Bisphosphonates: 50 years in clinical practice

Full Text

Новая эра в лечении остеопороза и ряда других заболеваний костной ткани началась 50 лет назад с открытием группы препаратов - бисфосфонатов (БФ). Датой рождения БФ считается 1969 г., когда появилась первая публикация об успешном лечении этидронатом пациента с прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазией [1]. Несколько позже, в 1972 г., была опубликована статья об эффективности этидроната при болезни Педжета [2]. С 1970-х годов БФ широко применяют для лечения больных с костными метастазами, с 1995 г. данный класс препаратов стал основой лечения остеопороза [3]. История создания Еще за 100 лет до открытия БФ неорганический пирофосфат и его аналоги стали первоначально применяться при производстве минеральных удобрений, в разных отраслях промышленности ввиду их способности угнетать осаждение карбоната кальция [4]. Первое описание биологических свойств БФ было опубликовано H. Fleisch и соавт. в 1960-х годах [5]. Ученые показали, что неорганический пирофосфат, образующийся в организме в ходе ферментативных реакций путем отщепления от аденозинтрифосфата и определяющийся в небольшом количестве в сыворотке крови и моче, принимает непосредственное участие в предупреждении выпадения кальция в осадок [6]. Подобные экспериментальные исследования привели к предположению, что БФ могут быть использованы для лечения различных нарушений кальциевого обмена у человека, особенно в случаях патологической кальцификации мягких тканей или повышенной костной резорбции, приводящей к ускорению костного обмена и потере костного вещества. Однако вследствие ферментативного гидролиза в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) пирофосфат при приеме внутрь оказался неактивным. Последующая замена атома кислорода в соединении Р-О-Р атомом углерода (Р-С-Р-соединение) и создание стабильной фосфорно-углеродной связи позволили решить данную проблему [7]. Химическая структура БФ относятся к дифосфоновым кислотам и являются аналогами неорганических пирофосфатов, где центральный атом кислорода заменен на атом углерода (рис. 1), что, с Рис. 2. Механизм связывания БФ с гидроксиапатитом кости. одной стороны, обеспечивает стабильность, а с другой -позволяет обогатить молекулу двумя боковыми радикалами: Ri - гидроксильная группа, увеличивающая сродство БФ к кристаллам гидроксиапатита кости и обеспечивающая дополнительную аффинность; R2 - обеспечивает антире-зорбтивные возможности молекулы (рис. 2) [8, 9]. В зависимости от химической формулы боковой цепи все БФ подразделяются на три поколения. К БФ I поколения относятся этидроновая, клодроновая и тилудроновая кислоты, не содержащие в своей структуре атомов азота и метаболизирующиеся в организме до цитотоксичных аналогов аденозинтрифосфата [10], что существенно ограничивает их клиническое применение. БФ II и III поколений в качестве боковой цепи R2 имеют азотистое основание и представлены алендроновой, ризедроновой, ибандроновой, золедроновой и памидроновой кислотами. Подобные разнообразия в структуре боковых цепей БФ разных поколений определяют силу их связывания с гидроксиапатитом кости и сохранение клинического эффекта на протяжении длительного времени после завершения терапии [11]. В настоящее время самой высокой константой сродства обладает золедроновая кислота, в боковой цепи R2 которой имеются два атома в имидазольном кольце. Механизм действия БФ обладают уникальной способностью активно и длительно накапливаться в костной ткани, концентрируясь преимущественно в местах активного костного обмена, создавая высокую концентрацию в лакунах костной резорбции. В период костной резорбции создается кислая среда, что существенно увеличивает диссоциацию БФ из гидроксиапатита. Попадание азотсодержащих БФ в остеокласт путем эндоцитоза [12] сопровождается подавлением мевалонового пути биосинтеза холестерина в остеокластах путем нейтрализации фермента фарнезилпирофосфатсин-тетазы, необходимого для поддержания нормальной цитоархитектоники и жизнедеятельности остеокластов [13, 14]. В дополнение к воздействию БФ на зрелые остеокласты происходит нарушение дифференцировки и созревания клеток-предшественников остеокластов, вследствие чего уменьшается популяция остеокластов [8]. Таким образом, основной фармакологический эффект БФ заключается в снижении скорости костного ремоделирования с замедлением фазы костной резорбции. Клиническое применение и доказательная база эффективности Возможностям использования БФ при остеопорозе было посвящено большое количество крупных рандомизированных клинических исследований (РКИ). Основные показания для назначения современных азотсодержащих БФ, применяемых в терапии остеопороза, представлены в таблице. В то время как БФ воздействуют на костный обмен, витамин D и кальций влияют на минерализацию и фосфорно-каль-циевый обмен, поэтому препараты кальция и витамина D должны являться одними из обязательных компонентов терапии остеопороза [15]. Алендронат (алендроновая кислота) - первый азотсодержащий БФ, зарегистрированный для лечения постменопаузального остеопороза в 1995 г. На сегодняшний день получены доказательства эффективности алендроната в отношении всех видов переломов, а эффективность и безопасность других БФ можно сопоставлять с таковыми при применении алендроната в прямых сравнительных исследованиях [16]. Наиболее значимые исследования алендроната - многоцентровое (34 страны) рандомизированное двойное слепое пла-цебо-контролируемое исследование FOSIT (Effects of Alendronate on BMD and Fracture Risk) [17], исследование FIT (Fracture Intervention Trial), проведенное в 11 клинических центрах США [18], и исследование FLEX (Fracture Intervention Trial Long-term Extension), ставшее продолжением FIT и оценивавшее динамику минеральной плотности кости (МПК) через 10 лет в группах больных, принимавших аленд-ронат в течение всего этого периода или переведенных на плацебо спустя первые 5 лет терапии [19]. Алендронат показал высокую эффективность, достоверно повышая МПК во всех отделах скелета (от 5,4% в шейке бедра до 13,7% в позвоночнике), а также снижая частоту переломов бедра на 5156%, предплечья - на 48%, переломов позвонков - на 47%. Показания к применению БФ Препарат Профилактика постменопаузального остеопороза Постменопаузальный остеопороз Остеопороз у мужчин Профилактика последующих переломов после перелома шейки бедра Профилактика и лечение глюкокортикоидного остеопороза Болезнь Педжета Золедроновая кислота 5 мг 1 раз в год + + + + + + Алендронат 70 мг 1 раз в неделю + + + Ибандронат150 мг 1 раз в месяц, 3 мг/3 мл 1 раз в 3 мес + Ризедронат 35 мг 1 раз в неделю + + + Алендронат может быть использован и для лечения остеопороза у мужчин. Кроме того, в нескольких РКИ препарат продемонстрировал эффективность в отношении профилактики и лечения глюкокортикоидного остеопороза [20]. Эффективность алендроната изучалась у женщин в постменопаузе с субклиническим тиреотоксикозом [21]. Включенные в исследование пациентки (n=30) были рандомизированы на две группы, получавшие алендроновую кислоту (Фосамакс*) 35 мг 1 раз в неделю в комплексе с кальцием (500 мг) и витамином D 400 МЕ (n=14) и с использованием только кальция (1000 мг) и витамина D 800 МЕ (n=16). Снижение маркеров костного обмена через 12 мес лечения отмечалось в обеих группах, однако в группе пациенток, получавших Фосамакс*, снижение было более выраженным при статистически значимой разнице в показателях. Прибавка МПК в поясничном отделе позвоночника была выше при применении профилактической дозы алендроната по сравнению с группой контроля (p=0,001). В 2001 г. в России для лечения постменопаузального остеопороза была зарегистрирована ризедроновая кислота (ризедронат). Эффективность и безопасность препарата также доказана в ходе проведения многоцентровых пла-цебо-контролируемых исследований [22, 23]. Достоверное повышение МПК в поясничном отделе позвоночника отмечалось уже через 6 мес терапии. Применение ризедроната в течение 3 лет лечения снижало частоту переломов позвонков на 41-49%, периферических переломов - на 33-39% по сравнению с контрольной группой (p<0,001). Основное исследование, изучавшее эффективность ибандроновой кислоты для предупреждения переломов позвонков, носит название BONE (oral iBandronate Osteoporosis vertebral fracture trial in North America and Europe) [24]. Применение ибандроната в течение 3 лет в дозе 2,5 мг ежедневно снижало риск новых переломов позвонков на 62% в сравнении с плацебо (p<0,001). В субпопуляции пациенток с высоким риском внепозвоночных переломов было показано достоверное снижение их частоты на 60% у женщин с Т-критерием в шейке бедра менее -2,5 SD и предшествующими переломами в анамнезе в течение последних 5 лет (p=0,037) и на 69% у пациенток с Т-критерием в шейке бедра менее -3,0 SD (p=0,013) [25]. В Российской Федерации ибандроновая кислота зарегистрирована только для лечения постменопаузального остеопороза и доступна в двух формах - таблетированной (150 мг) для приема 1 раз в месяц и инъекционной (3 мг/3 мл) для внутривенного болюсного введения 1 раз в 3 мес. Внутривенные формы БФ применяются при непереносимости пероральных форм или невозможности соблюдения условий их приема [26]. Кроме того, введение ибандроната 1 раз в 3 мес обеспечивает лучшую приверженность лечению, возможность безопасного использования у пациентов с заболеваниями верхних отделов ЖКТ [27]. В метаанализе А. Cran-ney и соавт. [28] было изучено влияние разных доз и режимов введения ибандроновой кислоты на риск периферических переломов. Внутривенное введение 3 мг каждые 3 мес снижало риск переломов позвонков на 38% по сравнению с ежедневным приемом 2,5 мг ибандроната. Золедроновая кислота - БФ III поколения, содержащий в имидазольном кольце 2 атома азота, в связи с чем он обладает самой высокой константой сродства к гидроксиапатиту кости по сравнению с другими БФ. Высокая эффективность, внутривенная лекарственная форма и кратность применения объясняют преимущества золедроновой кислоты перед другими БФ при выборе стартовой терапии остеопороза и других нарушений костного метаболизма [29]. Эффективность золедроновой кислоты была доказана в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании HORIZON (The Health Outcomes and Reduced Incidence with Zoledronic Acid Once Yearly) с участием 7765 женщин с постменопаузальным остеопорозом [30]. По результатам исследования показаны достоверное снижение риска переломов позвонков на 70%, переломов бедра - на 41% и периферических переломов - на 25%, а также снижение уровня биохимических маркеров костного обмена за 3 года наблюдения в сравнении с плацебо. Возможность применения золедроновой кислоты для профилактики постменопаузального остеопороза при остеопеническом синдроме у женщин была продемонстрирована в ходе многоцентрового РКИ, включавшего женщин в постменопаузе в возрасте 45 лет и старше с МПК от -1 до -2,5 SD по Т-критерию, рандомизированных на 3 группы, одна из которых получала инфузии золедроновой кислоты в дозе 5 мг 1 раз в год, другая - 1 раз в 2 года и третья - плацебо [31]. Согласно полученным результатам, через 2 года лечения в группе пациенток, получавших ежегодные инфузии золедроновой кислоты, отмечались значимое снижение маркеров костной резорбции и прирост МПК в поясничном отделе позвоночника до 5,18% и до 2,2% в шейке бедренной кости, тогда как в группе плацебо МПК в данных участках скелета, наоборот, снизилась на 1,32 и 1,35% соответственно. В связи с аналогичными результатами терапии, полученными при назначении золедроновой кислоты в той же дозе 1 раз в 2 года, на сегодняшний день для профилактики остеопороза и переломов у женщин с остеопенией зарегистрирована доза 5 мг 1 раз в 2 года. Эффективность золедроновой кислоты была оценена и для профилактики возникновения переломов у женщин с остеопенией в возрасте >65 лет в ходе РКИ с участием 2 тыс. пациенток (средний возраст - 71±5 лет), получавших ежегодные инфузии препарата или плацебо [32]. За 6 лет наблюдения низкотравматичный перелом в группе плацебо произошел у 190 женщин и у 122 - в группе пациенток, получавших золедроновую кислоту (относительный риск -ОР 0,63; 95% доверительный интервал - ДИ 0,50-0,79; p<0,001; NNT=15). Лечение золедроновой кислотой приводило к статистически значимому снижению риска возникновения компрессионных переломов тел позвонков (отношение шансов 0,45; p=0,002) и внепозвоночных переломов (ОР 0,66; р=0,001) по сравнению с плацебо. Доказано, что БФ могут эффективно контролировать активность болезни Педжета - метаболического заболевания скелета, характеризующегося резким увеличением костной резорбции с последующим усилением костеобразования в различных участках [33]. С 2005 г. в лечении данного заболевания стала применяться золедроновая кислота. Терапия золедроновой кислотой позволяет уменьшить интенсивность боли в костях, снизить уровень биохимических маркеров костной резорбции и костеобразования, замедлить раннюю остекластическую фазу болезни [34]. Введение в клиническую практику БФ существенно расширило возможности лечения больных с костными метастазами злокачественных опухолей [35, 36]. Частота метастатического поражения костей скелета при раке молочной железы у женщин и раке предстательной железы у мужчин составляет до 75%, при раке щитовидной железы - 60%, раке легких - 30-40%, раке почки - 20-25%, при раке яичников и опухолях ЖКТ - менее 10% [37]. Применение БФ, в частности золедроновой кислоты, снижает число так называемых скелетных осложнений (skeletal related events, SRE), включая переломы, гиперкальциемию и компрессию спинного мозга, а также уменьшает болевой синдром, улучшает качество жизни и увеличивает выживаемость больных [38, 39]. Возможные нежелательные явления, связанные с терапией бисфосфонатами БФ применяются для лечения остеопороза с 1995 г. и за это время продемонстрировали высокую эффективность в сочетании с безопасностью и хорошей переносимостью как в РКИ, так и в реальной клинической практике. Нежелательные явления со стороны верхних отделов ЖКТ, такие как диспепсия, тошнота, боли в эпигастральной области, нередко препятствуют проведению длительных курсов терапии и становятся причиной прекращения лечения пероральными БФ. В ряде случаев подобные явления можно объяснить несоблюдением инструкции и сопутствующими патологиями ЖКТ [27]. Гриппоподобные реакции, заключающиеся в повышении температуры тела, появлении лихорадки, общего недомогания, миалгии, чаще развиваются при парентеральном применении БФ после первой инфузии. Все симптомы проходят самостоятельно, лишь при выраженной реакции или плохой переносимости рекомендуется симптоматическое лечение нестероидными противовоспалительными препаратами. При широком распространении БФ для профилактики и лечения с применением лекарственных средств данного класса было связано два редких, но серьезных нежелательных явления - атипичный перелом бедренной кости и остеонекроз челюсти (ОНЧ). Остеонекроз челюсти ОНЧ - состояние, характеризующееся оголенной некротизированной костью в челюстно-лицевой области и сохраняющееся как минимум 8 нед при отсутствии предшествующего облучения или метастазов в челюсть [40]. ОНЧ может сопровождаться припухлостью, болью, парестезиями, появлениями изъязвлений, сопутствующими гнойно-воспалительными процессами мягких тканей, выпадением зубов. Существующие физиологические особенности в строении челюстных костей, как, например, скудная васкуляризация кортикальной кости челюсти, позволяют предположить причину и локализацию данного осложнения именно в этом отделе скелета. По данным разных авторов, частота развития ОНЧ при терапии остеопороза или болезни Педжета может достигать от 1 на 10 тыс. до менее чем на 1 на 100 тыс. человеко-лет. У пациентов, страдающих онкологическими заболеваниями, частота ОНЧ значительно выше и составляет от 1 до 10 на 100 человек [41]. В качестве факторов риска возникновения ОНЧ на фоне применения БФ имеют значение лучевая терапия области лица и шеи, химиотерапия и/или терапия глюкокортикоидами, стоматологические хирургические вмешательства, зубные имплантаты, недостаточная гигиеническая обработка полости рта [42]. Кроме того, имеется зависимость от дозы и способа введения препарата, а также продолжительности проводимой терапии [43]. Атипичные переломы бедренной кости Начиная с 2005 г. в литературе появляется все больше публикаций как отдельных клинических случаев, так и ОСТЕОСТАТ И КС золедроновая кислота 5 мг APT НС МОЖН ЛЕЧЕН _ _ _ _ - . ОСТЕОПОРОЗА • НАДЕЖНЫЙ КОНТРОЛЬ ОСТЕОПОРОЗА: высокая антирезорбтивная активность • УДОБСТВО ПРИМЕНЕНИЯ: 1 инфузия в год РАСТВОР для ИНФУЗИИ ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ: • Остеопороз у мужчин Костная болезнь Педжета • Профилактика и лечение остеопороза, вызванного применением глюкокортикостероидов • Профилактика постменопаузального остеопороза (у пациенток с остеопенией) 1 Регистрационное удостоверение М»ЛП-005585 2 Информация для специалистов здравоохранения АО «Фарм-Синтез» 121357, Россия, г. Москва, Верейская 29, стр 134, БЦ «Верейская плаза-3», 4 этаж оф. А403, А404. Тел.: (495)796-94-33 Факс: (495)796-94-34 Ф А Р М СИНТЕЗ • Постменопаузальный остеопороз (для снижения риска переломов бедренной кости, позвонков и внепозво-ночных переломов, для увеличения минеральной плотности кости) • Профилактика последующих (новых) остеопороти-ческих переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела бедренной кости серии случаев так называемых атипичных переломов бедренной кости на фоне длительного лечения БФ [44-46]. По современным представлениям к атипичным переломам бедренной кости относят переломы, развившиеся при минимальном травматическом воздействии или без такового на фоне длительной терапии антирезорбтивными препаратами и возникающие в подвертельной области на уровне дистальнее малого вертела и проксимальнее дистальных надмыщелков бедренной кости [47]. Предположительно вследствие выраженного подавления костного ремоделирования на фоне лечения БФ снижается механическая прочность кости, нарушаются процессы минерализации, делая кость более жесткой, что при длительном лечении повышает риск развития переломов нетипичной для остеопороза локализации [48, 49]. Согласно результатам крупного эпидемиологического исследования K. Khow и соавт. [50], частота возникновения атипичного перелома бедра составляет 3-9,8 случая на 100 тыс. человеко-лет, однако ОР возрастает при увеличении продолжительности применения БФ. По данным R. Dell и соавт. [51], атипичный перелом бедренной кости встречается с частотой 1,78 случая на 100 тыс. пациентов (95% ДИ 1,5-2,0) после 2 лет терапии и 113,1 случая на 100 тыс. больных (95% ДИ 69,3-156,8) через 8 лет лечения БФ. В исследовании M. Kharazmi и соавт. [52] с участием 1124 пациентов в возрасте 55 лет и старше была проанализирована летальность после перелома проксимального отдела бедра (n=952) и после атипичного перелома (n=172). В среднем в течение 4 лет наблюдения смертность после атипичного перелома составила 23% (n=39), в то время как летальность после перелома проксимального отдела бедра была достоверно выше и составляла 62% (n=588), что соответствует ОР 0,51 (95% ДИ 0,38-0,68%). Примечательно, что ни один из пациентов с атипичным переломом бедра не умер в течение 1-го года после перелома. Таким образом, атипичный перелом является чрезвычайно редким потенциальным осложнением, а частота несопоставима с количеством переломов, которых удается избежать благодаря применению БФ. Продолжительность терапии Наиболее актуальным на сегодняшний день остается вопрос о продолжительности антиостеопоротической терапии [53]. Предполагается, что врач должен руководствоваться показателями эффективности и безопасности препарата при длительном приеме. Эффективность препарата зависит от демонстрации снижения риска переломов и подразумевает отсутствие новых переломов, увеличение МПК и соответствующие используемому препарату изменения костного обмена. Основные клинические испытания БФ обычно проводились в среднем в течение 3 лет, затем были получены данные о безопасном и эффективном применении данных препаратов и в большие сроки. Однако известно, что длительное лечение БФ увеличивает риск возникновения нежелательных явлений, в частности атипичных переломов бедра. В исследовании FLEX пациенты, получавшие алендронат, были рандомизированы на 2 группы, в одной из которых продолжили терапию до 10 лет, в другой - завершили прием препарата. Среди женщин, продолживших лечение, отмечались увеличение МПК в поясничном отделе позвоночника на 13,7% (95% ДИ 12-15,5%) и на 5,4% - в шейке бедренной кости (95% ДИ 3,5-7%), подавление маркеров костного обмена - на 60-80% после 10 лет наблюдения [54]. В группе пациенток, прекративших лечение, наблюдались снижение МПК без увеличения частоты внепозвоночных переломов и постоянный рост маркеров на протяжении 5 лет, однако их уровень был ниже по сравнению с началом терапии [19]. Не было зарегистрировано существенных различий в частоте внепозвоночных переломов между пациентами, продолжавшими терапию алендронатом до 10 лет, и женщинами, прекратившими лечение через 5 лет. В другом исследовании HORIZON-PFT (Pivotal Fracture) после 3 лет терапии золедроновой кислотой пациенты рандомизировались на 2 группы, в одной из которых продолжали ежегодное лечение еще в течение 3 лет, в другой - перешли на плацебо [55]. В группе пациенток, продолживших терапию до 6 лет, прирост МПК в шейке бедренной кости к концу наблюдения составил +0,24% против -0,80% в группе плацебо (разница между группами составила 1,04%; 95% ДИ 0,4-1,7; p=0,0009), однако значения МПК в группе закончивших лечение оставались выше по сравнению с показателями до лечения. Разница процентных изменений МПК поясничного отдела позвоночника между группами составила 2,03% (р=0,002). Биохимические маркеры костного обмена в группе плацебо имели тенденцию к увеличению, но их уровень оставался ниже первоначальных значений. Кроме того, наблюдалось статистически значимое снижение на 49% ОР переломов позвонков, по данным количественной морфометрии, по сравнению с плацебо (отношение шансов 0,51%; p=0,035), однако частота возникновения внепозвоночных переломов в обеих группах существенно не различалась. Полученные результаты косвенно свидетельствуют о том, что после прекращения терапии БФ их эффективность в отношении снижения риска переломов еще сохраняется какое-то время. Напротив, недавнее исследование, длившееся 2,7 года с включением 160 369 женщин в возрасте 65 лет и старше, получавших БФ на протяжении 3 лет (80% пациенток получали алендронат, 9% - ризедронат и 11% - золедроновую кислоту) в реальной клинической практике, среди которых 35,6% прекратили прием БФ минимум в течение 1 года, показало увеличение риска возникновения переломов бедренной кости во время перерыва в лечении (ОР 1,22; 95% ДИ 1,11-1,34), причем риск переломов увеличивается в 1,8 раза при отсутствии лечения в течение 4 лет [56]. Анализируя полученные данные, можно сделать вывод о том, что после завершения терапии БФ их эффективность в отношении снижения риска переломов сохраняется, но риск переломов все же увеличивается через 1-2 года наблюдения, поэтому было высказано предположение о возможности перерыва в лечении на 1-2 года - «лекарственных каникул» после 3-5 лет применения БФ. Во время «лекарственных каникул» целесообразно ежегодное определение МПК и маркеров костного обмена. Проспективные исследования показали достоверную связь высокого уровня маркеров костной резорбции со снижением МПК. Определение С-концевого телопептида коллагена I типа (СТХ) в сыворотке крови отражает содержание БФ в гидроксиапатите. Его увеличение происходит намного раньше, чем снижение МПК, в связи с чем может быть рассмотрен вопрос о возобновлении терапии остеопороза [57]. Кроме того, альтернативным поводом для возобновления лечения БФ может быть случившийся перелом. Таким образом, решение о длительности терапии и продолжительности перерыва в лечении должно приниматься индивидуально для каждого пациента с учетом оценки факторов риска, динамики МПК и маркеров костного обмена. Бисфосфонаты и летальность По результатам ряда исследований, препараты для лечения заболеваний, ассоциированных с возрастом, могут оказывать дополнительное влияние на увеличение продолжительности жизни, что невозможно объяснить основным клиническим эффектом. Так, в исследовании золедроновой кислоты HORIZON-RFT (HORIZON-Recurrent Fracture Trial) среди пациентов с высоким риском летальности вследствие перелома проксимального отдела бедра за 3 года наблюдения помимо предупреждения возникновения новых низкотравматичных переломов было получено снижение риска летальности [58]. Включенные в исследование пациенты рандомизировались на 2 группы, одна из которых получала лечение золедроновой кислотой в дозе 5 мг однократно или плацебо в первые 90 дней после хирургического лечения по поводу перелома шейки бедра, а затем через каждые 12 мес. Согласно полученным результатам, отмечено значимое снижение ОР развития новых переломов любой локализации на 35% (p=0,001) в группе больных, получавших золедроновую кислоту. В этом же исследовании была показана лучшая выживаемость на фоне лечения по сравнению с плацебо. Снижение риска летальности на 28% (p=0,01), наблюдаемое в группе золедроновой кислоты, нельзя было объяснить только снижением возникновения новых переломов. Необходимо дальнейшее проведение исследований, позволяющих понять причину снижения риска летальности, которая, вероятно, является мультифакторной. Согласно другому крупному метаанализу S. Cummings и соавт. [59], обобщивших результаты 38 РКИ, в 21 из которых оценивался эффект от терапии БФ и в 6 - от терапии золедроновой кислотой, не выявлено достоверной связи между всеми лекарственными препаратами для лечения остеопороза и общей смертностью (ОР 0,98; 95% ДИ 0,91-1,05%), а также не получено положительных результатов относительно снижения общей смертности в клинических исследованиях с БФ (ОР 0,95; 95% ДИ 0,86-1,04%) и с золедроновой кислотой (ОР 0,88; 95% ДИ 0,68-1,13%). Вместе с тем в ряде других объединенных исследований применение БФ было ассоциировано со снижением летальности [60-62]. Так, в рамках многоцентрового РКИ с участием 6120 пациентов в возрасте старше 50 лет показано снижение смертности в течение последующих 15 лет на 34% в группе пациентов, получавших лечение алендронатом или ризедронатом (ОР 0,66; 95% ДИ 0,48-0,91%), по сравнению с нелечеными пациентами. Подобное исследование предоставляет дополнительные доказательства того, что лечение азотсодержащими БФ может быть связано с лучшей выживаемостью, особенно в группах высокого риска летального исхода. Генерики и их место в клинической практике Пероральные БФ широко используются в мире в качестве 1-й линии терапии остеопороза и являются экономически доступными, особенно алендронат и его генерики. Применение качественных генериков способствует повышению приверженности лечению и, следовательно, профилактике переломов [63]. Поддержка производства генериков и их использования в клинической практике - одна из стратегических целей Всемирной организации здравоохранения для обеспечения широкого доступа населения к медицинской помощи. Под генериком следует понимать лекарственный препарат, предназначенный для возможной замены инновационного лекарственного препарата, выпускаемый без лицензии компании, производящей оригинальный лекарственный препарат, и размещаемый на рынке после окончания срока действия патента. При этом генерики должны соответствовать тем же стандартам качества, эффективности и безопасности, которые предъявляются к оригинальным лекарственным препаратам [64, 65]. В исследовании A. Unnanuntana и соавт. [66] с участием 140 пациентов, 70 из которых получали оригинальный препарат алендроната (Фосамакс*) и 70 - его генерик (Bonmax*), оценивались эффективность и переносимость терапии в течение 12 мес. При последующем анализе данных была продемонстрирована сходная эффективность как генерика алендроната, так и оригинального препарата в отношении прироста МПК в поясничном отделе позвоночника и в шейке бедра в среднем на 5,5 и 2,5% соответственно в обеих группах. Быстрое снижение маркера костеобразования N-концевого проколлагена I типа (P1NP) и маркера костной резорбции СТХ в течение первых 3 мес лечения было отмечено в обеих группах. Самый низкий уровень сывороточного P1NP за весь период наблюдения определялся через 6 мес в группе пациентов, получавших генерик алендроната (р<0,001), и через 12 мес при применении оригинального препарата (р<0,001). Подобные различия, вероятно, могут быть связаны с различной биоэквивалентностью лекарственных препаратов. Кроме того, в данном исследовании не наблюдалось существенных различий в переносимости и приверженности терапии в обеих группах. Аналогичные результаты были получены в исследовании отечественного генерика золедроновой кислоты (Резокластин ФС) [67], который требует дополнительного разведения в физиологическом растворе. В 2020 г. в РФ появились новый генерик золедроновой кислоты 5 мг 100 мл для внутривенного капельного введения, не требующий дополнительного разведения, - препарат Остеостатикс* - и генерик ибандроновой кислоты 3 мг 3 мл для внутривенного струйного введения - препарат Резовива*. Дозировки обоих препаратов признаны терапевтически эквивалентными и полностью соответствующими дозировкам оригинальных препаратов. Инструкция по применению новых отечественных генериков совпадает с рекомендациями по приему оригинальных препаратов, при этом использование препаратов Остеостатикс* и Резовива* позволяет значительно сократить расходы на здравоохранение, прежде всего расходы самих пациентов, а также повысить приверженность больных и улучшить возможности на получение своевременного лечения. Заключение Таким образом, БФ на протяжении 50 лет остаются наиболее широко назначаемыми и доступными препаратами для лечения остеопороза и других заболеваний скелета. Доказательства эффективности и безопасности данного класса препаратов получены и подтверждены многочисленными исследованиями и многолетней клинической практикой. Вместе с тем исследования в области применения этих препаратов продолжаются: выявляются потенциальные плейотропные эффекты, уточняются продолжительность лечения, а также возможности последовательной и комбинированной терапии. Появление генериков БФ позволяет сделать терапию остеопороза экономически более доступной без значимого ущерба для качества оказания медицинской помощи. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

Olga O. Golounina

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: olga.golounina@mail.ru
Moscow, Russia

Zhanna E. Belaia

Moscow, Russia

References

Supplementary files