс 40 мг 2 раза в день (2-я группа, n=10) или Моночинкве по 40 мг 2 раза в день (3-я группа, n=20). Сформированные группы больных были сопоставимыми по возрасту, полу, анамнестическим и клиническим данным, проводимой фоновой терапии (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента - ИАПФ, b-АБ, ацетилсалициловая кислота). Курс лечения составил 30 дней. Динамика клинического состояния больных всех 3 групп через 2 нед приема препаратов была положительной и одинаковой, что выражалось в снижении частоты приступов стенокардии. Через 1 мес отмечался более стойкий результат. В связи с этим увеличения дозы или кратности приема препаратов в группах не потребовалось. Случаев тяжелых интеркуррентных заболеваний за период наблюдения не было, а побочные эффекты в виде кратковременной невыраженной нитратной головной боли ни в одном случае не привели к отмене используемых препаратов [13]. У пациентов с застойной сердечной недостаточностью нитраты улучшают гемодинамику в покое и при физической нагрузке. В основе этого благоприятного эффекта (при постоянном назначении нитратов пролонгированного действия) лежит как уменьшение клапанной регургитации (за счет уменьшения желудочковой дилатации), так и снижение потребности миокарда в кислороде. У больных с ИБС, осложненной застойной сердечной недостаточностью II ФК по NYHA, 3-месячное применение ИЗ-5-МН пролонгированного действия в дозе 40 мг/сут вызывало нормализацию эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии. Одновременно снижалась (более чем в 2 раза) частота приступов стенокардии и улучшались морфофункциональные параметры сердца по данным эхокардиографического исследования сердца - ЭхоКГ (повышение ФВ на 8,7%). Если раньше нитраты широко использовались для лечения больных с ХСН, то в последнее время они являются препаратами второго ряда, так как были практически вытеснены ИАПФ [14]. Введение ИЗ-5-МН при острой левожелудочковой недостаточности в ходе открытого исследования в 2012 г. сопровождалось уменьшением клинических проявлений и улучшением гемодинамических показателей. В отличие от применения инфузий ИСДН и нитропруссида натрия, введение ИЗ-5-МН сопровождалось статистически значимым уменьшением частоты сердечных сокращений [15]. Результаты французского исследования у 10 451 больного с ИБС [16] показали, что если до проведения чрескожных интервенционных вмешательств 36% больных принимали нитраты, то после коронарной ангиопластики их продолжали использовать лишь 23% пациентов. Последний факт обусловливал при сохранении приступов стенокардии напряжения дополнительный, помимо нитратов, прием b-АБ, дезагрегантов, статинов. В другое исследование, подтверждающее широкое использование нитратов, включались гемодинамически стабильные пациенты с подтвержденным диагнозом хронической обструктивной болезни легких более 5 лет назад [17], развившимися признаками эмфиземы легких, ФВ правого желудочка (ПЖ)<45% и толщиной стенки ПЖ≥4 мм по данным ЭхоКГ. Распределение по группам составило: 27 пациентов в группе контроля и 54 - в исследуемой группе терапии ИЗ-5-МН. В последней титрация начиналась с дозировки 10 мг 1 раз в сутки и до достижения максимально переносимых доз. Пациенты в исследуемой группе условно были разделены на группу «малых» доз (до 60 мг/сут, n=31) и группу «больших» доз (более 60 мг/сут, n=23). Первичной конечной точкой были выбраны комбинированный показатель смертности по любой причине, также госпитализация, связанная с явлениями правожелудочковой недостаточности, улучшение функции ПЖ, измеряемое в соотношении ФВ. Осуществлялся контроль давления в легочной артерии с помощью ЭхоКГ. В исследуемой группе за 1 мес среднее давление в легочной артерии снизилось на 8,3±1,7 мм рт. ст. и стало достоверно ниже, чем в группе контроля, этот показатель сохранял достоверное различие и на 3-м месяце терапии. В результате исследования можно сделать вывод, что использование ИЗ-5-МН привело к достоверному снижению давления в легочной артерии, росту ФВ ПЖ. У больных с бронхообструктивным синдромом, перемежающейся хромотой, нарушениями атриовентрикулярной проводимости и брадикардией, когда невозможно или затруднено применение b-АБ, следует назначать нитраты. Их используют в качестве бронхоспазмолитического средства и легочного вазодилататора. Показана возможность применения нитратов для уменьшения давления в легочной артерии. Можно выделить два основных механизма снижения общего легочного сопротивления у больных с хроническим неспецифическим заболеванием легких - активное снижение тонуса легочных сосудов и пассивное увеличение емкости легочного сосудистого русла вследствие увеличения кровотока. ИСДН может улучшать состояние больных с рестриктивной легочной гипертензией (интерстициальным легочным фиброзом) [14]. У больных с периферическим атеросклерозом и перемежающейся хромотой ингаляция НГ увеличивала время ходьбы на тредмил-тесте до появления боли в ногах на 19%, а при обычной ходьбе по ровному месту - на 9%. Нитраты используются также при артериальной гипертензии, в случае необходимости купирования гипертонического криза. Артериальное давление при этом следует снижать постепенно. Наряду со снижением артериального и венозного сопротивления нитраты улучшают реологические свойства крови и индуцируют механизмы защиты от тромбообразования [14]. Препараты ИЗ-5-МН эффективны у больных с ИБС в сочетании с сахарным диабетом, что доказывает возможность применения нитратов при полиморбидных ситуациях, особенно принимая во внимание выраженные нарушения эндотелиальной функции у этих больных и некоторые опасности в связи с применением b-АБ в комбинации с антидиабетическими препаратами. В другом крупном исследовании (n=1350) было продемонстрировано, что на терапию пролонгированным ИЗ-5-МН лучше отвечают пациенты со стабильной стенокардией и сопутствующей гиперхолестеринемией или сахарным диабетом [18]. Ретроспективный анализ исследования Dutch Mononitrate Quality of Life показал, что пациенты со стенокардией и сопутствующими гиперхолестеринемией и/или сахарным диабетом лучше переносили нитраты при переходе с двукратного на однократный прием в сутки пролонгированных форм, в том числе ИЗ-5-МН [19]. У лиц пожилого возраста нитраты в силу присущего им гипотензивного действия, особенно выраженного у этой категории больных, могут одновременно вносить вклад в контроль за уровнем артериального давления. При этом необходимо назначать терапию нитратами начиная с небольших доз и учитывать наличие сопутствующей патологии. У пожилых больных часто развивается ортостатическая гипотония вследствие нарушений функции сердечно-сосудистой системы и ее способности реагировать на изменение положения тела. Большая чувствительность пожилых больных к нитратам (головная боль, обмороки) не является основанием для назначения их в низких дозах, а лишь означает, что начальная доза для обычного ИЗ-5-МН должна составлять 10 мг 2 раза в сутки или 25 мг для препарата пролонгированного действия; при этом дозу препарата надо увеличивать постепенно. У пожилых пациентов часто возникает безболевая ишемия миокарда, и для ее купирования нитраты наиболее показаны [14]. С начала 1960-х годов внутривенное применение петлевых диуретиков считается основой лечения кардиогенного отека легких. Доказана эффективность использования нитратов для купирования данного неотложного состояния. В рандомизированном контролируемом исследовании, включавшем 110 больных с признаками отека легких, было показано, что повторное внутривенное болюсное введение ИСДН после внутривенного введения низких доз фуросемида более эффективно для лечения выраженного отека легких по сравнению с применением высокой дозы фуросемида и низкой дозы ИСДН. В другом исследовании была установлена более высокая эффективность повторного внутривенного болюсного введения ИСДН по сравнению с применением искусственной вентиляции легких под повышенным давлением в комбинации со стандартным лечением выраженного отека легких [15]. После внутривенного введения ИСДН начинает действовать быстро с максимумом сосудорасширяющего эффекта через 5 мин, но имеет короткий период полувыведения - 0,6 ч, что требует частых повторных введений препарата. Поскольку ИЗ-5-МН имеет больший период полувыведения (5,1 ч), применение его в виде болюсного внутривенного введения считается более обоснованным при лечении острого отека легких [15]. Нитраты и миокардиальные цитопротекторы В настоящее время важное место в фармакотерапии ИБС занимают препараты метаболического и цитопротективного действия. Нормализация энергетического метаболизма в кардиомиоцитах является важным и перспективным подходом к лечению больных с ИБС. Миокардиальная цитопротекция - это защита миокарда от ишемии на уровне клетки. При достаточном поступлении кислорода энергетический метаболизм в сердечной мышце обеспечивается за счет окисления глюкозы и свободных жирных кислот. В условиях ишемии активация гликолитических путей образования аденозинтрифосфата приобретает первоочередное значение. Метаболическая терапия направлена на улучшение эффективности утилизации кислорода миокардом в условиях ишемии, одним из возможных путей цитопротекции при этом является торможение окисления свободных жирных кислот [20]. Триметазидин - препарат с кардиопротективным эффектом. Механизм его действия связан с подавлением b-окисления жирных кислот и усилением окисления пирувата в условиях ишемии, что приводит к сохранению в кардиомиоцитах необходимого уровня аденозинтрифосфата, уменьшению внутриклеточного ацидоза и избыточного накопления ионов кальция [21]. Препарат триметазидин был разработан в середине 1980-х годов, его особенностью является прямое воздействие на ишемизированный миокард, приводящее к более рациональному использованию поступающего кислорода [22]. По результатам применения триметазидина у больных со стенокардией подтверждена антиангинальная и антиишемическая эффективность, что проявляется уменьшением числа приступов и потребности в нитратах, а также исчезновением признаков ишемии по электрокардиографии [20-23]. Следует отметить, что миокардиальная цитопротекция должна не заменять, а дополнять традиционные методы лечения ИБС. Перспективы метаболической терапии мельдонием у пациентов с ИБС Мельдоний (Милдронат®, АО «Гриндекс», Латвия) - это синтетический аналог g-бутиробетаина, который является конкурентным ингибитором g-бутиробетаингидроксилазы - фермента, ответственного за биосинтез карнитина. В условиях ишемии Милдронат® замедляет скорость проникновения и накопления длинноцепочечных жирных кислот в митохондриях, вследствие чего их концентрация в цитозоле увеличивается, и это является сигналом включения альтернативного пути производства энергии путем аэробного гликолиза. Особенностью препарата Милдронат® является то, что он ограничивает транспорт через мембраны митохондрий только длинноцепочечных жирных кислот, в то время как короткоцепочечные могут свободно проникать в митохондрии и окисляться, при этом не происходит накопления недоокисленных жирных кислот внутри митохондрий [24]. Это выгодно отличает мельдоний от триметазидина, который, являясь прямым ингибитором b-окисления свободных жирных кислот, тормозит в митохондриях b-окисление длинно- и короткоцепочечных жирных кислот, что не мешает накоплению активированных жирных кислот и их недоокисленных форм в митохондриях. Таким образом, являясь одним из сильнейших обратимых ингибиторов g-бутиробетаингидроксилазы, которая катализирует конверсию g-бутиробетаина в карнитин, мельдоний снижает карнитинзависимый транспорт жирных кислот в митохондрии мышечной ткани и вызывает целый ряд жизненно необходимых в условиях ИБС клинических эффектов [25]. Механизм действия Милдроната доказан в ходе клинических исследований, в которых строго соблюдены принципы и требования доказательной медицины. В частности, всем критериям доказательной медицины соответствуют два исследования применения Милдроната при ИБС: • клиническое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование II фазы MILSS I (окончено в 2010 г.) - эффективность и безопасность Милдронатa [27] при лечении пациентов со стабильной стенокардией - с 5 параллельными группами пациентов. Исследования проводились с участием 512 человек в 74 центрах 4 стран длительностью 3 мес; • клиническое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы MILSS II (окончено в 2009 г.) [28]. Продолжительность лечения - 12 мес в 37 центрах 4 стран, 278 пациентов с ИБС (стабильная стенокардия). Результаты исследования MILSS II продемонстрировали, что стандартная терапия в сочетании с применением Милдроната повышает толерантность пациентов к функциональной нагрузке, увеличивает уровень максимальной достигнутой функциональной нагрузки, продолжительность ее выполнения до возникновения приступа стенокардии и депрессии сегмента ST, а также улучшает качество жизни больных с ИБС. При длительном приеме (до 12 мес) было показано, что Милдронат® обладает благоприятным профилем безопасности, в том числе у пациентов пожилого возраста. Приведенные результаты исследований позволяют сделать общее заключение о том, что применение Милдроната у пациентов со стабильной стенокардией значительно снижает частоту ангинальных приступов, существенно уменьшает потребность в короткодействующих нитратах, повышает переносимость физической нагрузки, положительно влияет на эндотелиальную функцию сосудов, что приводит к улучшению качества жизни пациентов [24-26]. Следовательно, данные клинических исследований об улучшении работоспособности сердечной мышцы у пациентов с ИБС убедительно подтверждают тезис о том, что механизмы действия Милдроната связаны с «переструктуризацией» энергетического обмена веществ и цитопротекцией в условиях ишемии. Установлены и другие положительные эффекты мельдония, имеющие практическое значение, и прежде всего антиоксидантный. Мельдоний уменьшает интенсивность перекисного окисления липидов и повышает активность эндогенных антиоксидантов, нивелируя последствия окислительного стресса. В эксперименте и клинике показано, что мельдоний способен оказывать положительное влияние на дисфункцию эндотелия и, соответственно, приводить к нормализации сосудистого тонуса [29]. Интерес клиницистов к этому так называемому некарнитиновому механизму действия Милдронат® за последнее время существенно возрос. Под влиянием Милдроната в плазме крови увеличивается концентрация предшественника карнитина g-бутиробетаина, который способствует биосинтезу NO - окиси азота, основного фактора, регулирующего тонус сосудов и влияющего на агрегацию тромбоцитов и эластичность эритроцитов. Было показано, что эфиры g-бутиробетаина обладают мощным ацетилхолин-подобным эффектом на тонус кровеносных сосудов. Таким же эффектом обладают и эфиры Милдроната. Следовательно, существуют карнитинонезависимые эффекты Милдроната, которые обусловливают его положительное действие на микроциркуляцию. Рассматривается и иной механизм повышения биодоступности NO на фоне применения мельдония - уменьшение интенсивности его свободнорадикальной инактивации. Помимо того, он уменьшает периферическое сопротивление сосудов, устраняет вазоспазм, вызванный адреналином и ангиотензином. Препарат обладает целым рядом плейотропных эффектов: повышает чувствительность к инсулину, меняет метаболизм глюкозы и липидов [26]. Подтверждением описанного механизма действия Милдроната являются результаты рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований [30]. В одном из них было изучено влияние Милдроната на эндотелийзависимую вазодилатацию у больных с ХСН. Обследованы 30 пациентов с симптомной, гемодинамически стабильной ХСН, получающих стандартную терапию (диуретик, ИАПФ, b-АБ), а также 30 клинически здоровых лиц сопоставимого возраста. Пациентам с ХСН указанную пробу проводили с соблюдением условий двойного слепого контроля: а) до и после инфузии 100 мл изотонического раствора хлорида натрия (плацебо); б) до и после инфузии 1000 мг Милдроната в 100 мл изотонического раствора хлорида натрия. Относительный прирост диаметра плечевой артерии (%ΔД) во время реактивной гиперемии у пациентов с ХСН в сравнении с контролем был снижен (p<0,01). После инфузии Милдроната наблюдали существенное возрастание %ΔД в фазе реактивной гиперемии (с 8,6±0,8% в исходном состоянии до 14,4±0,9%; р<0,001), в то время как после инфузии плацебо достоверная динамика %ΔД отсутствовала (9,3±0,7 и 10,4±0,8%; р>0,05). Милдронат® улучшил эндотелийзависимую вазодилатацию у больных с гемодинамически стабильной ХСН. Второе исследование (MI&CI - Mildronate® - Efficacy And Safety In Patients With Intermittent Claudication) было посвящено оценке эффективности и безопасности терапии Милдронатом в дозировке 500 мг 2 раза в сутки в сочетании со стандартным лечением лиц с болезнью периферических артерий в течение 24 нед. Среднее значение прироста расстояния перемежающейся хромоты после 24 нед лечения по сравнению с началом исследования (визит рандомизации) в группе Милдроната было 231,22±179,02 м (прирост на 62,3%), а у пациентов группы плацебо среднее значение увеличения составило 126,67±120,72 м (прирост на 34,4%). Различие между группами лечения было статистически значимым (р=0,026). Особенно следует отметить, что получены доказательства сохранения эффекта Милдроната при болезни периферических артерий и после прекращения приема препарата. Разница в дистанции до развития перемежающейся хромоты между группами сохранялась и через 1 мес после прекращения терапии: в группе Милдроната дистанция ходьбы имела тенденцию к дальнейшему увеличению, в то время как у больных, принимавших плацебо, результаты тредмил-теста ухудшились. В группе Милдроната отмечалось увеличение среднего значения на 19,68 м, а в группе плацебо - снижение на 31,43 м. Различие между группами лечения было статистически значимым (р=0,032). Таким образом, метаболическая цитопротекция является одним из перспективных направлений в лечении хронической ишемии, а улучшение эндотелиальной функции представляется важным патогенетическим звеном в улучшении функциональных возможностей данных пациентов. Заключение Нитраты продолжают широко использоваться для лечения различных форм ИБС. Они являются высокоэффективными антиангинальными средствами, улучшающими состояние больных с ИБС. Разнообразие лекарственных форм нитратов позволяет у каждого конкретного пациента с той или иной формой ИБС выбрать индивидуальную схему лечения. Нитраты не только снижают пред- и постнагрузку, последовательно приводя к уменьшению потребления миокардом кислорода, но и вызывают перераспределение крови к субэндокардиальным областям при частично суженных коронарных артериях. Нитраты расширяют также эксцентрические стенозы, поскольку они могут противодействовать вазоконстрикторным факторам, влияющим на эластические волокна гладкомышечного слоя стенки артерии в области сужения. Кроме того, эти препараты способны уменьшать спазм коронарных сосудов. Нитраты снижают и частоту наступления безболевых («немых») периодов ишемии миокарда. Это позволяет использовать их в качестве основной терапии у больных с ИБС. При приеме нитратов значительно увеличивается переносимость физической нагрузки больными, уменьшается количество приступов стенокардии, улучшается качество жизни. Необходимость применения пролонгированных форм ди- и мононитратов в современной кардиологической практике очевидна. Это позволяет добиться выраженного клинического эффекта и сводит к минимуму осложнения, обусловленные приемом лекарственных препаратов. Нитраты можно рассматривать и как препараты выбора в тех случаях, когда терапия b-АБ противопоказана или на фоне их приема регистрируются побочные эффекты. Наиболее эффективны нитраты в комбинированной терапии [31]. Благодаря комплексной терапии с Милдронатом возможно сократить сроки пребывания больного в стационаре, снизить частоту ангинальных приступов и потребность в нитратах, увеличить толерантность пациентов к физической нагрузке, облегчить течение и улучшить прогноз заболевания. Рядом исследований в этом направлении статистически значимо доказана целесообразность введения данного препарата в базисную терапию ИБС.

About the authors

G. N Gorokhovskaya

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: gorohovskaya@list.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

Yu. A Vasyuk

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

A. I Martynov

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

E. Yu Maychuk

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

V. L Yun

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

I. V Truten

S.I.Spasokukotsky City Clinical Hospital of the Department of Health of Moscow

127206, Russian Federation, Moscow, ul. Vucheticha, d. 21

M. M Petina

Clinical Diagnostic Center "MEDSI on the Belorusskaya"

123056, Russian Federation, Moscow, Gruzinskiy per., d. 3a

References

Supplementary files