Impact of different medication groups on drug-induced seizures risk

Full Text

Эпилептические приступы (ЭП) являются серьезными нежелательными побочными реакциями (НПР) лекарственных препаратов. Исследования лекарственно-индуцированных ЭП (ЛИЭП) крайне затруднительны, поскольку не все пациенты могут назвать и/или точно называют все принимаемые ими лекарственные препараты. Считается, что около 6,1% впервые возникших ЭП являются лекарственно-индуцированными [1]. Встречаемость ЭП увеличивается с возрастом [2, 3]. Так, среди лиц в возрасте 25-50 лет она составляет 5 случаев на 1 тыс. человек, в возрасте 55-64 лет - 7 случаев на 1 тыс. человек, а в возрасте 85-94 лет достигает 12 случаев на 1 тыс. человек [4]. В практике гериатров проблема ЛИЭП стоит особенно остро: по достижении возраста 75 лет около 10% людей в популяции будут иметь хотя бы 1 ЭП в анамнезе [2]. ЛИЭП и эпилептический статус (ЭС) могут также развиваться на фоне приема или отмены достаточно большого ряда препаратов. ЛИЭП могут не быть вовремя диагностированы, поскольку ЭП могут манифестировать в виде совершенно различных симптомов: от несколько измененного состояния сознания без каких-либо двигательных проявлений до генерализованных тонико-клонических приступов [5]. ЛИЭП могут развиваться как вследствие непосредственного токсического эффекта на центральную нервную систему (ЦНС), так и в результате вторичных механизмов. Вторичными механизмами можно считать, например, возникновение ЭП вследствие гипогликемии на фоне применения препаратов производных сульфонилмочевины [6]. Большинство ЛИЭП не приводит к серьезным последствиям. Однако повторяющиеся или длительные ЭП, а также ЭС могут привести как к необратимым повреждениям головного мозга [7], так и к другим жизнеугрожающим осложнениям: гипоксии, гипотензии, аспирации, гипертермии, рабдомиолизу и метаболическому ацидозу [8]. По данным ретроспективных исследований, ЭС развивался у 3,6-10% пациентов с ЛИЭП [9, 10]. ЛИЭП могут быть вызваны достаточно большим количеством лекарственных средств (ЛС) из разных групп [11]. Этот факт, а также низкая осведомленность практикующих врачей о данной НПР и послужили основанием для написания данного обзора. Отдельные ЛС, ассоциированные с развитием ЛИЭП Антидепрессанты - это весьма объемная группа психотропных ЛС, применяемых для лечения депрессии, они оказывают влияние на уровень нейромедиаторов, в частности серотонина, норадреналина и дофамина. Антидепрессанты могут обладать как противоэпилептическими, так и эпилептогенными свойствами. Противоэпилептиче-ские свойства проявляются при использовании препаратов в низких дозах, а эпилептогенные - в более высоких. Например, трициклический антидепрессант (ТЦА) имипра-мин обладает противоэпилептическим эффектом в низких дозах, но в высоких дозах он может вызывать ЭП путем ингибирования пресинаптического обратного захвата норэпинефрина [12]. При применении имипрамина в низкой дозе частота развития ЭП равна 0,1%, но она возрастает до 2% при использовании его в высоких дозах. При использовании бупропиона в дозе около 450 мг/сут риск развития ЭП равен 2-4%, в то время как при более низких дозах -0,5-1% [11]. Дозозависимые эффекты антидепрессантов были подтверждены как in vitro, так и в экспериментальных исследованиях на моделях животных [12-14]. Однако известны случаи, когда антидепрессанты индуцировали возникновение ЭП и при использовании препаратов в терапевтических дозах. Не все антидепрессанты обладают одинаковым по силе эпилептогенным эффектом. Так, наименьшим эпилептогенным потенциалом обладают тразодон, флуоксетин и флу-воксамин. Напротив, наибольшая частота развития ЭП наблюдается при использовании мапротилина, амоксапина и бупропиона [11]. Очевидно, что данные препараты не должны назначаться пациентам, страдающим эпилепсией. Также очень важно помнить о межлекарственном взаимодействии: комбинации антидепрессантов между собой могут усилить эпилептогенный потенциал каждого препарата в отдельности. Например, взаимодействие ингибиторов моноаминоксидазы с ТЦА может снизить порог возникновения ЭП [12]. В целом среди антидепрессантов наиболее эпилептогенным потенциалом обладают ТЦА и тетрациклические антидепрессанты. Наиболее часто ЭП возникают при передозировке ТЦА, и такие случаи составляют 40% всех обращений в отделение неотложной помощи по причине возникновения ЭП. Чаще всего ЭП имеют вид генерализованных тонико-клонических припадков, однако могут проявляться по-разному в зависимости от анамнеза жизни и болезни. Свой эпилептогенный потенциал антидепрессанты в основном реализуют путем блокирования ГАМКер-гической системы [12]. ТЦА, в частности имипрамин, помимо влияния на ГАМКергическую систему увеличивают концентрацию биогенных аминов (норадреналина и серотонина) в синаптической щели [11, 14, 15], что также усиливает их эпилептогенный потенциал. Имипрамин обычно назначается в суточной дозе 150-300 мг [16]. Как уже отмечено выше, препарат обладает дозозависимым эпилептогенным потенциалом и частота развития ЭП на фоне его применения может достигать 4%, при этом факторы риска (ФР) присутствуют только у незначительного числа пациентов [13]. Мапротилин является тетрациклическим антидепрессантом II поколения, для которого характерно относительно небольшое антихолинергическое действие, он применяется в суточной дозировке 75-450 мг. ЭП были зарегистрированы у 25 (0,4%) из 6100 пациентов, принимавших препарат во время проведения клинических исследований. По данным постмаркетингового исследования, проведенного в США, риск возникновения ЭП на фоне лечения мапроти-лином приближался к 0,1% [17]. Были также опубликованы результаты 2 ретроспективных исследований, которые показали, что у большинства пациентов ЭП развивались в течение 6-7 дней от начала терапии данным ЛС или увеличения его суточной дозы [14, 17]. Эпилептогенный по-тенцил мапротилина объясняется в том числе его сильной липофильностью, повышением концентрации биогенных аминов (норадреналина и серотонина) в синаптической щели. Также было выявлено, что, повышая норадренергическую активность, он практически не влияет на уровень и метаболизм серотонина [14]. Бупропион также обладает высоким дозозависимым эпилептогенным потенциалом. При передозировке бупропиона очень высок риск возникновения ЭП [12]. Бупропион используется в суточной дозировке от 100 до 600 мг/сут. В нескольких крупных ретроспективных исследованиях [1820], в которые были включены данные о 10 575 пациентах, показано, что ЭП развивались в 0,3% случаев в течение 1026 дней с момента начала лечения бупропионом. В других ретроспективных исследованиях установлено, что частота развития ЭП на фоне лечения бупропионом составила 0,2 и 0,4% соответственно, при этом у 8 из 15 больных, у которых развился ЭП, присутствовали дополнительные ФР [11, 19]. Было доказано, что бупропион влияет на норадренергические и дофаминергические связи, но не влияет на серотонинергические [21]. Что касается других групп антидепрессантов (селективных ингибиторов обратного захвата серотонина - флуоксетин, сертралин и пароксетин; ингибиторов моноаминоксидазы и тразодона), то они могут индуцировать возникновение ЭП только при использовании высоких доз, снижая порог возникновения ЭП, но в целом эти препараты обладают низким эпилептогенным потенциалом [11-13]. ЭП при передозировке селективных ингибиторов обратного захвата серотонина развивались у 2% пациентов [11]. В целом риск возникновения ЭП при использовании этой группы антидепрессантов гораздо меньше по сравнению с ТЦА, ма-протилином или бупропионом [12]. Антипсихотики (нейролептики) - психотропные препараты, способные устранять бред, галлюцинации, другие проявления психоза, при этом не нарушающие сознание, но подавляющие психомоторное возбуждение. Как известно, почти все используемые антипсихотические средства могут провоцировать ЭП у предрасположенных к ним пациентов. ЭП, индуцированные антипсихотическими препаратами, встречаются примерно в 1% случаев [12]. Механизм возникновения ЭП при использовании антипсихотиков связан с их непосредственным влиянием на различные нейротрансмиттерные системы. Те препараты, у которых аффинность к гистаминовой, адренергической и сертонинергической системе выше, вызывают ЭП значительно чаще, чем препараты с более низкой аффинностью. Также большую роль в индукции ЭП играет блокада антипсихотическими препаратами допаминергической системы [13]. Пациенты, страдающие ЭП и принимающие противоэпи-лептические препараты, имеют более высокий риск развития ЭП на фоне приема антипсихотиков, в том числе и за счет межлекарственного взаимодействия [13]. Также имеются данные, указывающие на то, что риск возникновения ЭП больше в первые дни приема антипсихотических ЛС и при их отмене. ЭП чаще возникают при передозировке данными препаратами [12]. Риск развития ЭП также разнится в зависимости от конкретного представителя из группы антипсихотиков [11]. Так, фенотиазин повышает риск возникновения ЭП даже у пациентов без дополнительных ФР их развития, ингибируя ГАМКергическую нервную передачу [12, 13]. Риск развития ЭП различается также в зависимости от вида фенотиазинов, так, алифатические фенотиазины (хлорпромазин, промазин и трифлуперазин) обладают самым высоким эпилептогенным потенциалом [16, 22]. По результатам проведенного проспективного исследования, в котором в течение 4 лет наблюдали 859 пациентов, принимающих алифатические фенотиазины [22], было выявлено, что даже у пациентов без ФР развития ЭП при лечении данными препаратами в высоких дозах возникали ЭП. Другие фенотиазины (ацетопеназин, флуфеназин, перфеназин, прохлорперазин, трифлуоперазин) обладают значительно меньшим эпилептогенным потенциалом [13]. Прием хлорпромазина также ассоциирован с высоким риском возникновения ЭП: вероятность их возникновения на фоне его применения составляет около 2,1%. При этом эпилептогенный потенциал препарата дозозависим: при дозе менее 200, 200-900 и более 900 мг/сут риск возникновения ЭП составляет 0,3, 0,7 и 9% соответственно. Комбинация хлорпромазина с другими психотропными препаратами значительно повышает риск развития ЭП [11]. Среди более новых антипсихотиков наибольший риск развития ЭП ассоциирован с применением клозапина: он снижает порог возникновения судорог, его эпилептогенный эффект также является дозозависимым [11, 12]. Клозапин обладает высоким сродством к дофаминовым Э4-рецепто-рам и низким сродством к рецепторам дофамина D2, блокирует кортикальные рецепторы, а не рецепторы в стриатуме, что влечет повышенный риск развития экстрапирамидных расстройств и ЭП [15]. Постмаркетинговое исследование, проведенное в США, показало, что среди 1418 пациентов, принимавших клозапин, ЭП возникали в 2,8% случаев, после 10 лет лечения препаратом - в 10% случаев. Также данное исследование продемонстрировало, что риск развития ЭП на фоне терапии клозапином дозозависим: самая высокая частота развития ЭП была у пациентов, принимающих клозапин в суточной дозе 600 мг и более [22]. В других исследованиях выявлено, что риск развития ЭП при использовании данного препарата варьирует от 1,3 до 20% [13]. S. Pacia и соавт. в крупном ретроспективном исследовании обнаружили причинно-следственную связь между использованием клозапина и развитием ЭП. Авторы рассмотрели все зарегистрированные случаи ЭП у пациентов, принимающих клозапин, и выявили, что у 71 (1,3%) пациента из 5629 развились генерализованные тонико-клонические припадки, у 24 пациентов имели место повторные ЭП. Следует обратить внимание на тот факт, что 44 пациента одновременно принимали и другие психотропные препараты, а 16 пациентов имели отягощенный анамнез по эпилепсии [23]. В 2 проспективных исследованиях показано, что у пациентов, не имеющих ФР возникновения ЭП, на фоне использования клозапина ЭП развивались с частотой 2 и 7,4% [13]. Возникновение ЭП также отмечено на фоне приема оланзапина и зотепина [24]. Зотепин обладает высокой аффинностью к сайтам связывания с рецепторами серотонина 5-HT1 в коре головного мозга, что способствует возникновению ЭП [12]. Противоэпилептические препараты - ЛС, обладающие способностью предупреждать развитие ЭП у больных эпилепсией. Точный механизм их действия до конца не изучен, однако считается, что основным являются торможение активирующих нейронов и активация тормозных систем [11]. Однако противоэпилептические препараты также способны индуцировать возникновение ЭП или ухудшать течение уже имеющихся приступов [12]. Механизм возникновения ЭП в этих ситуациях до конца не изучен, однако можно предположить, что он не всегда связан непосредственно с эпилептогенным неблагоприятным эффектом препарата. В некоторых случаях ЭП на фоне противоэпилептической терапии возникали у пациентов, уже страдающих ЭП или эпилепсией. Также ЭП могут быть следствием передозировки про-тивоэпилептических препаратов или возникать в результате прекращения их приема [11]. К факторам, повышающим риск возникновения ЭП на фоне приема противоэпилептических ЛС, относят [12]: • неадекватный подбор фармакотерапии при эпилепсии; • снижение концентрации ЛС в сыворотке крови; • явления так называемой «парадоксальной интоксикации», особенно при использовании фентоина или карбама-зеина; • наличие лекарственно-индуцированной энцефалопатии; • прогрессирующее ухудшение неврологического состояния и увеличение частоты возникновения ЭП у пациентов, страдающих эпилепсией; • появление рефрактерности к ранее эффективной терапии; • неблагоприятное межлекарственное взаимодействие; • передозировка препарата, приводящая к нейротоксичности; • нарушение электролитного обмена в тканях ЦНС (например, гипонатриемия, развившаяся на фоне приема карбамазепина); • снижение биодоступности противоэпилептического препарата; • резкая отмена приема противоэпилептических ЛС (например, отмена барбитуратов при падении уровня фенобарбитала в крови ниже 20 мг/л). Пациенты с эпилепсией, которые резко прекращают принимать карбамазепин, подвержены более высокому риску возникновения ЭП по сравнению с теми пациентами, кто постепенно прекращает прием препарата [12]. Наибольший риск возникновения ЭП, ассоциированных с приемом противоэпилептических препаратов, имеется у детей с тяжелой эпилептической энцефалопатией, у пациентов с высокой частотой возникновения ЭП или смешанными ЭП, а также у пациентов с полипрагмазией [25]. Карбамазепин способен вызвать возникновение ЭП у детей со смешанными эпилептическими расстройствами, чаще генерализованными ЭП, у них может наблюдаться ухудшение состояния после использования препарата [12]. Также сообщалось, что карбамазепин вызывает миоклонические, атонические приступы и абсансы. Высокие дозы карбамазепина могут привести к развитию ЭП без каких-либо других признаков нейротоксичности. Сообщалось также о случаях возникновения ЭС после передозировки карбамазепина [26]. Окскарбазепин по химическому строению сходен с карбамазепином, он может усугубить миоклонические судороги и абсансы при идиопатической генерализованной эпилепсии [27]. Бензодиазепины могут вызывать развитие ЭС при внутривенном введении у детей, находящихся в группе риска (с синдромом Леннокса-Гасто). Также есть данные, что ЭП могут провоцироваться пропиленгликолем, содержащимся в инъекционной форме препарата [12]. Фенитоин может усугубить течение ЭП, особенно светочувствительных, сложных парциальных ЭП. ЭП также могут являться случайным проявлением токсичности фенитоина [12]. Применение вальпроевой кислоты ассоциируется с парадоксальным усилением ЭП и эпилептиформной активности на электроэнцефалограмме (ЭЭГ). ЭП могут быть следствием энцефалопатии, вызванной вальпроевой кислотой, у пациентов со сложными парциальными припадками. Вальпроевая кислота может иногда провоцировать возник-новение/учащение абсансов без явлений энцефалопатии. Она может иногда вызывать ЭС [12]. Также сообщалось о безсудорожном ЭС, вызванном вальпроатиндуцированной гипераммонемической энцефалопатией [28]. Применение вигабатрина реже ассоциируется с развитием ЭП. Чаще всего этот препарат провоцирует развитие ЭП у пациентов с устойчивыми к терапии генерализованными ЭП. Однако имеются сообщения и о развитии ЭС на фоне лечения вигабатрином [12]. В последние годы появились данные, что ламотриджин может фактически усугубить течение тяжелой миоклонической эпилепсии и не должен применяться у таких больных [12]. Антибиотики То, что антибиотики обладают эпилептогенным потенциалом, впервые было выяснено при мониторировании НПР пенициллинов [29], а в последующем обнаружены и другие антибиотики, способные индуцировать ЭП. Риск возникновения ЭП, ассоциированных с использованием антибиотиков, в среднем колеблется от 0,04 до 0,5% в зависимости от класса используемого антимикробного средства [30]. Довольно большое значение при анализе ФР развития ЭП у пациентов, принимающих антибиотики, придается повышенной проницаемости и повреждению гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), возрасту пациентов (пожилой и старческий возраст) и наличию заболеваний печени и почек [11, 12]. b-Лактамные антибиотики обладают более сильным эпилептогенным потенциалом по сравнению с другими группами антибиотиков. Вероятный механизм их эпилептогенного эффекта заключается в ингибировании ГАМКергической системы при связывании b-лактамного кольца с рецепторами g-аминомасляной кислоты (ГАМК), иными словами, происходит неконкурентное (пенициллин) или конкурентное (цефалоспорины) ингибирование рецептора ГАМК [11, 12, 29]. Также имеются данные, свидетельствующие о том, что некоторые b-лактамные антибиотики обладают нейротоксичностью (например, полусинтетические пенициллины, бензилпенициллин и цефалоспорины, в частности цефепим) [13]. Несмотря на то, что пенициллин нелегко проникает через ГЭБ, парентеральное введение больших доз или повышение проницаемости ГЭБ может вызвать повышенную нервную возбудимость и ЭП [12]. Также считается, что синтетические пенициллины имеют меньший риск развития ЭП по сравнению с природными пенициллинами. Чаще всего ЭП развиваются во временном промежутке от 12-74 ч после начала приема пенициллина и могут продолжаться до 2 нед после окончания приема препарата [31]. Цефалоспорины имеют аналогичный пенициллину механизм развития ЭП, об их эпилептогенном потенциале сообщалось в ряде исследований [32, 33], в том числе и у пациентов без дополнительных ФР [33]. Есть мнение, что цефалоспорины являются более эпилептогенными, чем пенициллины, за счет конкурентного ингибирования ГАМК-рецепторов в отличие от неконкурентного ингибирования пенициллинами [29]. Кроме того, имеются данные, что цефалоспорины также являются агонистами глутаматергиче-ских рецепторов N-метил-Н-аспартата [34]. Среди цефалоспоринов наибольшим эпилептогенным потенциалом обладают цефазолин и, в меньшей степени, цефалоспорин, также эпилептогенный эффект обнаружен у цефепима [29]. Цефалоспорины обладают нейротоксичностью: у 10% принимающих цефалоспорины пациентов, у которых имели место симптомы нейротоксичности, зафиксированы ЭП, а у других 10% на ЭЭГ выявлялся безсудорожный ЭС [11]. Около 50% случаев развития ЭП были ассоциированы с некорректной дозой ЛС, а также с острой или хронической почечной недостаточностью [11, 13]. Карбапенемы - синтетические b-лактамные антибиотики широкого спектра действия, активно использующиеся для лечения серьезных мультирезистентных бактериальных инфекций в условиях стационара, особенно в отделениях интенсивной терапии, также обладают эпилептогенными свойствами. Их эпилептогенный эффект, так же как у других b-лактамных антибиотиков, реализуется путем ингибирования ГАМКергических рецепторов. Более сильный эпилептогенный потенциал карбапенемов по сравневнию с другими b-лактамными антибиотиками обусловлен лучшим проникновением в ЦНС через ГЭБ (боковая цепь содержит более гидрофобные радикалы) [32]. В нескольких проспективных исследованиях было выявлено возникновение ЭП у пациентов, получавших ими-пенем (4 исследования) и меропенем (3 исследования) [13]. Среди препаратов данной группы особенное значение придают имипинему как наиболее эпилептогенному препарату среди карбопенемов [11]. Повышенную эпилептогенно сть препарата объясняют в том числе его большей гидрофобностью, а значит, и более легким прохождением через ГЭБ. Другим важным свойством имипенема, увеличивающим риск развития ЭП на фоне его приема, является способность взаимодействовать с вальпроевой кислотой и снижать ее плазменную концентрацию [29]. Согласно литературным данным, ЭП развиваются у 0,9% пациентов, применяющих имипинем в качестве монотепапии, и у 2-3% больных в случае комбинации имипинема с другими антибиотиками [11]. Результаты крупного исследования [35] показали, что из 3% пациентов, у которых на фоне лечения имипенемом развились ЭП, только у 0,9% выявлена четкая причинно-следственная связь между приемом препарата и возникновением ЭП, у остальных же пациентов ЭП были ассоциированы с другими причинами. В этом же исследовании [35] было отмечено, что ЭП возникали в среднем через 7 дней от начала терапии карбопенемами. Применение меропенема также ассоциировано с развитием ЭП, хотя и в более редких случаях [13, 29]. Фторхинолоны - это антибактериальные средства, используемые для лечения инфекций мочевыводящих и дыхательных путей, венерических заболеваний, желудочно-кишечных инфекций и инфекций кожи и мягких тканей. Данные препараты также способны индуцировать ЭП, в этом отношении особое внимание привлечено к офлоксацину, ципрофлоксацину, левофлоксацину, норфлоксацину и алатрофлоксацину [13]. Чаще всего эпилептогенное действие данных препаратов фиксировалось в исследованиях, описывающих отдельные клинические случаи, но в 2 исследованиях сообщалось о возникновении ЭП у нескольких пациентов, лечившихся фтор-хинолонами (офлоксацин и ципрофлоксацин) [36, 37]. Механизм возникновения эпилептических припадков при использовании фторхинолонов такой же, как и в случае с другими b-лактамными антибиотиками: конкурентное ингибирование ГАМК-рецепторов в ЦНС. Помимо этого в экспериментальных исследованиях на животных выявлен их агонистический эффект на рецепторы глутамата N-метил-D-аспартата [13, 29]. Существует также мнение, что при пероральном приеме фторхинолонов нет повышенного риска развития ЭП, а их возникновение объясняется наличием острого инфекционного процесса, по поводу которого фторхинолоны были назначены [29]. Противотуберкулезные препараты также способны индуцировать появление ЭП у определенных групп пациентов. Некоторые исследования сообщают об ЭП, индуцированных изониазидом, бактериостатическим противотуберкулезным антибиотиком, что более часто бывает у детей [11]. Эпилептогенное действие изониазида объясняется тем, что благодаря своей структуре, аналогичной пиридоксину (кофактору глутаматдекарбоксилазы - фермента, катализирующего преобразование глутамата в ГАМК путем декарбоксилирования), он связывается с активным центром этого фермента и ингибирует синтез ГАМК [12, 29]. Тем самым в ЦНС снижается уровень ГАМК и возрастает уровень глутамата, который является возбуждающим нейромедиатором, что и способствует возникновению и усилению эпилептиформной активности в клетках ЦНС. Кроме того, изониазид способен дезактивировать пиридоксин, образуя с ним неактивные комплексы, выводящиеся с мочой, снижая его абсолютное количество [29]. Метронидазол используется для лечения инфекций, вызванных анаэробными бактериями и некоторыми простейшими. Основным неблагоприятным побочным эффектом данного препарата является нейротоксичность, способность индуцировать периферическую невропатию, кроме того, он также может индуцировать и возникновение ЭП, что связано с образованием структурных очаговых повреждений в головном мозге и возникновением метронидазолиндуциро-ванной энцефалопатии [29]. Метронидазолиндуцированная энцефалопатия возникает из-за вмешательства метронидазола в метаболизм тиамина и нарушения его обмена, возникновения токсичных радикалов [38]. Метронидазол способствует и повышению уровня моноаминов в головном мозге [29], что также увеличивает его эпилептогенный потенциал. Что касается других антибактериальных препаратов, то существуют данные об ЭП, которые были ассоциированы с приемом макролидов, аминогликозидамов и оксазолидино-нов, однако точный механизм и достоверная причинноследственная связь между приемом этих препаратов и развитием ЭП не установлены [29]. Следует отметить, что в случаях с антибактериальными препаратами очень сложно доказать причинно-следственную связь между приемом препарата и возникновением ЭП, так как, возможно, причиной данных ЭП послужил сам инфекционный процесс, по поводу которого назначили антибактериальные препараты [11, 29]. Также во время инфекционного процесса часто меняется проницаемость ГЭБ, что значительно (от 20 до 30%) увеличивает концентрацию препаратов в ЦНС. Имеет значение способ введения антибактериальных ЛС: при инвазивном введении ЛС риск развития ЭП значительно выше по сравнению с пероральным или внутривенным введением [29]. Противомалярийные препараты в стандартных терапевтических дозах могут вызывать ЭП даже у здоровых людей. Сообщалось, что с возникновением ЭП ассоциирован прием мефлохина. Механизм развития ЭП, вызванных противомалярийными препаратами, до конца не изучен, но известно, что хлорохин ингибирует активность глутаматдегидрогеназы и может снижать концентрацию ингибирующего нейромедиатора ГАМК [12]. Иммуносупрессоры (иммунодепрессанты) и иммуномодуляторы Иммунодепрессанты - средства, угнетающие иммунные реакции. Это необходимо, например, при пересадке органов и тканей. Иммуномодуляторы - препараты животного, микробного, дрожжевого и синтетического происхождения, обладающие специфической способностью стимулировать иммунные процессы и активировать иммунокомпетентные клетки (Т- и В-лимфоциты) и дополнительные факторы иммунитета (макрофаги и др.) [39]. Среди данных групп препаратов также встречаются ЛС, способные индуцировать ЭП [11]. Циклоспорин относится к группе иммунодепрессантов, эффективен в профилактике острой реакции «трансплантат против хозяина» [13]. Начальная суточная доза препарата составляет 15 мг/кг, в последующем ее увеличивают до 2-6 мг/кг [40]. По данным ряда ретроспективных исследований [13, 40]. ЭП возникали у пациентов, принимающих циклоспорин и не имеющих дополнительных ФР, в 0,5-3,9% случаев в широком временном интервале (2-180 дней от начала терапии). В этих исследованиях также сообщалось, что у тех пациентов, у которых были более высокие уровни циклоспорина в плазме крови (250 мкг/мл и более), частота ЭП была гораздо выше (они наблюдались у 4 из 5 пациентов). Также доказано прямое нейротоксическое действие циклоспорина, выражающееся острым психозом, тремором с поражением белого и/или серого вещества головного мозга, причем после прекращения приема препарата симптомы исчезали [13]. Интерферон-a является признанным противовирусным, антипролиферативным и иммуномодулирующим препаратом, применяемым для лечения хронических вирусных гепатитов и новообразований кроветворной и лимфатической систем [13]. Риск возникновения ЭП у разных групп пациентов, принимающих данный препарат, был рассчитан в 2 исследованиях. В одном из них сообщили о возникновении симптомов у 0,07% пациентов [41], причем эпилептогенный эффект оказался дозонезависимым. Считается, что интерферон-a повышает возбудимость нервных клеток, вызывая спонтанную и индуцированную электрическую активность [42]. Однако согласно другим данным при использовании этого препарата ЭП возникают у 1-4% пациентов, чему способствуют нарушение ГЭБ и токсическое воздействие препарата на кору головного мозга [43]. Считается, что иммунодепрессанты вызывают лейкоэнцефалопатию, которая способна проявляться в том числе и ЭП [12]. Противоопухолевые препараты Среди онкологических больных ЭП отмечаются примерно у 13% пациентов, по другим данным, на ЭП приходится 5% неврологических осложнений у этой группы пациентов. Дети, страдающие онкологическими заболеваниями, наиболее восприимчивы к факторам, способным вызвать ЭП, поэтому ЭП у детей развиваются значительно чаще по сравнению со взрослыми пациентами. Существует очень большое количество причин возникновения ЭП у онкологических больных: первичные опухоли головного мозга, метастазы опухолей других локализаций в головной мозг, метаболические психические нарушения и, конечно, воздействие ЛС. ЛИЭП чаще встречаются во время интенсивной противоопухолевой терапии, чем при пролонгированном, паллиативном лечении, а также у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью и при приеме высоких доз противоопухолевых препаратов [11]. Многие противоопухолевые препараты индуцируют возникновение эпилептических приступов, это свойство является их доказанной НПР [12]. Хлорамбуцил используется в основном для лечения онкологических заболеваний лимфатической кроветворной системы, ходжкинских и неходжкинских лимфом, макро-глобулинемии Вальденстрема и др. Суточная доза препарата составляет 0,2 мг/кг в течение 4-8 нед [13]. Существует только одно ретроспективное исследование, в котором описано возникновение 7 ЭП (в исследовании оценивали данные истории болезни 91 пациента, проходившего курс терапии хлорамбуцилом в дозировке 1,5-36,7 мг/кг) [44]. В среднем ЭП возникали на 6-90-й день с момента начала терапии, и ни у одного пациента не было дополнительных ФР. Хлорамбуцил является нейротоксичным препаратом благодаря гидролизу исходного соединения и алкилированию его метаболитов, обладающих структурным сходством с метаболитами этанола и хлоралгидрата [13]. Опиоидные анальгетики В экспериментальных исследованиях на животных было показано, что опиоидные пептиды могут вызывать эпилептиформную активность на ЭЭГ, что опосредовано воздействием на специфические опиоидные рецепторы, а также было выявлено, что эта активность может быть нивелирована опиоидными антагонистами, такими как налоксон [12]. Морфин может вызывать ЭП при использовании в больших дозах у новорожденных и детей грудного возраста, чему способствует незрелость ГЭБ. У взрослых пациентов ЭП возникают значительно реже, чаще всего после интра-спинального введения морфина или других опиоидов [12]. Меперидин (петидин) - один из препаратов из группы фенилпиперидина, относится к агонистам опиоидных рецепторов, в организме метаболизируется до норпетидина, который обладает более сильным эпилептогенным потенциалом и более слабым анальгетическим эффектом [12]. О петидининдуцированных ЭП сообщалось несколько раз, в том числе при внутримышечном и внутривенном его применении [11]. Налоксон не устраняет токсичность норпетидина и даже, наоборот, может усилить его эпилептогенный потенциал [12]. Трамадол - опиоидный анальгетик, относящийся к группе частичных агонистов опиоидных рецепторов. Среди анальгетиков трамадол обладает наибольшим (доказанным) эпилептогенным потенциалом. Так, в специальном обзоре сообщалось, что из 190 случаев токсичности трамадола в 13,7% у пациентов развивались ЭП. Также в другом литературном обзоре сообщалось, что ЭП развивались в 55% случаев интоксикации трамадолом, причем 90% этих ЭП были однократными, и 84% произошли в течение 24 ч после приема токсической дозы. Авторы сделали вывод о том, что регулярное/длительное применение трамадола, особенно при использовании высоких и токсических доз данного ЛС, предрасполагает к возникновению ЭП. Однако также было выявлено, что ЭП могут возникать и при использовании терапевтических доз трамадола, особенно у пациентов, страдающих эпилепсией [11]. Анестетики ЭП являются характерной особенностью побочных эффектов местных анестетиков. Чаще всего они возникают после повторного эпидурального введения тетракаина. Лидокаин, используемый в качестве местного анестетика, может вызвать ЭП у пациентов с эпилепсией в анамнезе [12]. Препараты для общей анестезии также способны индуцировать возникновение ЭП. Несмотря на то, что пропофол используется в лечении резистентного к терапии ЭС, он также может индуцировать возникновение ЭП [11, 13]. Это предположение было высказано в связи с появлением ЭП или эпилептиформной активности, подтвержденной на ЭЭГ, у 24 и 40% пациентов еоответственно, получавших пропофол в качестве анестезии [11]. В специальном систематическом обзоре [45], в который были включены 55 исследований, содержащие данные о 70 пациентах, не имевших в анамнезе эпилепсии и принимавших пропофол в дозе 0,5-5,2 мг/кг, в 24 (34%) случаях было выявлено развитие ЭП во время начала введения препарата, в 28 (40%) случаях - во время действия препарата и в течение первых 33 мин после прекращения действия препарата, а также в 16 (23%) случаях - в течение 6 дней после введения препарата. При этом 24 (34%) пациентам была выполнена ЭЭГ: эпилептическая активность отмечена у 5 пациентов. Показано, что большинство ЭП возникало в индукционном периоде и периоде действия препарата, т.е. в то время, когда концентрация препарата была максимальна [45]. Возникновение ЭП на фоне лечения пропофолом связывают с тем, что препарат воздействует на рецепторы ГАМК [13]. Севофлюран также способен индуцировать возникновение ЭП, что было доказано благодаря выявлению эпилептиформной активности с помощью ЭЭГ - у 50-60% детей и взрослых во время проведения анестезии данным препаратом. Также в других исследованиях с помощью ЭЭГ показан дозозависимый эпилептогенный потенциал севофлюрана [11]. Эпилептогенность севофлюрана была подтверждена с помощью проведения проспективных и рандомизированных клинических исследований [46, 47]. Всего обследованы 129 человек, при этом ни у одного из них не было ФР возникновения ЭП. Клинически выраженный ЭП возникал в разных группах обследованных лиц с частотой до 12% в течение 90 мин после введения препарата, в то время как эпилептиформная активность на ЭЭГ регистрировалась в 70-100% случаев [46]. Было отмечено, что клинически выраженные ЭП возникали в случае введения более высокой дозы препарата даже у здоровых испытуемых [47]. Механизм развития ЭП связывают с тем, что севофлюран обладает сильным ингибирующим воздействием на ГАМКерги-ческую систему [13]. Антихолинергические средства В ряде публикаций среди ЛС, ассоциированных с развитием ЛИЭП, упоминаются и антихолинергические ЛС. Имеются данные, что среди взрослых пациентов около 10% случаев ЛИЭП ассоциированы с применением антихолин-ергических ЛС, а среди детей с ЛИЭП в 22% случаев ЭП были ассоциированы с приемом антихолинергических ЛС или антигистаминных препаратов. По данным исследований, наибольшим эпилептогенным потенциалом обладают дифенгидрамин, хлорфенамин и доксиламин [11]. Антифибринолитики Некоторые ЛС из этой группы также могут обладать некоторым эпилептогенным потенциалом. Так, например, транексамовая кислота и эпсилон-аминокапроновая кислота способны вызвать ЭП, в отличие от апротинина. Чаще всего ЭП развивались в раннем послеоперационном периоде у кардиологических пациентов после операций на сердце. Также в группу риска входят пациенты с болезнью почек, пациенты, перенесшие хирургическое вмешательство на других органах и системах, а также пациенты с кровохарканьем. В случае использования транексамовой кислоты риск возникновения ЭП является дозозависимым. Это выявлено в ретроспективных исследованиях, по данным которых частота развития ЭП при использовании стандартных доз препарата составляет 0,5-1%, а при использовании более высоких доз (более 100 мг/кг) увеличивается до 6,4-77,3%. В проспективных исследованиях частота развития ЭП при использовании транексамовой кислоты составляла 3% [11]. Стимулирующие препараты, используемые при синдроме дефицита внимания/гиперактивности Метилфенидат и атомоксетин в случае передозировки также способны индуцировать развитие ЭП. Однако в одном из исследований показано, что эти препараты не увеличивают риск развития ЭП у не предрасположенных к ним детей. Были обследованы дети с эпилептиформными разрядами на ЭЭГ и дети с нормальной ЭЭГ. Стимулирующие препараты, использовавшиеся для лечения синдрома дефицита внимания/гиперактивности, не повышали риска развития ЭП у детей с нормальной ЭЭГ, тогда как у детей с наличием эпилептиформной активности на ЭЭГ наблюдался повышенный риск развития ЭП [11]. /З-Адреноблокаторы при введении в терапевтических дозах оказывают противосудорожное действие, однако при передозировке способны вызывать ЭП. Вероятнее всего механизм возникновения ЭП связан с развитием брадикардии, тяжелой гипогликемией (известные побочные эффекты препаратов этой группы), неспецифическим действием на центрально расположенные нейроны (мембраностабилизирующий эффект), поскольку препараты, обладающие высокой липофильностью, способны проникать в ткани [12]. Стимуляторы ЦНС - группа ЛС, которые обладают способностью вызывать дозозависимое возбуждение ЦНС, приводящее к возникновению ЭП [12]. Стимуляция нервных клеток может происходить на уровне коры, ствола мозга или спинного мозга [14]. К стимуляторам ЦНС относятся кофеин, кокаин, теофиллин, амфетамин, эфедрин и метилфенидат. Кофеин обладает собственной судорожной активностью благодаря антагонистическому воздействию на аденозиновые рецепторы. Экспериментальные исследования на животных выявили изменения в активности норэпинефрина, дофамина и серотонина при воздействии на них данным веществом. Препарат также действует непосредственно на тонус сосудов мозга, вызывая сужение сосудов и уменьшение мозгового кровотока [12]. Теофиллин, как и другие ксантины, - мощный стимулятор ЦНС. ЭП являются известной НПР теофиллина, они обусловлены его токсическим действием и могут возникать даже при использовании терапевтических доз препарата. ЭС был зарегистрирован у детей с бронхиальной астмой с сывороточным уровнем теофиллина в пределах терапевтического диапазона [12]. Точный механизм ЭП, вызванных теофиллином, неизвестен, но предполагают, что он обусловлен его способностью ингибировать аденозиновые рецепторы типа А1 [48]. Особую осторожность необходимо соблюдать при назначении теофиллина пациентам с лихорадкой, которые уже находятся в группе риска по развитию ЭП, в таких клинических ситуациях описаны даже ЭП со смертельных исходом [49]. Ацетилсалициловая кислота тоже способна вызвать развитие ЭП благодаря своему нейротоксическому эффекту [12]. ЭП являются одним из симптомов салицилатной интоксикации, которая наступает из-за выраженного снижения глюкозы и скорости метаболизма в головном мозге благодаря разобщению процессов тканевого дыхания и фосфорилирования. Тироксин снижает порог судорожной готовности, чаще всего ЭП возникают у пациентов с болезнью Грейвса [12]. ЭП возникают также и при отмене определенных препаратов, например при прекращении приема диазепама или некоторых анксиолитиков. Данный эффект объясняется тем, что эти ЛС усиливают ГАМКергическую передачу в ЦНС, при их длительном применении в ЦНС происходят адаптивные изменения, поэтому при резкой отмене этих препаратов возникает резкая ГАМКергическая недостаточность, что и приводит к возникновению эпилептической активности [12]. Вакцины. Поствакцинальный энцефаломиелит является установленным осложнением вакцинации, и ЭП - одно из важнейших его проявлений. Вакцина против коклюша (обычно вводимая с вакциной против дифтерии и столбняка) одна из наиболее популярных, поэтому существуют рекомендации, включающие запрет на ее проведение детям, у которых уже была серьезная нежелательная реакция на предыдущую вакцинацию, имеются выраженные прогрессирующие неврологические нарушения, эпилепсия в анамнезе [12]. Детям, у которых на фоне высокой температуры развиваются фебрильные судороги, не рекомендуются вакцины, способные вызывать лихорадку [11]. Внутрисосудистые контрастные вещества, используемые в диагностических целях, обычно представляют собой натриевые или метилглюкаминовые соли трийодированных производных бензойной кислоты. Их эпилептогенное действие является результатом прямого токсического воздействия на кору головного мозга, что связано с нарушением ГЭБ, а также повреждением мембран нейронов. Данные препараты практически безопасны при введении их в небольших количествах, так как не способны проникать через неповрежденный ГЭБ. Риск возникновения нейротоксических эффектов возрастает при увеличении плазменной концентрации препарата или повреждении ГЭБ. Наиболее опасны средства, используемые для миелографии, цистернографии и вентрикулографии. Сообщалось о множественных ЭП во время и после проведения метризамидной миелографии. Ме-тризамид конкурентно ингибирует гексокиназу головного мозга, что и способствует возникновению ЭП [12]. Миелография с использованием йопамидола связана с риском возникновения ЭП у не страдающих эпилепсией и может вызывать ЭС у пациентов с эпилепсией в анамнезе [50]. С возникновением ЭП ассоциирован и прием некоторых лекарственных трав [Nux VOMICA (стрихнин), Illicium henryi и др.]. К большому сожалению, и пациенты, и врачи плохо информированы о таком побочном эффекте при их применении, это связано в том числе и с недостатком информации о механизмах возникновения побочных эффектов лекарственных трав. В экспериментальных исследованиях на лабораторных животных было выявлено, что некоторые лекарственные травы в обычных дозах вызывают ЭП практически в 100% случаях [11]. Тактика ведения пациентов с ЛИЭП Существующие клинические рекомендации Международной противоэпилептической лиги нацелены на лечение и профилактику ЭП и ЭС в рамках лечения эпилепсии [51]. В связи с достаточно низкой распространенностью ЛИЭП в популяции и большим количеством препаратов, которые способствуют их возникновению, специфические рекомендации по их лечению и профилактике не разработаны. Соответственно, необходимо четко выявлять пациентов, находящихся в группе риска развития ЛИЭП: пожилые пациенты, получающие большое количество ЛС, пациенты с заболеваниями печени и почек, пациенты, страдающие эпилепсией или имевшие ЭП в анамнезе. Также крайне желательно придерживаться принципов рациональной фармакотерапии, т.е. избегать одновременного назначения нескольких ЛС, способных вызывать ЭП, или их резкой отмены, а также тщательно подбирать дозу ЛС [11]. У пожилых пациентов может быть целесообразен мониторинг концентрации препаратов в крови (например, при приеме антидепрессантов) [52]. Большая часть впервые возникших ЛИЭП купируется самостоятельно после выявления и отмены ЛС [53]. Отдельные работы изучали воздействия про-тивоэпилептических ЛС для лечения ЛИЭП, вызванных клозапином и карбапенемами [54, 55]. Из клинических рекомендаций нами обнаружены лишь рекомендации Американского общества регионарной анестезии и лечения боли (American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine) [56], в которых обсуждается вопрос о лечении ЭП, вызванных лидокаином. Так, препаратами первого ряда являются бензодиазепины. При их неэффективности рекомендовано применение липидной эмульсии пропофола в низких дозах (уровень доказанности IB) или низкие дозы сукцинилхо-лина (уровень доказанности 1С) [56]. Если ЛИЭП трансформировался в ЭС, необходимо срочно начинать лечение, поскольку данное осложнение является жизнеугрожающим [9, 10]. Тактика выбора ЛС для терапии ЛИЭС не отличается от схемы лечения ЭС [11]. Таким образом, проблема ЛИЭП диктует необходимость осведомленности врачей разных специальностей, прежде всего неврологов и гериатров, о механизмах действия различных ЛС, ФР развития их НПР, межлекарственном взаимодействии, принципах рациональной фармакотерапии, методах мониторирования безопасности ЛС. В случае развития ЭП, особенно впервые возникшего, необходимо помнить о возможности его ассоциации с приемом ЛС, провести анализ всех лекарственных назначений у данного пациента и, при необходимости, скорректировать схему фармакотерапии. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

Tatiana M. Ostroumova

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Moscow, Russia

Elizaveta S. Akimova

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Moscow, Russia

Aleksei I. Kochetkov

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Moscow, Russia

Olga D. Ostroumova

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: ostroumova.olga@mail.ru
Moscow, Russia

References

Supplementary files