CURRENT OPPORTUNITIES FOR IMPROVING RECOVERY POTENTIAL IN ELDERLY PATIENTS AFTER ISCHEMIC STROKE

Full Text

Тенденция к глобальному демографическому старению населения в большинстве развитых стран мира появилась еще в середине прошлого столетия. Согласно определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) показателем состояния демографического старения населения в стране является процент лиц старше 65 лет. Так, государство, где доля лиц старше 65 лет составляет до 4%, характеризует страну с молодым населением в целом. Если пожилых людей в стране от 4 до 7%, это означает, что данная страна характеризуется зрелым демографическим возрастом и, если пожилых более 7%, страна подвержена демографическому старению. Сегодня в мире самая динамично увеличивающаяся возрастная группа - это те, кому за 80. Согласно расчетам экспертов ВОЗ в середине настоящего столетия более 20% всех пожилых людей будут в возрасте старше 80 лет. Такое распределение возрастных групп в составе населения стран уже сейчас имеет большое значение и сказывается на всех сферах повседневной жизни. В настоящее время в Российской Федерации доля людей пожилого возраста приблизилась к показателям стран Западной Европы и США и составляет около 30 млн, т.е. является 1/5 частью всего населения страны. Учитывая прогнозы экспертов, считающих, что к 2031 г. численность пожилых людей в РФ составит 42,3 млн (а это уже 28,7% от всего населения), можно констатировать, что процессы демографического старения населения в нашей стране только набирают обороты [1]. Таким образом, мы входим в эпоху долгожителей, когда активность любого рода - от трудовой, интеллектуальной и социальной до политической - будет осуществляться в основном лицами, перешагнувшими порог «среднего и пожилого возраста», что не может не вносить определенные коррективы в систему подходов ко многим рутинным клиническим ситуациям. Известно, что показатели здоровья ухудшаются с возрастом, почти 80% лиц пожилого и старческого возраста страдают множественной хронической патологией. В среднем у одного пациента старше 60 лет обнаруживается более 5 хронических заболеваний [2]. По-прежнему ведущими в структуре заболеваемости людей старшего возраста остаются сердечно-сосудистые, цереброваскулярные (ЦВЗ) и метаболические заболевания. Пожилой возраст также ассоциируется со снижением памяти и других когнитивных способностей. В процессе старения головной мозг претерпевает ряд закономерных инволютивных изменений, результатом которых становится ослабление концентрации внимания и оперативной памяти [3]. Помимо физиологических изменений старение часто сопровождается хроническими сердечно-сосудистыми заболеваниями и ЦВЗ, которые приводят к более выраженным когнитивным расстройствам, что является важной медико-социальной проблемой, обусловленной прогрессирующим развитием когнитивных и двигательных нарушений [4]. Так, согласно данным ВОЗ, среди людей старше 60 лет от 5 до 8 человек из 100 страдают деменцией. В России насчитывается не менее 1,5 млн человек, страдающих хроническими формами ЦВЗ с исходом в сосудистую деменцию [3, 4]. С другой стороны, демографическое старение является закономерным итогом увеличения продолжительности жизни населения и улучшения качества оказываемой медицинской помощи, в том числе и за счет достижений в фармакологии. Разумное назначение современных лекарственных средств пожилым людям способствует улучшению качества их жизни, предотвращает развитие некоторых заболеваний и осложнений [2]. Особое место в лечении ЦВЗ занимает нейропротектор-ная терапия, под которой понимают оптимальную стратегию лечения, способствующую защите нейронов от гибели. Концепция нейропластичности имеет ключевое значение для понимания нейропротекторной функции и закономерностей формирования патологического процесса в нейронах, а также динамики и прогноза восстановления утраченных функций, что влечет за собой оптимизацию терапии. Нейропластичность - это способность нервной системы в ответ на эндогенные и экзогенные изменения адаптироваться путем оптимальной структурно-функциональной перестройки, т.е. возможность нейронов изменять свои функции, химический профиль (количество и типы продуцируемых нейротрансмиттеров) или структуру. Нейропластичность может реализовываться на различных уровнях, например, молекулярном, синаптическом, нейрональном, а также на уровне модуля (локальная нейронная сеть) и мультимодульном (отдел мозга или мозг в целом) [5]. Вопрос регуляции и гомеостаза в центральной нервной системе (ЦНС) изучен достаточно подробно. Развитие мозга, формирование его структур и организация различных форм поведения находятся под постоянным контролем регуляторных факторов. Важную роль в поддержании и регуляции функциональной целостности нервной системы играют нейротрофические факторы, или нейротрофины (НТФ) [5]. НТФ относятся к физиологически активным полипептидам, их способность влиять на рост и дифференцировку нервных клеток, а также стимулировать синтез других физиологически активных веществ лежит в основе регуляции развивающегося мозга, а также определяет адаптивную роль НТФ в формировании пластичности зрелого мозга. Не менее значимой считается их роль в предотвращении гибели нейронов, вызываемой различными причинами. Естественной защитной реакцией мозга в первые минуты повреждения является синтез НТФ и рецепторов к ним. В условиях ишемии НТФ оказывают влияние и на выживаемость нейронов, и на состояние их энергетического метаболизма и белкового синтеза, и, наоборот, снижение количества НТФ способствует некрозу нервных клеток и ускоряет процессы апоптоза [4, 5]. Цилиарный нейротрофический фактор (CNTF) относится к семейству нейропоэ-тических цитокинов, первоначально идентифицирован как трофический фактор парасимпатических нейронов [5, 6]. CNTF рассматривается как ключевой фактор дифференцировки для развивающихся нейронов и глиальных клеток. Также известно, что CNTF является молекулой, определяемой при любом повреждении ЦНС и обеспечивающей поврежденным нейронам трофическую поддержку и выживание [6]. Исследования in vitro показали стимулирующую активность CNTF по отношению к нейронам сенсорных (заднекорешковых) ганглиев, мотонейронам и симпатическим нейронам [7]. Известно, что CNTF также играет роль в дифференцировке глиальных клеток, а высокие концентрации CNTF могут индуцировать процесс апоптоза, предотвращая тем самым бесконтрольное деление клеток [6]. Все это делает перспективным применение при различных повреждениях ЦНС препаратов с поливалентным влиянием на патогенез ишемических повреждений, в том числе с доказанным антигипоксическим, антиишемическим, антиоксидантным и нейротрофическим эффектами, возможной стимуляцией выработки CNTF. Сегодня в клинической практике широко применяются парциальные ингибиторы b-окисления жирных кислот (pFOX - partial fatty acid oxidation inhibitors). Это препараты, повышающие эффективность использования кислорода, переключающие метаболизм на более экономные пути, которые защищают ткани от последствий окислительного стресса при реперфузии, также могут обладать антиише-мическим эффектом за счет влияния на обменные процессы в самих клетках [8]. Уникальным представителем данной группы является препарат Милдронат* (мельдоний, «Гриндекс», Латвия), обладающий комплексным действием, чей механизм связан с влиянием на базисные звенья патогенеза ишемического повреждения клеток. Изучению различных эффектов Милдроната посвящено множество клинических исследований, соответствующих современным критериям доказательной медицины [9]. Милдронат* является ведущим кардиометаболическим препаратом, применение которого может снизить лекарственную нагрузку на пациента, так как его комплексное действие на патогенез ишемических повреждений может заменить назначение нескольких препаратов, таких как антиоксиданты или антигипоксанты или другие pFOX, и не приводит к развитию межлекарственных взаимодействий [9]. Итоговый вывод из большого числа исследований заключается в том, что Милдронат* в терапии пациентов с различными сосудистыми заболеваниями способствует адаптации клеточного метаболизма к ишемическим нарушениям, снижелизм, инсулинорезистентность, значимо улучшает качество жизни коморбидных пациентов (рис. 1) [9]. Также хорошо зарекомендовал себя Милдронат* и у пациентов с ишемическими повреждениями ЦНС. Наибольшее количество исследований и публикаций посвящено результатам лечения Милдронатом ишемических поражений мозга, которые дополняют наши знания о комплексном действии Милдроната на ряд патогенетических факторов, вызывающих повреждение ЦНС. Можно выделить 2 основных пути влияния Милдроната на нервную систему, которые реализуются несколькими параллельно развивающимися эффектами: 1. Системное метаболическое и антиишемическое действие, в результате которого улучшается кровоснабжение мозга и предотвращается влияние факторов риска заболеваний ЦНС. 2. Непосредственное действие Милдроната на ЦНС: влияние на нейронный метаболизм на уровне митохондрий, утилизацию аденозинтрифосфата, окисление липидов и захват глюкозы; нейропротективное действие за счет снижения образования свободных радикалов, нормализация экспрессии белков, задействованных в процессах нейродегенерации, воспаления и апоптоза; потенцирование действия инсулина как нейропротектора; улучшение состояния гематоэнцефалического барьера, холинергическое влияние в ЦНС через активацию ацетилхолиновых рецепторов, благодаря чему препарат был включен в 2019 г. во 2-е издание клинического справочника по нейропротекции издательства «Springer Science» [10]. Таким образом, механизм действия Милдроната определяет многообразие его фармакологических эффектов при патологии ЦНС, особенно сосудистого или метаболического характера (инсульт, хроническая ишемия мозга, периферические диабетические нейропатии, токсическое поражение нервов). Отмечаются такие положительные эффекты терапии Милдронатом, как: улучшение памяти и других когнитивных функций, повышение умственной и физической работоспособности, уменьшение симптомов психического и физического перенапряжения, характерно также тонизирующее действие на ЦНС, устранение функциональных нарушений соматической и вегетативной нервной системы у больных хроническим алкоголизмом при синдроме абстиненции [11-18]. По мнению авторов многих исследований, клиническая эффективность Милдроната также может быть сопряжена со стимулированием выработки НТФ, однако подобные исследования еще не проводились [12-15]. Таким образом, целью настоящего открытого рандомизированного контролируемого исследования являлось изучение динамики концентрации CNTF у пожилых пациентов, перенесших первый ишемический инсульт (ИИ), на фоне применения препарата Милдронат* в дозировке 1000 мг/сут в дополнение к стандартному курсу нейрореабилитацион-ных мероприятий. Во время исследования проводился мониторинг побочных явлений. Материалы и методы В исследовании приняли участие 60 пациентов (30 мужчин и 30 женщин) в возрасте от 60 до 85 лет на момент развития первого ИИ, проходивших в 2015-2016 гг. реабилитацию в стационарных отделениях с круглосуточным пребыванием в ГБУЗ «Центр патологии речи и нейрореабилитации». Все больные получали базовую терапию (антигипертензивную, гиполипидемическую, антиагрегантную, гипогликемическую и т.д.) и посещали занятия с нейродефектологами и нейропсихологами. Критерии включения пациентов в исследование: • перенесенный первый ИИ в бассейне левой средней мозговой артерии; • диагноз ИИ, верифицированный данными магнитно-резонансной/компьютерной томографии головного мозга. Допускались наличие признаков хронической ишемии головного мозга, указания о возможном перенесении транзиторных ишемических атак; • госпитализация в период от 1 мес до 1 года после развития ИИ. Критерии исключения пациентов из исследования: • повторный ИИ; • локализация очага не в доминантном полушарии головного мозга; • паренхиматозное либо субарахноидальное кровоизлияние; • эпилептический синдром в анамнезе или в структуре настоящего заболевания; • приверженность алкоголизации; • острые или хронические психиатрические заболевания; • установленная гиперчувствительность к мельдонию. В отделении все больные наблюдались на протяжении всего периода реабилитации врачами: неврологом, терапевтом, психиатром, эндокринологом. Всем пациентам, включенным в исследование, выполнено обследование. Антропометрические измерения: • масса тела, рост, расчет индекса массы тела, измерение объема бедер, объема талии; • электрокардиография в 12 стандартных отведениях; • электроэнцефалография по стандартной методике для исключения эпилептических паттернов; • магнитно-резонансная томография головного мозга для верификации очагового поражения головного мозга, анализа топики и размеров постинсультных изменений, наличия признаков хронической ишемии; • проведено двукратное исследование в крови CNTF, в начале курса лечения и по его завершении. Курс нейрореабилитационного лечения, включающий в себя комплексный междисциплинарный подход, составлял 45 дней для каждого пациента. Все больные ежедневно получали базовую медикаментозную терапию основных сердечно-сосудистых, эндокринных, неврологических и других сопутствующих заболеваний. Ежедневно проводились занятия лечебной физкультурой, массаж, физиопроцедуры, а также обязательные индивидуальные и групповые занятия с нейродефектологами и нейропсихологами. Определение CNTF в плазме выполнялось двукратно у каждого включенного в исследование пациента с помощью наборов Human CNTF Quantikine ELISA Kit (R&D Systems, Inc.) на микропланшетном фотометре III поколения «Ридер Униплан-9213» (ЗАО «Пикон», Россия). Включенные в исследование пациенты были рандомизированы в группы: 1-ю (n=30), в которой больным в комплекс нейрореабилитации включен Милдронат® в капсулах по 500 мг 2 раза в день на протяжении 45 дней; 2-ю (n=30) -группу, в которой Милдронат® не применялся. Исследование выполнено в соответствии с Хельсинкской декларацией, принятой в июне 1964 г. и пересмотренной в октябре 2000 г. (Эдинбург, Шотландия), далее 2013 г. (Форталеза, Бразилия). От каждого пациента получено информированное согласие. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом. Статистическая обработка результатов осуществлялась при помощи программы SPSS Statistics Version 20. Данные представлены в виде медианы (Ме) и интерквартильного размаха в виде 25 и 75%. Достоверность различий оценивалась использованием критериев Манна-Уитни для независимых выборок и критерия Уилкоксона для парных случаев непараметрических распределений. Различия считались достоверными при значениях p<0,05. Результаты и обсуждение В исследовании приняли участие 60 больных (30 мужчин и 30 женщин), средний возраст пациентов в 1-й группе составил 66 (61; 72) лет (n=30), во 2-й - 66 (60; 79) лет (n=30). За время наблюдения ни один из пациентов не выбыл. В конце исследования на фоне ежедневных индивидуальных и групповых занятий с нейродефектологами и нейропсихологами у всех пациентов отмечено улучшение состояния речи, однако более значимое улучшение состояния речевых функций произошло в группе, где в комплексную терапию был включен Милдронат® в дозе 1000 мг/сут. Необходимо заметить, что положительная динамика в группе получавших Милдронат® была наибольшая в категориях «выраженное улучшение» и «значительное улучшение» в отличие от группы без терапии Милдронатом, что подтверждает эффективность препарата в речевой реабилитации. Оценка результатов реабилитационного процесса также проводилась в комплексе с количественным определением концентрации CNTF. Результаты изменения концентрации в крови CNTF в группах представлены на рис. 2. Как видно из представленных на нем данных, исходно 1 и 2-я группы по концентрации CNTF между собой достоверно не различались (p>0,05), при этом концентрация CNTF в 1-й группе составляла 6,5 (5,3; 7,2) пг/мл, во 2-й - 6,1 (5,2; 7,0) пг/мл. В ходе лечения концентрация CNTF в 1-й группе достоверно увеличилась (p<0,02) и составила 7,6 (6,1; 8,4) пг/мл, во 2-й - произошло снижение концентрации CNTF до 5,6 (4,8; 6,5) пг/мл, эти изменения также носили достоверный характер (p<0,04). При сравнении результатов измерения CNTF в обеих группах после лечения выявлена значимая разница в концентрации (p< 0,02), что может говорить о достоверном влиянии терапии Милдронатом в 1-й группе на уровень CNTF. На основании полученных данных можно предположить, что включение в терапию реабилитационного периода у пожилых пациентов после перенесенного первого ИИ препарата Милдронат* в дозе 1000 мг/сут на протяжении 45 дней позволяет поддерживать необходимый для успешного протекания процессов восстановления в ЦНС уровень концентрации маркера нейропластичности -CNTF. Подобный эффект воздействия на различные НТФ, в том числе и CNTF, сочетающийся с более успешным течением реабилитационного периода после ИИ, ранее также описан в клинических исследованиях [19-21]. Во время исследования нежелательных явлений, связанных с приемом препарата Милдронат*, не выявлено. Таким образом, положительный опыт применения Милдроната у пациентов с различными проявлениями ЦВЗ, в том числе после перенесенного ИИ у пожилых больных, ранее показан в ряде клинических исследований [11-18]. Данные, полученные в настоящем исследовании, согласуются с результатами других наблюдений и открывают новые перспективы по улучшению реабилитационного прогноза у пожилых пациентов после перенесенного первого ИИ. На основании проведенного открытого рандомизированного контролируемого исследования можно сделать вывод о клинической эффективности применения Милдроната в суточной дозе 1000 мг в дополнение к стандартному курсу нейрореабилитационных мероприятий у пожилых пациентов, перенесших первый ИИ, что приводит к достоверному увеличению маркера нейропластичности CNTF, давая возможность создать более эффективные условия реабилитации. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

Veronika N. Shishkova

Center for Speech Pathology and Neurorehabilitation; Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: veronika-1306@mail.ru

Alla Iu. Remennik

Center for Speech Pathology and Neurorehabilitation

Elena I. Kerimova

Center for Speech Pathology and Neurorehabilitation

References

Supplementary files