SOME TYPES OF STRUCTURAL (SYMPTOMATIC) EPILEPSY IN ADULTS

Full Text

Эпилепсия - хроническое заболевание центральной нервной системы с возникновением неспровоцированных эпилептических приступов [1]. В 2014 г. Международная противоэпилептическая лига - International League Against Epilepsy (ILAE) предложила определение эпилепсии как заболевания головного мозга, определяемое любым из следующих состояний [2]: • не менее двух неспровоцированных (или рефлекторных) эпилептических приступов с интервалом более 24 ч; • один неспровоцированный (или рефлекторный) приступ и вероятность повторения приступов, близкая к общему риску рецидива (>60%) после двух спонтанных приступов, в последующие 10 лет; • диагноз эпилептического синдрома. Эпилепсия встречается с частотой от 4 до 8 случаев на 1 тыс. человек в США [3, 4]. В Италии заболеваемость эпилепсией составляет 48,35 на 100 тыс. новых случаев в год, и это сопоставимо с данными, зарегистрированными в других промышленно развитых странах. В Российской Федерации распространенность составляет 3,2 случая на 1 тыс. населения (европейская часть - 3,1; Сибирь и Дальний Восток - 3,4; крупные города - 3,1; небольшие города и сельская местность - 3,7 случая на 1 тыс. населения соответственно) [5-7]. Показано, что заболеваемость выше у мужчин, чем у женщин [8]. Общие расходы на медицинское обслуживание для пациентов с эпилепсией пропорциональны количеству эпизодов эпилепсии с трехкратной более высокой стоимостью у пациентов с 1 или несколькими приступами в неделю по сравнению с лицами с менее чем 1 приступом в год [4]. По оценкам, 1-2% населения мира страдают эпилепсией [9, 10]. Это может происходить во всех возрастных группах и связано с бременем социально-экономических, поведенческих, психиатрических и других медицинских проблем как для пациента, так и для его близких [2, 11]. Эпилептогенез описывает процесс структурных изменений, приводящих к судорожной активности в нормальном мозге [12]. В последние годы предложено много гипотез, объясняющих этиопатогенез эпилепсии, в том числе нейродегенерацию [13, 14], нарушение гематоэнцефалического барьера [15], дисрегуляционные изменения в amygdala, изменения в глутаматергической системе [16], окислительный стресс [17], гипоксия [18] и эпигенетическая модификация ДНК [19]. До настоящего времени около 40% случаев эпилепсии имеет неизвестную этиологию [20]. В классификации эпилепсии ILAE 2017 г. при распределении этиологических групп сделан акцент на те группы, которые могут быть важны для выбора тактики лечения. Это структурная, генетическая, инфекционная, метаболическая и иммунная этиология, а также неизвестная этиология [2]. Исследования подтвердили, что повреждения центральной нервной системы, такие как ишемический или геморрагический инсульт, церебральная гипоксия, нейроинфекции с поражением головного мозга, воспалительные заболевания головного мозга, аутоиммунные и дегенеративные заболевания, связаны с развитием эпилептических приступов или острых приступов, а также поздних эпилептических приступов [21, 22]. Острые нарушения мозгового кровообращения и эпилепсия В настоящее время инсульт является одной из значимых причин смерти и одной из основных причин серьезной инвалидности среди взрослых. Отмечается увеличение числа выживших после инсульта, но у них имеются значительные последствия [23]. Эпилептические приступы являются серьезным осложнением после инсульта. Сообщалось, что на долю ишемического и геморрагического инсультов приходится около 11% всех случаев эпилепсии у взрослых и 45% случаев эпилепсии в возрасте старше 60 лет [19]. До настоящего времени не существует надежных руководств по клинической практике, касающихся большинства фундаментальных вопросов лечения постинсультных эпиприпадков [24-27]. В большинстве стран мира используется классификация G. Barolin и соавт. (1962 г.), которые предложили разделение эпилептических припадков при цереброваскулярной патологии в зависимости от их начала по отношению к развитию инсульта [28]. Припадки-предвестники (heralding) развиваются до инсульта при наличии цереброваскулярной болезни и являются частым проявлением преходящего нарушения мозгового кровообращения или проявлением так называемого немого инсульта, который не сопровождается выраженным неврологическим дефицитом и в дальнейшем диагностируется ретроспективно по данным компьютерной томографии. Ранние эпилептические припадки (early) появляются в течение первых 7 сут развития инсульта. Поздние припадки (late), или постинсультная эпилепсия (ПИЭ), подразумевают развитие эпилептических припадков спустя 7 сут и более от развития инсульта [29-35]. Постинсультные припадки могут быть классифицированы на ранние и поздние приступы, потому что лежащие в их основе патологические механизмы и последующий риск развития эпилепсии различны. Припадки-предвестники связывают с длительной сосудистой недостаточностью вследствие стенозирующего поражения магистральных сосудов головного мозга, они развиваются до клинической манифестации инсульта и часто являются единственным проявлением преходящего нарушения мозгового кровообращения или так называемого немого инсульта, который диагностируется ретроспективно по данным компьютерной или магнитно-резонансной томографии [36]. Исследования показали, что постинсультные припадки с ранним началом могут быть результатом острого повреждения нейрона и последующей глу-таматопосредованной эксайтотоксичности, дисфункции ионных каналов и повышенной проницаемости гематоэнцефалического барьера [24, 37-39]. Напротив, механизмы, лежащие в основе позднего начала постинсультных припадков, могут быть вторичными и связанными с формированием глиоза, хроническим воспалением, нейродегенерацией, измененной синаптической пластичностью, что в конечном итоге приводит к повышенной возбудимости нейронов [40, 41]. Из-за различий в используемых определениях ранних и поздних постинсультных судорог (ПИС), различий в дизайне исследований, когорте пациентов и подтипе инсульта (ишемический или геморрагический) частота ранних постинсультных судорог зарегистрирована как 2,2-33%, в то время как частота поздних постинсультных судорог варьирует от 3 до 67% [27, 35, 42, 43]. Несмотря на все эти различия, картина заболеваемости является постоянной. Есть 2 пика в возникновении постинсультных эпилептических приступов - первый обычно в течение 1-го дня после инсульта, а второй между 6 и 12 мес соответственно [27, 42, 43]. Многие исследования изучали факторы риска, связанные с ПИЭ, и выявлено, что геморрагический инсульт, поражение коры головного мозга, выраженность исходного неврологического дефицита (высокий балл по шкале инсульта NIHSS), пациенты молодого возраста (<65 лет), семейный анамнез судорог и генетические факторы (rs671, CD41-1 и т.д.) способствуют более высокому риску развития ПИС и ПИЭ. В нескольких исследованиях предпринята попытка разработать способ для прогнозирования риска развития ПИЭ [25, 35, 44-47]. Геморрагическая трансформация является фактором риска развития ранних приступов, а также независимым предиктором возникновения эпилептического статуса в остром периоде ишемического инсульта [48-52]. В некоторых исследованиях [36, 43, 52-54] обнаружена более высокая частота возникновения эпилептических приступов после кардиоэмболического инсульта по сравнению с другими подтипами ишемического инсульта. В то же время имеется большое число исследований, в которых данная взаимосвязь не подтвердилась [48, 55-58]. В настоящее время в ряде работ показано, что ПИС могут представлять собой приступ с фокальным началом, с нарушенным сознанием или осознанием, или без этого (старые термины - простые или сложные парциальные приступы), с или без двигательных симптомов, приступом с фокальным началом с последующим развитием билатерального тонико-клонического приступа (старый термин -вторично генерализованные тонико-клонические приступы). Некоторые постинсультные судороги также могут быть представлены как генерализованные, так и с неизвестным началом. M. Stefanidou и соавт. [42] в своем когортном исследовании обнаружили, что 18 (72%) из 25 ПИС были приступами с фокальным началом, в том числе 4 (22%) из 18 - с последующим развитием билатеральных тонико-клонических приступов. Генерализованными приступами были 7 (28%) из 25 ПИС. В популяционном долгосрочном исследовании T. Bryndziar и соавт. [59] обнаружили, что 66% ПИС были фокальными (частичными) приступами с вторичной генерализацией или без нее, 34% ПИС были генерализованными приступами, в 11,4% ПИС развился эпилептический статус (ЭС). Что касается симптоматического лечения ПИС, после установления диагноза ПИС на практике следующим важным шагом является принятие решения о необходимости немедленного лечения антиэпилептическими препаратами (АЭП). Было предложено и в настоящее время является общепринятым принципом, что, когда у пациента появляется 2-й или более неспровоцированный рецидивирующий припадок, следует сразу назначать АЭП, поскольку риск повторных припадков очень высок (57% к 1 году и 73% к 4 годам) [2]. Также общепризнанно, что, если у пациента с первым неспровоцированным приступом не выявлено значительного высокого риска (>60%) для повторных приступов, лечение АЭП следует отложить до появления повторного приступа. Но для ПИС эта концепция не может быть применена, потому что инсульт производит структурное повреждение и риск повторных приступов варьируется среди различных исследований; поэтому немедленное лечение АЭП все еще обсуждается и зависит от нескольких клинических ситуаций [60-65]. Ранние приступы могут увеличивать риск развития повторных приступов, но риск зарегистрирован до 33% и был незначительно выше, чем при единичном неспровоцированном приступе в случаях с эпилепсией другой этиологии, отличной от инсульта. Кроме того, некоторые исследователи считают, что ранний приступ является спровоцированным приступом, поэтому обычно он не требует лечения АЭП [46]. Также считается, что временное лечение АЭП (1 мес) может быть полезным для предотвращения поздних приступов [61, 62, 66]. Но доказательства недостаточно убедительны, чтобы дать общую рекомендацию. В случаях поздних приступов риск повторного приступа значительно увеличивается. По данным исследований, риск развития поздних приступов после повторного приступа выявлен на уровне 55-90% [27, 35, 42, 43]. Но риск рецидива неодинаков во всех исследованиях. В некоторых исследованиях также сообщалось, что нет различий по риску рецидива между ранними и поздними приступами [59, 67, 68]. Черепно-мозговая травма и судороги Черепно-мозговая травма (ЧМТ) является одной из наиболее распространенных причин смерти и инвалидности у людей в возрасте до 40 лет, а также у пожилых людей [69]. Показатели ЧМТ с годами неуклонно растут и в настоящее время достигли масштабов эпидемии [69, 70]. Глобальные показатели заболеваемости ЧМТ варьируются от 91 до 546 случаев на 100 тыс. населения. Так, в США заболеваемость составляет более 2,5 млн, из которых около 12% приводят к госпитализации или смерти [71]. Статистика Всемирной организации здравоохранения показывает, что ЧМТ к 2020 г. превзойдет многие другие заболевания и будет основной причиной смерти и инвалидности [72]. Эпидемиологические данные по ЧМТ варьируются во всем мире с точки зрения демографии и причинности. Последние данные указывают на первый пик заболеваемости в возрасте от 20 до 30 лет и второй пик - в возрасте старше 60 лет [21, 22]. Общие причины включают дорожно-транспортные происшествия, насилие, падения, профессиональные опасности, несчастные случаи в быту и контактные виды спорта [21, 22, 69]. Алкоголизм является основным фактором риска [21, 22]. ЧМТ встречается гораздо чаще у мужчин [21, 69]. ЧМТ является единственным прямым фактором риска развития посттравматической эпилепсии (ПТЭ), и этот риск хорошо известен. Однако одна из многих нерешенных проблем заключается в том, являются ли острые или ранние припадки предиктором развития ПТЭ. Травма головного мозга может значительно увеличить риск развития эпилепсии. ПТЭ относится к эпилепсии, вторичной на фоне перенесенной ЧМТ, которая может произойти в любое время ЧМТ [73]. ПТЭ встречается примерно у 20% пациентов с эпилепсией. Общая частота эпилепсии составляет 5-7% у пациентов с ЧМТ и 11% - у пациентов с тяжелой непроникающей ЧМТ [74]. Эпидемиологические исследования показали, что на ПТЭ приходится 10-20% симптоматической эпилепсии в общей популяции и 5% -всех эпилепсий [75]. Заболеваемость ПТЭ среди ветеранов намного выше, чем среди гражданского населения. Общая заболеваемость ПТЭ среди гражданского населения составляет приблизительно 2% [75], но в ветеранской популяции она достигает 25% [76]. Кроме того, заболеваемость эпилепсией колеблется от 22 до 43% (в среднем 34%) через 5 лет после ЧМТ среди гражданского населения, а заболеваемость для ветеранов составляет почти 50% через 10 лет и более после травмы. Обычно используются следующие определения судорожных припадков: немедленные (возникающие в течение 24 ч), ранние (в течение первых 7 дней) и поздние (возникающие через 7 дней). Это разделение клинически обосновано, несмотря на то что риск повторения ранних приступов невысок, тогда как у 80% пациентов, перенесших эпилептический пароксизм через 1 нед после ЧМТ, уже в ближайшие 2 года формируется ПТЭ [77]. На долю ранних посттравматических судорог после ЧМТ среди гражданского населения приходится 4-25%, тогда как частота поздних посттравматических припадков может достигать 42% [78]. Существует некоторое противоречие относительно того, увеличивают ли ранние судороги риск развития ПТЭ. Так, J. Annegers и соавт. [79] сообщили, что ранние припадки не являются независимым фактором риска для поздних припадков. Тем не менее имеются более веские доказательства высокого риска рецидива судорог после первого позднего припадка: 47% - в течение 1 мес после ЧМТ, 86% - через 2 года после ЧМТ [77]. После первого позднего припадка у 86% пациентов разовьется второй припадок в течение 2 лет. Это настоятельно предполагает развитие эпилептогенного процесса. Ранние посттравматические припадки связаны с повреждением ткани мозга за счет повышенного внутричерепного давления, мозговой гипоксии и/или чрезмерного высвобождения нейротрансмиттеров [80, 81]. В настоящее время согласно новой классификации, по данным ILAE, изолированный поздний неспровоцированный приступ, связанный с известной ЧМТ, теперь соответствует критериям эпилепсии [82]. Согласно Z. Liu и соавт., появление ПТЭ тесно связано с локализацией ЧМТ, типом травмы и тяжестью травмы. Также показано, что ПТЭ чаще встречалась у людей с повреждением теменной и височной доли [83]. В теменной доле чаще выявляется электрическая активность, чем в других областях [74]. ЧМТ приводит к синаптическим нарушениям в гиппокампе [69]. Кроме того, Z. Liu и соавт. подтверждают, что открытая ЧМТ сильнее связана с развитием ранних эпилептических припадков после травмы, чем закрытая ЧМТ [83]. Критическим фактором, определяющим ПТЭ, является тяжесть ЧМТ [84]. В раннем популяционном клиническом исследовании случаев ЧМТ (n=4541), имевших место между 1935 и 1984 г., исследователи обнаружили, что 5-летняя совокупная вероятность неспровоцированных приступов составила 0,7% у пациентов с легкими ЧМТ, 1,2% - для умеренной ЧМТ и 10,0% - для тяжелой ЧМТ [79]. Другими ключевыми факторами риска для более тяжелой травмы являются проникновение в толщу твердой мозговой оболочки, депрессивный перелом черепа, внутричерепная гематома и потеря сознания или амнезия в течение более одного дня [85]. Кроме того, наличие ранних припадков может предрасполагать людей к развитию поздних ПТЭ [76]. Маленькие дети более склонны к ранним припадкам, а подростки и взрослые - к поздним припадкам [76]. Пожилой возраст также может увеличить риск развития ПТЭ [85]. Пол в целом не влияет на риск развития ПТЭ, хотя женщины могут иметь более высокий риск развития ПТЭ после легких травм по сравнению с мужчинами [86]. В одном из последних исследований показано, что мужчины имели более высокий риск развития ПТЭ, чем женщины [87]. У лиц с ПТЭ в анамнезе имелись указания на злоупотребление алкоголем, наличие посттравматической амнезии, очаговых неврологических симптомов, потери сознания в дебюте ЧМТ. Также было отмечено, что выявленные патологические изменения при нейровизуализации, такие как перелом черепа, ушиб головного мозга, субдуральное кровоизлияние и внутричерепное кровоизлияние, были сильными факторами риска развития ПТЭ. Риск развития ПТЭ после перелома черепа, легкой травмы головного мозга и тяжелой ЧМТ достигал максимума в течение 1-го года после ЧМТ, а затем постепенно снижался. Тем не менее высокий риск ПТЭ сохранялся в течение более 10 лет [87]. Генетическая предрасположенность может играть определенную роль в развитии ПТЭ, субъекты с АРОЕ-е4-алле-лем могут быть подвержены более высокому риску ПТЭ, НР2-2-аллель гаптоглобина может быть другим генетическим фактором риска [88]. По результатам нескольких клинических исследований выявляются различные типы поздних судорог после ЧМТ. Так, в исследовании 60 пациентов с умеренной и тяжелой ЧМТ у 52% развились генерализованные приступы, у 33% - фокальные приступы, а у 15% - фокальные приступы со вторичной генерализацией [77]. Существуют также доказательства того, что риск развития ПТЭ может зависеть от типа посттравматических судорог, при этом фокальные припадки имеют тенденцию повторяться чаще, чем генерализованные [89, 90], тогда как A. Haltiner и соавт. [77] не обнаружили значимой прогностической связи между типом первого позднего припадка и вероятностью повторения припадков. В другом исследовании вероятность развития ПТЭ была самой высокой для пациентов с простыми парциальными приступами (100%), за которыми следуют пациенты со сложными парциальными приступами (81,8%) и пациенты со сложными парциальными приступами со вторичной генерализацией (76,0%) [91]. Новообразования головного мозга и эпилепсия Описания эпилептических припадков из-за опухолей головного мозга встречаются с XIX в. J. Jackson впервые сообщил о прямой связи между судорогами и опухолью головного мозга [92]. Приблизительно у 30-50% пациентов с опухолями головного мозга приступы являются первичным симптомом [93, 94]. Приступы играют очень важную роль в качестве жизни, особенно у пациентов с медленно растущими первичными опухолями головного мозга, у которых частота приступов достигает 80-90% [93, 95]. Эти припадки часто проявляются как фокальные припадки со вторичной генерализацией. Расположение опухоли также является важной детерминантой эпилепсии, связанной с опухолью. E. Chang и соавт. [96] сообщили, что подкорковая локализация с ростом опухоли в глубоких срединных структурах с меньшей вероятностью приведет к судорогам. Некоторые авторы [97] также предположили, что местоположение и близость к серому веществу были важными факторами в развитии эпилепсии у пациентов с глиомой. В целом опухоли в лобных и височных долях, а также в лимбической системе чаще вызывают приступы, чем опухоли в других местах [96, 98]. Расположение опухолей тесно связано с их гистологией. Большинство глионейрональных опухолей происходит в височной доле. Эпилептический припадок является наиболее распространенным клиническим проявлением первичной опухоли головного мозга. Несмотря на это частое явление, патофизиология, лежащая в основе эпилептических припадков, связанных с опухолью, понятна лишь в незначительной степени. Более ранние исследования были сосредоточены главным образом на влиянии внутренних особенностей опухоли, особенно гистологических и молекулярных характеристик [93, 99-102], что имело ограниченную клиническую применимость. При использовании современной нейровизуализации подробная анатомическая информация об опухолях головного мозга доступна на ранних стадиях диагностического процесса и, следовательно, обладает значительным потенциалом при принятии клинических решений. Показано, что инфратенториальные опухоли реже ассоциируются с эпилептическими припадками [93, 103], чем супратенториальные. Частота развития судорог варьирует в зависимости от локализации опухолей - в лобных, теменных, височных долях или островке [99, 103-107]. Некоторые исследования показали повышенный риск судорог при наличии олигодендроглиальных опухолей (олигодендроглиома, олигоастроцитома) [96, 108, 109], тогда как другие не подтвердили эту связь [100]. В одном из последних исследований с включением 678 пациентов у 311 (45,9%) были эпилептические припадки [110], у 444 (65,5%) была диагностирована глиобластома, у 118 (17,4%) - глиома 3-й степени злокачественности (включая анапластическую астроцитому, олигодендроглиому и олигоастроцитому), у 76 (11,2%) - диффузная глиома низкой степени злокачественности (включая диффузную астроцитому, олигодендроглиому и олигоастроцитому). Расположение опухоли в центральной доле было связано с более высокой распространенностью приступов, особенно в прецентральной извилине или парацентральной доле (100%). Судороги из-за опухолей в центральной доле отличаются от таковых в других местах более низким риском вторичной генерализации (р<0,001) Двустороннее распространение опухоли, расположение ее в подкорковых структурах и рост в более глубокие отделы белого вещества были связаны с более низким риском развития приступов [110]. В последнем отчете ILAE рекомендуется в качестве исходной монотерапии у взрослых с очаговыми припадками использовать карбамазепин, леветирацетам, фенитоин и зонисамид (доказательства уровня A). Для пациентов пожилого возраста ламотриджин и габапентин имеют доказательства уровня A [111]. У пациентов с ЧМТ хотя и есть доказательства того, что эти профилактические противосудорожные препараты уменьшают риск развития ранних припадков, доказанного преимущества для долгосрочного прогноза не существует [112] . Также важно отметить, что ни одно рандомизированное контролируемое исследование не показало, что одно лекарственное средство более эффективно, чем другое [113] , как указано для фенитоина, карбамазепина, вальп-роата и фенобарбитала. Существует только одно руководство по клинической практике, содержащее рекомендации по профилактике судорог для взрослых пациентов с тяжелой ЧМТ (как правило, с длительной потерей сознания или амнезией, внутричерепной гематомой или контузией мозга и/или депрессивным переломом черепа) [114]: • профилактическое лечение фенитоином, начиная с внутривенной нагрузки, следует начинать как можно скорее после травмы, чтобы снизить риск возникновения посттравматических приступов в течение первых 7 дней (уровень А); • профилактическое лечение фенитоином, карбамазепином или вальпроатом не должно проводиться после первых 7 дней после ЧМТ, чтобы снизить риск возникновения посттравматических приступов после этого времени (уровень B) [114]. Другие рекомендации, касающиеся ведения ПТЭ у взрослых, включают следующее: взрослые, у которых впервые возник приступ, должны быть проинформированы о том, что вероятность повторного приступа максимальна в течение первых 2 лет после первого приступа (21-45%); доказательства уровня А [115]. В одном ретроспективном исследовании изучали внутривенное введение вальпроата натрия для профилактики судорог у взрослых и детей с ЧМТ [116]. Пациентам с посттравматическими судорогами назначался вальпроат натрия внутривенно в дозе 10-15 мг/кг в сутки, затем вальпроат перорально в течение 7 дней. C. Ma и соавт. обнаружили, что у людей, получавших вальпроат натрия, судорог не было; однако по сравнению с теми, кто не получал никакого лечения, статистически значимой разницы не выявлено [116]. Поскольку это только одно исследование, необходимы дальнейшие проспективные исследования, чтобы подтвердить какую-либо эффективность вальпроата натрия для лечения ПТЭ. Что касается новообразований головного мозга и эпилепсии, то никакие рандомизированные клинические исследования не оценивали эффективность традиционных АЭП, таких как вальпроевая кислота (ВК), карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал, у пациентов с опухолями головного мозга. Трудно сделать четкие выводы из имеющихся исследований. Следовательно, решение о том, какие АЭП назначать пациентам с опухолями головного мозга, основано главным образом на индивидуальных предпочтениях, а не на клинических данных. Однако метаанализ M. Glantz и соавт. 12 исследований, в которых изучалось применение АЭП (фенитоин, фенобарбитал или ВК) у пациентов с первичными и метастатическими опухолями головного мозга, продемонстрировал отсутствие эффективности в предотвращении первого приступа или в снижении частоты первоначальных приступов [117]. N. Temkin также сообщил, что нет никаких доказательств того, что длительное лечение фенитоином и карбамазепином могло бы защитить от развития поздних судорог [118]. Противоэпилептический эффект ВК и ее солей известен медицинской науке с 1963 г. Эти препараты ингибируют фермент ГАМК-трансферазу и повышают синтез и высвобождение g-аминомасляной кислоты (ГАМК), а также блокируют вольтажзависимые ионные каналы [119]. Вальп-роаты и на сегодняшний день остаются одними из наиболее часто назначаемых препаратов для лечения эпилепсии. Солидным международным наблюдательным исследованием J. Jedrzejczak и соавт. (2008 г.) с участием 1989 больных установлено, что при некоторых формах эпилепсии вальпроаты являются препаратами практически единственного или преимущественного выбора, поскольку другие АЭП могут аггравировать припадки или усугублять когнитивные и психические нарушения [120]. ВК обладает множеством механизмов. Считается, что ВК ингибирует эпилептические разряды путем стабилизации нейронных мембран и усиления передачи ГАМК. Она может индуцировать апоптоз, задержку роста и дифференцировку опухолевых клеток путем ингибирования деацетилазы гистонов [121]. Недавнее исследование показало, что ВК вызывает аутофагию в клетках глиомы, и это действие не зависит от апоптоза [122]. М. Weller и соавт. также указали на потенциальную противоопухолевую активность ВК у пациентов с глиобластомами, которые нуждались в АЭП во время химиолучевой терапии на основе темозоломида [123]. Тот факт, что как опухолевые, так и пе-риопухолевые факторы способствуют патогенезу эпилепсии, связанной с опухолью, предполагает, что ВК следует рассматривать в качестве терапии 1-й линии при лечении эпилепсии, связанной с опухолью. Также необходимо отметить, что при развитии структурной (симптоматической) эпилепсии после острого нарушения мозгового кровообращения или ЧМТ нередко могут развиваться серийные эпилептические приступы или такое тяжелое осложнение, как ЭС. Первое место среди случаев симптоматического ЭС у взрослых занимают цереброваскулярные заболевания (23%), частой причиной ЭС являются и изолированные соматогенные (симптоматические) воздействия (19-24%), метаболические расстройства (10-13%), аноксические или гипоксические (10-12%), злоупотребление алкоголем и отмена лекарственных средств (10-15%), инфекционные заболевания (8%) [124-126]. Может иметь значение ятрогенный фактор - передозировка медикаментов (антидепрессанты, фенотиазины, теофиллин, изониазид и др.). Нередко ЭС инициирует внезапная отмена седативных и наркотических препаратов у больных, длительно их принимающих. При ЭС у взрослых в качестве 1-й линии АЭП должны применяться лоразепам (4-8 мг) или диазепам (10 мг) внутривенно с последующим внутривенным введением 18 мг/кг фенитоина [127]. В последнее время альтернативой бензодиазепинам становятся вальпроаты. Опубликовано большое количество исследований, касающихся применения вальпроатов как при инициальном (раннем) ЭС, так и при развернутой и рефрактерной его форме при отсутствии эффекта от бензодиазепинов и барбитуратов [127-130]. Недавно Z. Yasiry и соавт. (2014 г.) опубликовали статью, в которой провели метаанализ эффективности 5 АЭП (вальпроаты, лакоса-мид, леветирацетам, фенобарбитал, фенитоин) у пациентов с резистентностью к бензодиазепинам [131]. Наибольшая эффективность была показана при назначении инъекционного вальпроата (75,7% случаев), применение леветирацетама позволило купировать приступы в 68,5% случаев, фенобарбитала - 73,6%, фенитоина - 50,2%. Одним из препаратов ВК является Конвулекс*. Он выпускается во многих формах: раствор для внутривенного введения в ампулах объемом 5 мл (1 ампула содержит 500 мг вальпроата натрия), сироп для детей (1 мл сиропа содержит 50 мг активного вещества), капли для приема внутрь (1 мл раствора содержит 300 мг вальпроата натрия) и таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой, содержащие 300 или 500 мг действующего вещества. В России Конвулекс* является одним из представителей внутривенных вальпроатов (раствор для внутривенного введения) [132]. При внутривенном медленном введении рекомендованная суточная доза составляет 5-10 мг вальп-роата натрия на 1 кг массы тела. При внутривенном инфузионном введении рекомендованная доза составляет 0,5-1 мг вальпроата натрия на 1 кг массы тела в час. При переходе с приема внутрь на внутривенное введение дозы не изменяются, первое внутривенное введение рекомендуется через 12 ч после последнего приема внутрь. Уже с 2001 г. В.А. Карловым в России проведены исследования по применению инъекционных форм вальпроатов [133]. В случаях симптоматического ЭС при острых поражениях головного мозга и у пациентов в коме лечение следует начинать непосредственно с внутривенного введения вальп-роата (препарат Конвулекс*). Средние суточные дозы препарата Конвулекс* для взрослых составляют 20 мг/кг. Лечение можно начать с введения ударной дозы вальпроата струйно, а затем перейти на капельное введение или же с внутривенного капельного введения - до достижения максимальной суточной дозы. При этом для быстрого достижения и поддержания высокой концентрации в плазме (для купирования ЭС, серийных судорог) Конвулекс* вводится внутривенно струйно в течение 5 мин из расчета 15 мг/кг. Через 30 мин после струйного введения следует начать внутривенную инфузию препарата Конвулекс* из расчета 1 мг/кг в час. Для этого содержимое 1 ампулы 500 мг разводят в 500 мл 0,9% натрия хлорида или 5% раствора декстрозы [120]. Таким образом, результаты международных и отечественных исследований доказали высокую эффективность и хорошую переносимость инъекционных форм вальпроата (препарат Конвулекс*), определяя широкое применение данного АЭП в клинической практике. Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The author declare that there is not conflict of interests.

About the authors

Natalia V. Pizova

Yaroslavl State Medical University

Email: pizova@yandex.ru

References

Supplementary files