Assessment of the duration of QT interval in patients with COVID-19 during treatment with hydroxychloroquine and azithromycin

Full Text

Введение В конце 2019 г. в Китайской Народной Республике случилась массовая вспышка новой коронавирусной инфекции. За последующие несколько месяцев инфекция быстро распространилась по всему миру и согласно решению Всемирной организации здравоохранения от 11 марта 2020 г. приобрела значение пандемии мирового характера. 11 февраля 2020 г. Всемирная организация здравоохранения присвоила официальное название инфекции, вызванной новым коронавирусом, - COVID-19 (Coronavirus disease 2019). Международный комитет по таксономии вирусов 11 февраля 2020 г. определил официальное название возбудителя новой инфекции -SARS-CoV-2. Появление этого недуга поставило перед практикующими врачами задачи, связанные с квалифицированным оказанием медицинской помощи тяжелым пациентам. Вплоть до настоящего времени сведения о диагностике, течении и лечении этого заболевания постоянно обогащаются все новыми клиническими наблюдениями. В короткий срок установлено, что наиболее распространенным клиническим проявлением этого варианта корона-вирусной инфекции является развитие двусторонней вирусной пневмонии с наличием характерной рентгенологической картины. При этом у 3-4% пациентов одновременно регистрируется развитие острого респираторного дистресс-син-дрома. Сведения о возможном влиянии коронавируса COVID-19 на другие органы и системы до настоящего времени носят противоречивый характер. Однако можно с уверенностью утверждать, что COVID-19 является сложным мультисистемным заболеванием, которое не только неблагоприятно действует на легкие, но и дополнительно нагружает миокард, особенно правые отделы сердца. Имеются данные, что коронавирус может оказывать неблагоприятное воздействие на состояние как проводящей системы сердца (поражая отделы нервной системы), так и непосредственно на миокард желудочков [1-3]. По данным на июль 2020 г. консультанта-кардиолога из Эдинбурга профессора Марка Р. Дверка [4], при анализе данных эхокардиографии у 55% пациентов с COVID-19 имелось диффузное поражение сердца, у 15% зафиксирована патология, сопровождаемая снижением сократительной способности сердечной мыщцы. В исследование были включены 1216 пациентов, у 813 из них подтвержден COVID-19, всем выполнялась эхокардиография. Повреждения сердечной мышцы встречается и при других вирусных поражениях сердца (например, тяжелый грипп), но частота и тяжесть такого количества патологий миокарда именно при новой коронавирусной инфекции врачами ранее не прогнозировались. В то же время исследователи не исключают непосредственного токсического действия на миокард препаратов, которые широко использовались при лечении новой коронавирусной инфекции на первоначальном этапе. В контексте исследований поражения сердца при COVID-19 представляется важным изучение синдрома удлиненного интервала QT. Это состояние, в основе которого лежит нарушение электрофизиологии кардиомиоцитов - удлинение потенциала действия. Оно может быть как приобретенным, так и врожденным, однако в последнем случае развитие вирусной инвазии может усугублять его течение и с большей вероятностью приводить к развитию фатальных осложнений. На электрокардиограмме (ЭКГ) интервал QT представляет собой отрезок времени от начала зубца Q комплекса QRS до завершения зубца T, а именно до возврата нисходящего колена зубца T к изолинии, измеряемый в секундах. С точки зрения электрофизиологии сердечной мыщцы интервал QT отражает процессы деполяризации (электрическое возбуждение со сменой заряда кардиомиоцитов) и реполяризации (восстановление электрического заряда кардиомиоцитов) миокарда желудочков, основанные на синхронном открытии и закрытии ионных каналов. Деполяризация миокарда определяется открытием быстрых натриевых каналов кардиомиоцитов, а реполяризация - калиевых каналов. Именно это нарушение функции калиевых или натриевых каналов приводит к замедлению реполяризации миокарда и, следовательно, к удлинению интервала QT на ЭКГ [2, 4-7]. Патогенез удлинения интервала QT как раз и состоит в нарушениях фаз плато и реполяризации, одна из причин которых заключается в снижении уровня внутриклеточного калия и магния. При этом гипокалиемия больше способствует удлинению интервала QT, так как происходит нарушение токов аномального (при быстрой реполяризации) и задержанного (плато) выпрямления потенциала действия, т.е. его изменения происходят медленнее, чем в норме. Это повышает вероятность возникновения желудочковых аритмий, ассоциированных с удлинением интервала QT. Наиболее опасной является аритмия torsade de pointes (TdP), способная вызвать внезапную сердечную смерть. Можно говорить о том, что особую опасность инфекция COVID-19 представляет для пациентов с уже имеющимся, исходным синдромом удлиненного интервала QT, поскольку на фоне гипокалиемии состояние больных может ухудшиться внезапно. Поэтому особенно важно при подтверждении у пациента коронавирусной инфекции отслеживать основные показатели ЭКГ, контролировать электролитный баланс больного, не допускать снижения уровня калия ниже допустимого значения, а также по возможности стараться исключить назначение препаратов, удлиняющих интервал QT [4, 8-10]. Предварительные клинические исследования, проведенные в феврале - марте 2020 г., показали, что гидроксихлорохин, применяемый отдельно, а также в сочетании с азитромицином, может оказаться эффективным средством в лечении COVID-19 [1]. Исследование, выполненное во Франции, в котором приняли участие 126 пролеченных пациентов и использовали данные 16 нерандомизированных исследований, показало, что гидроксихлорохин отдельно или в комбинации с азитромицином сокращает время устранения вирусного выделения COVID-19. На основании этого исследования клиницисты во многих странах начали использовать эти препараты в клинической практике, одновременно с этим начато несколько рандомизированных исследований. При этом и ранее было широко известно, что хлорохин, гидроксихлорохин и азитромицин увеличивают интервал QT, что вызывало опасения по поводу риска аритмической смерти от индивидуального или одновременного применения этих препаратов. Медикаментозное (как и врожденное) удлинение интервала QT долгое время служит индикатором повышенного риска возникновения torsades de pointes (TdP) - потенциально летальной полиморфной желудочковой тахикардии. Однако зависимость между пролонгацией интервала QT и риском возникновения TdP не является линейной функцией от продолжительности QT или степени ее изменения. Существуют некоторые медицинские препараты, которые достоверно удлиняют QTc, но при этом не связаны с повышенной аритмической смертью. Хотя TdP развивается только у небольшой части пациентов с пролонгированным QTc, удлинение интервала QT, ассоцированное с медикаментозным препаратом, связано с повышенной аритмической и неаритмической смертностью и остается важным показателем безопасности применения лекарств [11-15]. Хлорохин и его более современное производное - гидроксихлорохин более полувека остаются в клинической практике в качестве эффективной терапии для лечения некоторых малярий, волчанки и ревматоидного артрита. Данные исследований применения этих лекарств демонстрируют ингибирование калиевого тока задержанного выпрямления (iKr) и результирующее умеренное удлинение интервала QT. Несмотря на эти обнадеживающие результаты, во всем мире широко используются многомиллионные курсы этих препаратов, что делает их одними из самых широко используемых лекарств, без убедительной ассоциации с аритмической смертью. Тем не менее отсутствие активной системы надзора за безопасностью лекарственных средств в большинстве стран заставляет ученых продолжить эти наблюдения. Азитромицин, наиболее часто используемый макролидный антибиотик в различных отраслях медицинской специальности, также не имеет убедительных фармакодинамических доказательств ингибирования iKr. Эпидемиологические исследования оценили более 47 случаев смерти от сердечно- Таблица 1. Шкала Тисдейла для оценки риска удлинения интервала QTc, связанного с приемом лекарств Факторы риска Баллы Возраст >68 лет 1 Женский пол 1 Почечная недостаточность 1 Сывороточный К+ <3,5 мэкв/л 2 Исходный QTc >450 мс 2 Острый ИМ 2 Сепсис 3 Сердечная недостаточность 3 Один QT-пролонгирующий препарат 3 Максимальная оценка риска 21 Таблица 2. Уровни риска удлинения величины QT, связанной с приемом лекарств, на основании расчета индекса Тисдейла Низкий риск s6 баллов Умеренный риск 7-10 баллов Высокий риск >11 баллов Таблица 3. Оценка тяжести пневмонии по данным КТ у больных COVID-19 Признаки Тяжесть Не более 3 очагов или участков уплотнения по типу «матового стекла» <3 см по максимальному диаметру Легкая КТ-1 Более 3 очагов или участков уплотнения по типу «матового стекла» <5 см по максимальному диаметру Умеренная КТ-2 Уплотнения легочной ткани по типу «матового стекла» в сочетании с очагами консолидации Среднетяжелая КТ-3 Диффузное уплотнение легочной ткани по типу «матового стекла» и консолидации в сочетании с ретикулярными изменениями Тяжелая КТ-4 сосудистых заболеваний, которые считаются аритмоген-ными на фоне приема этого лекарства, на 1 млн успешно завершенных курсов, предполагают, что это требует переоценки. Имеются ограниченные данные по оценке безопасности комбинированной терапии этими препаратами, однако исследования in vivo до сих пор не показали синергические аритмические эффекты азитромицина с/без хлорохина. Цель исследования - оценить длительность корригированного интервала QT у пациентов с COVID-19 на фоне лечения гидроксихлорохином и азитромицином и выявить зависимость между этим показателем и степенью тяжести течения пневмонии у пациентов. Материалы и методы В ходе работы изучены истории болезни 44 человек, находившихся на лечении в инфекционном отделении Главного военного клинического госпиталя им. акад. Н.Н. Бурденко с 20 марта по 20 мая 2020 г. У всех пациентов получен положительный анализ на коронавирус методом ПЦР-ди-агностики мазка носо- и ротоглотки. Среди обследованных лиц 40 (90,9%) мужчин и 4 (9,1%) женщины. Всем исследованным лицам выполнена ЭКГ покоя в 12 отведениях в цифровом виде при поступлении в стационар и через 6 дней терапии COVID-19. Применяемая при этом система «Миокард-12» обеспечивала не только быстрый анализ, но и оценку динамики ЭКГ. Использование цифровых систем регистрации ЭКГ позволяло распределить работу между «грязной» и «чистой» зонами; не только распечатывать ЭКГ на принтере для ведения бумажного варианта истории болезни, но и сохранять в виде цифрового документа (файла). Данная телемедицинская технология состоит: • из пунктов регистрации ЭКГ; • серверной станции; • программ-клинтов, установленных на автоматизированное рабочее место врача. Запись ЭКГ производится в условиях инфекционного отделения, а вся информация передается для описания специалистам функциональной диагностики, находящимся в «чистой зоне». Снятая ЭКГ отправляется на сервер, серверная программа распределяет поступающие ЭКГ конкретному врачу функциональной диагностики для описания. Врачебное заключение врач делает на основе компьютерного, что экономит время специалиста. Заключение врача передается назад в текстовом виде. На принимающей стороне его можно распечатать и подписать электронной цифровой подписью. Всем пациентам выполнялись стандартные анализы: общий анализ крови и мочи, биохимический анализ с определением электролитов, оценкой функции печени и почек, C-реактивный белок. В ходе исследования 30 человек получали азитромицин в суммарной суточной дозе 500 мг/сут продолжительностью от 5 до 10 дней; 21 пациент принимал гидроксихлорохин в дозе 400 мг 2 раза в сутки в 1-й день лечения, затем по 200 мг 2 раза в сутки последующие 5 дней; 7 человек принимали азитромицин и гидроксихлорохин одновременно. Всем пациентам вводился клексан (эноксапа-рин) 20-40 мг 1 раз в день подкожно. Два пациента с тяжелой формой течения получали тоцилизумаб по 400 мг внутривенно капельно, 4 пациента - лопинавир + ритонавир 400 мг + 100 мг per os каждые 12 ч в течение 14 дней. Диагностированного ранее синдрома удлиненного интервала QT у исследованных лиц не отмечалось. Известно, что существует ряд факторов, способствующих увеличению риска индуцированного лекарствами удлинения интервала QT и развития фатального нарушения ритма сердца. Эти факторы включают женский пол, наличие структурного заболевания сердца, врожденные синдромы длительного QT, электролитные нарушения, печеночную/почечную недостаточность и применение препаратов, пролонгирующих интервал QT. Безопасность препаратов, пролонгирующих QT, может быть достигнута посредством тщательного мониторинга и оптимизации указанных факторов. Оценка степени их риска была изучена J. Tisdale (табл. 1) для прогноза развития удлинения интервала QT [7, 16]. По данным многочисленных авторов, должные величины QT лежат в диапазоне 320-430 для мужчин и 320-450 для женщин, а уровни риска удлинения величины QT, связанной с приемом лекарств, на основании расчета индекса Тисдейла составляют от 6 до 11 баллов (табл. 2) [8, 9, 17-19]. Оценка степени тяжести пневмонии по данным компьютерной томографии (КТ) у исследованных лиц проводилась на основании приказа Департамента здравоохранения г. Москвы от 6 апреля 2020 г. №355 (табл. 3). Так как длительность интервала QT зависит от частоты сердечного ритма (удлиняясь при его замедлении), для оценки она должна быть корригирована относительно частоты сердечных сокращений. При этом применяются формулы Базетта, Фредерика и Саги. QT VRR ’ Формула Базетта (Bazett): QTc= при RR<1000 мс. QT Формула Фредерика (Friderici): QTc= ■, при RR>1000 мс. VRR Таблица 4. Оценка среднего значения корригированного интервала QTу больных COVID-ассоциированной пневмонией в зависимости от степени тяжести пневмонии по данным КТ-исследования Уровень поражения легких, % Интервал QT, мс КТ-1 0,38±0,002 КТ-2 0,42±0,01 КТ-3 0,39±0,009 КТ-4 0,36±0,001 Таблица 5. Оценка среднего значения интервала QTу больных COVID-ассоциированной пневмонией в зависимости от приема гидороксихлорохина и азитромицина Препарат Интервал QT, мс до начала лече-ния(корригированный) Интервал QT, мс (корригированный) через 6 дней терапии в стационаре Азитромицин 0,34±0,002 0,39±0,01 Г идроксихлорохин 0,39±0,001 0,41±0,01 Сочетание препаратов 0,34±0,01 0,47±0,002* Без азитромицина и гидроксихлорохина 0,36±0,01 0,40±0,01 *Здесь и далее в табл. 6: достоверное различие р<0,01. Таблица 6. Среднее значение индекса Тисдейла и оценка степени риска удлинения интервала QTу больных COVID-ассоциированной пневмонией в зависимости от приема препаратов Препарат Индекс Тисдейла до начала лечения Индекс Тисдейла через 6 дней терапии Азитромицин 5,1 7,3 Г идроксихлорохин 6,1 8,1 Сочетание препаратов 6,1 10,8* Без азитромицина и гидроксихлорохина 5,2 5,2 А также формула Саги для подсчета корригированного QT у пациентов с фибрилляцией предсердий (у наших пациентов фибрилляции предсердий не отмечалось): QTc(S)=QT+0,154x(1000-RR), где QTc - корригированная (относительно частоты сердечных сокращений) величина интервала QT, относительная величина; RR - расстояние между данным комплексом QRS и предшествующим ему, выражается в секундах (для формул Базетта и Фредерика) и в миллисекундах (для формулы Саги). Формула Базетта может быть использована у пациентов с частотой сердечных сокращений 60-100 уд/мин. При тахикардии или брадикардии значения могут быть искажены. Применяемая нами система анализа ЭКГ автоматически проводит расчет коорригированного интервала QT. Должные величины корригированного интервала QT лежат в диапазоне 320-430 для мужчин и 320-450 для женщин. Ручная перепроверка расчета QTc по перечисленным формулам подтвердила точность автоматического расчета (размер ошибки автоматического расчета по отношению к ручному расчету не превышал 2%). Результаты Для оценки зависимости длительности интервала QT от тяжести состояния пациентов и степени поражения легких (что, по нашим представлениям, тесно коррелирует с уровнем вирусной нагрузки на другие органы и системы и миокарда в частности) мы сопоставили среднее значение данного интервала в зависимости от степени КТ поражения легких (табл. 4). Достоверного различия этого показателя у пациентов различной степени тяжести пневмонии не зарегистрировано. Из табл. 5 очевидно, что при сочетании препаратов азитромицина и гидроксихлорохина через 6 дней наблюдается достоверное увеличение среднего значения интервала QT в исследованной группе. Как видно из табл. 6, сочетаное применение препаратов, удлиняющих интервал QT, закономерно увеличивает риск возникновения фатальных осложнений. Заключение Можно сделать главный вывод: осуществление мониторинга ЭКГ и всех модифицируемых факторов риска развития фатальных нарушений ритма у больных COVID-19 является строго обязательным. Пациенты, госпитализированные с COVID-19, имеют исходно несколько более удлиненный QTc, а также более высокий потенциальный аритмический риск в результате метаболических и физиологических последствий заболевания, как правило, с наличием сопутствующей патологии. При увеличении длительности QTo0,5 от исходного значения врачу следует отменить все подозреваемые в отношении QT-удлиняющего эффекта препараты, проверить и устранить все другие возможные факторы риска возникновения фатальных аритмий (электролитные расстройства). Сочетанное применение азитромицина и гидроксихлорохина в короткий срок вызывает достоверное увеличение корригированного интервала QT у больных COVID-19. Количество случаев развития лекарственно-индуцированного удлинения интервала QT в данном исследовании невелико, и ни у одного из исследованных на фоне увеличения продолжительности интервала QT не развивалась TdP. Тем не менее применение препаратов, потенциально пролонгирующих интервал QT, связано с повышенным риском внезапной смерти, в связи с чем потенциальный эффект от лечения COVID-19 среди конкретных подгрупп с наличием факторов риска должен быть тщательно оценен. Использование цифровых систем дистанционной регистрации ЭКГ позволило врачам «красной зоны» оперативно получать протокол от врачей функциональной диагностики, оптимизировать трудозатраты на описание ЭКГ, значимым оказалась возможность оценки ЭКГ в динамике. Применение подобных систем для работы в инфекционных отделениях у больных COVID-19 является оптимальным. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

About the authors

Filipp A. Orlov

Burdenko Main Military Clinical Hospital; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: esculap1@rambler.ru
Moscow, Russia

Andrei A. Zaitsev

Burdenko Main Military Clinical Hospital; Moscow State University of Food Production

Moscow, Russia

Gleb E. Kubenskii

Clinical Hospital №1 (Volynskaya)

Moscow, Russia

Tatiana N. Pantiukhova

Burdenko Main Military Clinical Hospital

Moscow, Russia

References

Supplementary files