Meldonium as a supernosological drug

Full Text

В настоящее время проблема мультиморбидности и ко-морбидности становится все более актуальной, что подтверждается ростом числа пациентов с более чем 5 ко-морбидными заболеваниями за 10-летний период на 16% [1, 2]. Следование современным рекомендациям по лечению пациентов с артериальной гипертензией, нарушениями липидного обмена, сердечной недостаточностью, сахарным диабетом 2-го типа (СД 2) предполагает высокую частоту назначения комбинированной терапии для достижения целевых показателей при каждом из этих заболеваний, что предопределяет необходимость назначения одновременно 5-6 (а часто и значительно больше) лекарственных препаратов. Для решения проблемы полипрагмазии одним из перспективных направлений может стать так называемая hub-терапия («узловая») [3], или наднозологическая фармакотерапия. Исходя из определения коморбидности как «сочетания у одного больного двух или более хронических заболеваний, патогенетически взаимосвязанных между собой или совпадающих по времени вне зависимости от активности каждого из них» [4], вполне логично, что в основе общих патогенетических механизмов развития коморбид-ных заболеваний лежат разноуровневые универсальные «сетевые» механизмы, взаимодействующие на геномном и молекулярном уровнях через различные метаболические процессы [5-7]. Совокупность сетей образует узлы взаимодействия (hub) [6, 8], на которые можно воздействовать через рецепторы, факторы воспаления и гуморальные механизмы, решая сразу несколько терапевтических задач. Таким классическим примером являются статины, которые через свои плейотропные эффекты оказываются эффективными и полезными при самом широком спектре патологий (официальные показания: первичная гиперлипидемия, семейная гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, ишемический инсульт, СД 2, ишемическая болезнь сердца -ИБС, повышение С-реактивного белка; показания off-label: острый коронарный синдром - ОКС, фибрилляция предсердий, тромбоэмболия легочной артерии, хроническая сердечная недостаточность - ХСН, хроническая болезнь почек, контрастная нефропатия, сепсис, катаракта, макулярная дегенерация, метаболический синдром, остеопороз, деменция, хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма, грипп, новообразования, поликистоз яичников, ревматоидный артрит, гиперурикемия, пересадка органов, витилиго). Фактически речь идет о классе препаратов с «наднозологическим» действием. Для многих из этих состояний объединяющими являются нарушения баланса между процессами оксидативного стресса и активностью антиоксидантов. Избыточное образование свободных радикалов является универсальным механизмом повреждения клеток и тканей при любых патологических процессах, вызванных тканевой ишемией и приводящих к апоптозу [9]. В этой связи представляется вполне логичным предположить, что препараты, обладающие антиоксидантным, антигипоксантным и цитопротек-тивным эффектом, могут рассматриваться как кандидаты для «узловой», или наднозологической, фармакотерапии [10, 11]. Представителем подобного направления является мель-доний, который относится к классу парциальных ингибиторов b-окисления жирных кислот (pFOX - partial fatty acid oxidation inhibitors). Он улучшает эффективность использования кислорода, переключая процессы метаболизма на более экономные пути, что защищает ткани от последствий оксидативного стресса. Под действием препарата происходит уменьшение транспорта активных форм жирных кислот через мембраны митохондрий и их накопления на фоне снижения интенсивности их Р-окисления, что уменьшает повреждение клеток. При этом сохраняется транспорт аденозинтрифосфата в цитозоль и усиливается гликолиз, при котором для обеспечения энергетических процессов требуется существенно меньше кислорода. Таким образом, в условиях гипоксии нивелируется наиболее кислородозатратный способ образования аденозинтрифосфата. А именно этот механизм является объединяющим (своего рода «узлом» - hub-ом) в развитии широкого спектра сосудистой коморбидности при кардиометаболическом континууме. Мельдоний, снижая концентрацию карнитина, обеспечивает более экономное потребление кислорода в условиях ишемии. Опосредованно мельдоний усиливает образование оксида азота, что приводит к улучшению микроциркуляции, устранению вазоспазма при активации симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой системы, тормозит агрегацию тромбоцитов, повышает эластичность мембран эритроцитов (антипротромбогенный эффект), улучшает сократимость миокарда, уменьшает метаболический ацидоз и накопление молочной кислоты. Такой набор благоприятных эффектов предопределил использование мельдония при широком спектре заболеваний. Ишемическая болезнь сердца и хроническая сердечная недостаточность Наиболее значимыми являются результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования II фазы МИЛСС I (Эффективность и безопасность МИЛдроната при лечении пациентов со Стабильной Стенокардией) [12]. Мельдоний 500 мг 2 раза в сутки в сочетании со стандартной терапией у 512 пациентов со стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса (ФК) по классификации Канадской ассоциации кардиологов (CCS) через 3 мес статистически достоверно увеличивал время до возникновения приступа стенокардии во время велоэргомет-рии (с 362,15±119,92 до 382,49±142,29 с). В исследовании с участием 150 больных после острого инфаркта миокарда (ИМ) с проявлениями недостаточности кровообращения I-II стадии по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA) внутривенное применение мельдония в течение 10-14 дней в дозе 1000 мг/сут в составе комбинированной терапии приводило к снижению летальности, улучшению показателей эхокардиографии и показателей адаптации к физическим нагрузкам [13]. В открытом рандомизированном исследовании, включавшем 140 больных с ОКС с подъемом сегмента ST и последующим исходом в Q-ИМ без клинических проявлений ХСН в анамнезе [14], комплексная терапия пациентов с ранним включением мельдония (1 г/сут внутривенно в течение 2 нед с переходом на пероральный прием до 1,5 мес) способствовала ускоренному восстановлению диастолической функции левого желудочка (ЛЖ), снижению концентрации мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в крови, уменьшению частоты возникновения желудочковых экстрасистол высоких градаций в первые 6 ч после тромболизиса и снижению концентрации продуктов перекисного окисления липидов. В открытом рандомизированном исследовании с включением 60 пациентов на 3-4-й неделе после перенесенного ИМ с наличием симптомов сердечной недостаточности II-III ФК (Общество специалистов по сердечной недостаточности, 2002) оценивали влияние мельдония в дозе 1000 мг/сут внутривенно в составе комбинированной терапии на течение восстановительного периода у больных в раннем постинфарктном периоде. Выявлены снижение частоты эпизодов аритмии и ишемии, улучшение клинического состояния пациентов, снижение частоты приступов стенокардии и потребности в приеме нитратов, уменьшение уровня NT-proBNP в крови, частоты эпизодов аритмии и ишемии, снижение числа пациентов с неблагоприятными типами ремоделирования ЛЖ, улучшение диастолической функции сердца, уменьшение гиперактивации симпатоадреналовой системы [15]. В открытом рандомизированном исследовании у 140 пациентов с ОКС было показано, что включение мельдония (1 г/сут внутривенно в течение 2 нед с переходом на пероральный прием до 1,5 мес) в комплексную терапию ОКС достоверно ускоряло восстановление максимальной скорости потока в фазу раннего диастолического наполнения ЛЖ (VE) вне зависимости от проведения тромболизиса, положительно влияло на фазу диастолического наполнения (Dte) и величину времени изоволюметрического расслабления ЛЖ (IVRT) при расширении физических нагрузок в раннем реабилитационном периоде [16]. В исследовании с участием 67 пациентов, перенесших ИМ и выписанных на амбулаторное наблюдение, дополнительно к стандартной терапии был назначен мельдоний по 500 мг 2 раза в сутки в течение 12 нед. Отмечены уменьшение прогрессирования и госпитализаций в связи с ХСН, приступов стенокардии, пароксизмальных нарушений ритма, улучшение качества жизни, снижение уровня тревожности и уровня артериального давления [17]. Еще в одном исследовании продемонстрировано, что включение мельдония в дозе 1000 мг/сут внутривенно в течение 2 нед в комплекс мероприятий по вторичной профилактике с целью сокращения сроков реабилитации пациентов после чрескожных коронарных вмешательств с документированной ишемией миокарда усиливает кар-диопротекторный эффект физических нагрузок, что было подтверждено положительной динамикой электрокардиограммы и биохимических маркеров ишемии миокарда [18]. В исследовании у 60 мужчин с ИБС и ХСН II-III ФК с фракцией выброса менее 45% в дополнение к стандартной базисной терапии назначали мельдоний по 1000 мг 1 раз в сутки перорально в течение 4 нед, что обеспечило более выраженное увеличение фракции выброса, уменьшение значений конечного диастолического и конечного систолического объемов ЛЖ, повысило толерантность к физической нагрузке [19]. Нарушения ритма При оценке добавления мельдония к стандартной анти-ангинальной и антиаритмической терапии у 147 пациентов со стабильной ИБС и желудочковой экстрасистолией (IIIV градации по Lown) было показано, что его использование улучшает клиническое состояние и показатели качества жизни, повышает толерантность к физической нагрузке, улучшает систолическую и диастолическую функцию ЛЖ, положительно влияет на уровень липопротеинов низкой плотности [20]. Перемежающаяся хромота В исследовании MI&CI (Mildronate* - Efficacy And Safety In Patients With Intermittent Claudication) с участием 62 пациентов с болезнью периферических артерий мельдоний в дозе 500 мг 2 раза в сутки в сочетании со стандартной терапией в течение 24 нед достоверно увеличивал дистанцию до возникновения симптомов перемежающейся хромоты. Цереброваскулярные заболевания В многоцентровом рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании II фазы у 227 пациентов были изучены эффективность и безопасность введения парентерально 500 мг/сут мельдония или периферического вазодилататора цинепазида при остром ишемическом инсульте [21]. Через 3 мес достоверной разницы между группами по первичной конечной точке (показатели шкалы Рэнкина) выявлено не было, равно как и по показателям шкалы NIHSS или BI (вторичная конечная точка). Авторы сделали вывод о том, что мельдоний при остром инсульте по клинической эффективности и безопасности не уступает универсальному периферическому вазодилататору цинепазиду и обладает не только цитопротекторным, но и вазодилатирующим эффектом, обеспечивающим антиишемическое действие препарата. Эффективность применения мельдония (введение ежедневно внутривенно капельно по 10 мл 10% раствора в течение 10 дней, а затем перорально по 250 мг в течение 23 нед) при добавлении к стандартной терапии была изучена у 114 пациентов в остром периоде ишемического инсульта [22]. Продемонстрированы более выраженное уменьшение неврологического дефицита по шкале NIHSS, увеличение уровня самообслуживания по модифицированной шкале Рэнкина и уровня двигательной активности по индексу мобильности. Также показана эффективность мельдония в суточной дозе 1000 мг в дополнение к стандартному курсу нейрореабилитационных мероприятий у пациентов с постинсультной афазией разной степени выраженности [23]. При оценке влияния «прерывистого» (3 мес терапии -3 мес перерыва) и постоянного (на протяжении 52 нед) приема мельдония в дозе 1000 мг/сут у 180 пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией и легкими и умеренными когнитивными нарушениями с использованием тестов Краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE), Шульте, Рейтена, Векслера, проб на речевую активность, память (запоминание 10 слов) и серийного счета было показано [24], что оба режима терапии препарата способствуют сохранению когнитивно-мнестических функций, что проявляется повышением среднего балла по опроснику MMSE и по его шкале времени, но при этом непрерывный прием препарата более предпочтителен, что проявляется более выраженным улучшением показателей по шкалам внимания и речи опросника MMSE, снижением времени запоминания 10 слов и выполнения теста Рейтена, улучшением отсроченного запоминания, увеличением среднего балла по тесту Векслера. Сахарный диабет В клинических исследованиях у пациентов с ХСН и ИБС на фоне СД 2 выявлены снижение частоты ангинальных приступов, существенное уменьшение потребности пациентов в короткодействующих нитратах, уменьшение проявлений ХСН и улучшение систолической и диастолической функций миокарда при применении мельдония [25, 26]. При этом препарат также оказывает благоприятное влияние на уровень гликированного гемоглобина, триглицеридов и липопротеидов низкой плотности [27]. Важно отметить, что эти положительные эффекты сочетаются с антиоксидантным и сахароснижающим действием мельдо-ния у пациентов с нарушениями мозгового кровообращения и СД [25, 28], улучшением течения диабетической нейропатии (ослабление невропатических болей и парестезии в конечностях) и нефропатии (улучшение гломерулярной фильтрации, снижение уровня креатинина и микроальбуминурии) [29]. Астения При исследовании 180 пациентов с артериальной гипертензией 1-2-й степени и вторичным соматогенным астеническим синдромом (по шкале MFI-20) курсовой прием мельдония (500 мг однократно утром в течение 3 мес с последующим перерывом 3 мес; 2 курса) и непрерывный прием (500 мг однократно утром в течение 12 мес) приводили к снижению соответственно при первом и втором варианте назначения доли больных с симптомами общей астении на 70,5%/60% (р<0,05), физической астении - на 47,7%/39,7% (р<0,05), с пониженной активностью - на 33,3%/79,9%, сниженной мотивацией - на 25%/12.2% и МИЛДРОНАТ Мельдоний Для сердца, мозга и сосудов! ZrSx Улучшает показатели церебральной гемодинамики12 п ® Снижает частоту приступов стенокардии3 /Г> Повышает физическую и умственную vSr' работоспособность4 ЪМИАДРОНАГ^ ’«МИЛДРОНАТ'^ IHir/iU I 500 мг 1 а*~*5“_Grhdex “•*=>• Grhdex Информация для специалистов здравоохранения Регистрационное удостоверение: Л С-001115 от 12.05.2011; П N016028/02 от 23.10.2014 Торговое наименование: МИЛДРОНАТ® МНН: мельдоний. Лекарственная форма/состав: капсулы, 1 капсула содержит активное вещество: мельдония дигидрат - 250/500 мг; раствор для внутримышечного, внутривенного и парабульбарного введения, 100 мг/мл; Показания к применению: в комплексной терапии ишемической болезни сердца (стенокардия, инфаркт миокарда), хронической сердечной недостаточности и дисгормональной кардиомиопатии, а также в комплексной терапии острых и хронических нарушений кровоснабжения мозга (после инсульта, цереброваскулярная недостаточность). Сниженная работоспособность; умственные и физические перегрузки (в том числе у спортсменов). Синдром абстиненции при хроническом алкоголизме (в комбинации со специфической терапией). Дополнительно (для раствора): Гемофтальм и кровоизлияния в сетчатку различной этиологии, тромбоз центральной вены сетчатки и ее ветвей, ретинопатии различной этиологии (диабетическая, гипертоническая). Противопоказания: Повышенная чувствительность к действующему веществу и другим компонентам препарата, повышение внутричерепного давления (при нарушении венозного оттока, внутричерепных опухолях), возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены), беременность, период кормления грудью. Литература: 1. «Милдронат® в неврологии», обзор исследований, И.П. Логина, И.Я. Калвиньш, Рига 2012г. 2. «Постинсультные двигательные и когнитивные нарушения: некоторые патогенетические и терапевтические аспекты», И.В. Дамулин, Е.В. Кононенко, Л.М. Антоненко, Н.Н. Коберская, Медицинские новости.-2008.-№1.-С.26-30. 3. «Милдронат® в кардиологии», обзор исследований, В.Я. Дзерве, И.Я. Калвиньш, Рига 2013г. 4. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата МИЛДРОНАТ® Перед назначением препарата, пожалуйста, ознакомьтесь с полным текстом инструкции по медицинскому применению препарата Милдронат® ©Grindex, 2020 Реклама Добро пожаловать на mildronat.ru Grhdex Здоровье. Традиции. Качество. психической астенией - на 77,7% (р<0,05) [30]. Схожие результаты были получены другими авторами [31]. Другие области применения мельдония Положительный эффект от назначения мельдония получен у пациентов с синдромом вегетативной дисфункции [32], синдромом дефицита внимания с гиперактивностью [33], наличием адаптационных нарушений [34]. Целесообразно отметить, что приведенные данные по доказательной базе применения мельдония были получены при использовании оригинального препарата Милдронат*. Таким образом, мельдоний в клинических условиях работает как антигипоксант (улучшает утилизацию организмом кислорода и снижает потребность в нем, что повышает устойчивость органов и тканей к гипоксии), антиоксидант (уменьшает интенсивность перекисного окисления липидов, повышает активность эндогенных антиоксидантов, снижает последствия окислительного стресса), цитопротектор (повышает эффективность метаболизма и уменьшает образование свободных радикалов, блокируя окисление жирных кислот), ангиопротектор (стимулирует выработку оксида азота, улучшает функцию эндотелия и микроциркуляцию за счет уменьшения агрегации тромбоцитов и увеличения эластичности мембран эритроцитов), энергопротектор (повышает интенсивность процессов окисления глюкозы, увеличивает энергетический потенциал клетки, снижает накопление лактата) на фоне высокой терапевтической безопасности. При этом спектр заболеваний, при которых мельдоний демонстрирует свои разноплановые положительные эффекты, позволяет говорить о том, что наряду с гемодинамическим и метаболическими эффектами он обладает нейрорегуляторным и нейроадаптоген-ным действием, что позволяет рассматривать его как препарат «узловой», или наднозологической, фармакотерапии. Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The author declares that there is not conflict of interests.

About the authors

Sergey V. Nedogoda

Volgograd State Medical University

Email: nedogodasv@rambler.ru
Volgograd, Russia

References

Supplementary files