Изменения маркеров гематологического, биохимического и коагулологического анализов крови при новой коронавирусной инфекции COVID-19

Полный текст

Вызываемое новым коронавирусом SARS-CoV-2 инфекционное заболевание COVID-19 (Coronavirus disease -2019) кроме клинических симптомов и синдромов сопровождается изменениями в показателях клинического и биохимического анализа крови, а также систем гемостаза и фибринолиза. В литературе имеется определенный объем информации о том, что при развитии COVID-19 происходят изменения некоторых лабораторных показателей в крови. Выраженность изменений этих показателей тесно взаимосвязана с тяжестью течения инфекции. Так, W. Guan и соавт. (2020 г.) анализировали лабораторные данные 1099 больных с инфекцией COVID-19 [1]. У 926 из них отмечалось легкое, а у 173 - тяжелое течение заболевания. При сравнительном анализе показателей клинического анализа крови установили, что лейкоцитоз выявлен у 4,8% больных с легким течением процесса и у 11,4 - с тяжелым, лейкопения наблюдалась соответственно у 28,1 и 61,1% пациентов. Лимфопения характерна для обеих групп пациентов - 80,4 и 96,1% пациентов соответственно. Тромбоцитопения при легком течении процесса выявлялась у 31,6% больных, а при тяжелом - у 57,7. При анализе биохимических показателей в сыворотке крови авторы обнаружили, что уровень С-реактивного белка (СРБ) повышался >10 мг/л у 56,4% пациентов при легком течении и у 81,5 - при тяжелом течении процесса. Повышение уровня прокальцитонина выявлялось соответственно у 3,7 и 13,7% больных, повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) диагностировали в 37,2 и 58,1% случаев, увеличение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) - соответственно у 19,8 и 28,1%, аспартатаминотрансферазы (АСТ) - у 18,2 и 39,4% пациентов, содержание общего билирубина в сыворотке крови повышалось у 9,9 и 13,3%, креатинина - соответственно у 1,0 и 4,3% больных. Содержание калия, натрия и хлора в обеих группах в пределах вариантов нормы, и достоверных различий между сравниваемыми группами не наблюдали [1]. Из показателей систем гемостаза и фибринолиза проанализирован уровень Д-димера, который повышался чаще у больных с тяжелым течением процесса (соответственно в 43,2 и 59,3% случаев) [1]. D. Wang и соавт. (2020 г.) изучили в сравнительном аспекте изменения лабораторных показателей у 138 пациентов с инфекцией COVID-19 в течение 19 дней госпитализации [2]. Больные разделены на две группы: нуждающиеся и не нуждающиеся в реанимационных мероприятиях. При анализе показателей клинического анализа крови установили, что у больных, нуждавшихся в госпитализации в отделение интенсивной терапии (ОРИТ), частота повышения содержания лейкоцитов выше в 1,5 раза, нейтрофилов - в 1,7 раза, также чаще выявляли снижение лимфоцитов. Кроме того, авторы сообщили, что у всех умерших больных (5 человек) наблюдались лимфопения и лейкоцитоз. Анализ биохимических показателей крови у больных, нуждавшихся в помощи в условиях ОРИТ, показал, что повышение активности ЛДГ наблюдалось в 2,1 раза чаще, АЛТ - в 1,5 раза, АСТ - в 1,8 раза по сравнению с группой не нуждавшихся в госпитализации в ОРИТ. Кроме того, авторы обнаружили, что у больных 1-й группы концентрация общего билирубина повышалась в 1,2 раза чаще по сравнению с больными 2-й группы, креатинина - в 1,1 раза, сердечного тропонина - в 2,2 раза и прокальцитонина - в 1,2 раза [2]. Из показателей системы гемостаза и фибринолиза анализировался уровень Д-димера, и установлено, что его уровень в 2,5 раза чаще повышался у больных, нуждающихся в реанимационных мероприятиях. У умерших больных наблюдали значительное повышение уровня Д-димера [2]. Y. Liu и соавт. (2020 г.), обследовав взрослых и детей с инфекцией COVID-19, обнаружили, что из показателей клинического анализа крови наиболее часто выявлялись лимфопения, которая в зависимости от течения процесса встречалась в 75% случаев, ускорение скорости оседания лейкоцитов (СОЭ; 85%) и снижение уровня гемоглобина (50%) [3]. Из биохимических анализов крови частота повышения значения СРБ наблюдалась в 93% случаев, активности ЛДГ - в 92% и снижение концентрации сывороточного альбумина - в 98%. Показатель фибринолитической активности крови - Д-димера повышался у 43% пациентов. Авторы пришли к заключению, что тяжесть заболевания может быть предсказана по наличию и выраженности лимфопении, низким значениям альбумина, а также повышенным значениям ЛДГ и СРБ. C. Huang и соавт. (2020 г.) проводили сравнительное изучение лабораторных показателей 140 пациентов с COVID-19 [4]. При анализе показателей клинического анализа крови авторы установили, что у больных, поступивших в ОРИТ, чаще наблюдались лейкоцитоз и лимфопения по сравнению с больными, которым не требовалась госпитализация в ОРИТ. Из биохимических показателей крови активность АЛТ -в 1,8 раза, содержание общего билирубина - в 1,3 раза и активность ЛДГ - в 1,4 раза выше в группе больных, поступивших в ОРИТ. Авторы также обнаружили, что значения прокальцитонина увеличены на 25% среди пациентов, которые госпитализированы в ОРИТ. В группе сравнения уровень прокальцитонина - в пределах вариантов нормы [4]. При анализе показателей гемостаза и фибринолиза установили, что значение протромбинового времени - в 1,14 раза, а концентрация Д-димера - в 4,8 раза выше у больных 1-й группы [4]. В работе из Сиэтла (США) представлены данные, полученные при обследовании 24 тяжелых больных с подтвержденной инфекцией COVID-19 [5]. Среди показателей клинического анализа крови при поступлении в клинику часто встречалась лимфоцитопения (у 75% пациентов количество лимфоцитов <1500/мм3) и лейкоцитопения (у 75% пациентов <4000/мм3). Количество тромбоцитов колебалось от 109 тыс. до 257 тыс./мм3 и в среднем составило 180 тыс./мм3. Среди показателей биохимического анализа крови повышение уровня тропонина выявляли в 53,0% случаев, повышение активности фермента АЛТ наблюдалось в 32%, а АСТ - в 41,0% [5]. J. Zhang и соавт. (2020 г.) при обследовании 140 больных с разным течением COVID-19 (58 с тяжелым течением и 82 -с более легким) обнаружили, что у больных с тяжелым течением инфекции наблюдались достоверно более высокие значения СРБ (в 1,7 раза), прокальцитонина (в 2 раза) и Д-димера (в 2 раза) [6]. N. Chen и соавт. (2020 г.) при обследовании 9 беременных женщин с инфекцией COVID-19 установили, что лейкоцитоз наблюдался в 22,0% случаев, лимфопения - в 56,0 [7]. Из биохимических показателей крови повышение уровня СРБ выявляли в 75%, АЛТ - в 33,0% и АСТ - в 33% случаев. X. Wang и соавт. (2020 г.), обследовав 34 ребенка, больных коронавирусной инфекцией COVID-19, выявили, что лейкоцитоз наблюдался у 15,0%, лимфопения - у 3,0%, увеличение СОЭ - у 15,0%, повышение содержания СРБ - у 3,0%, повышение активности ЛДГ - у 29,0%, а содержание Д-ди-мера - у 9,0% пациентов [8]. N. Tang и соавт. (2020 г.) проводили исследование лабораторных показателей 183 пациентов с инфекцией COVID-19 во время их нахождения в стационаре [9]. Сравнивали лабораторные данные у выживших (n=162) и умерших (n=21) больных. Обнаружили, что среди показателей системы гемостаза и фибринолиза значения протромбина у умерших больных - в 1,1 раза, Д-димера - в 3,5 раза и продуктов деградации фибрина/фибриногена - в 1,9 раза выше по сравнению с выжившими больными. Содержание Д-димера в плазме крови у умерших больных колебалось от 0,77 до 5,27 мкг/мл (в среднем составило 2,12 мкг/мл), а у выживших больных - от 0,35 до 1,29 мкг/мл (в среднем 0,61 мкг/мл). В целом авторы отметили, что критерии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС) выявлялись у 71,4% умерших и 0,6% выживших пациентов. G. Lippi и соавт. (2020 г.) провели метаанализ 9 исследований с участием в общей сложности 1779 пациентов с инфекцией COVID-19 [10]. Установили, что количество тромбоцитов значимо ниже у пациентов с более тяжелым течением COVID-19. По данным авторов, при низком количестве тромбоцитов риск развития тяжелого течения процесса повышается в 5,1 раза. Авторы заключают, что низкий уровень тромбоцитов связан с повышенным риском развития тяжелых заболеваний и смертности у пациентов с COVID-19. В другом сообщении G. Lippi и соавт. (2020 г.) приводили результаты метаанализа 4 работ, где выполнялись исследования уровня прокальцитонина при COVID-19 [11]. Авторы установили, что прогрессирующее повышение уровня прокальцитонина увеличивает риск развития тяжелой формы COVID-19 в 5 раз. Повышение его значения свидетельствует о бактериальной суперинфекции и является маркером неблагоприятного течения COVID-19. H. Chen и соавт. (2020 г.) изучали изменения биохимических показателей крови и Д-димера у 99 больных с инфекцией COVID-19 (в том числе 17 - с тяжелой формой) [12]. Установили, что повышение уровня СРБ выявляли у 86%, повышение активности ЛДГ - у 76%, АЛТ - у 28%, АСТ - у 35% больных. Снижение содержания альбумина наблюдалось у 98% пациентов. Концентрация Д-димера в плазме крови повышалась у 36% больных. T. Herold и соавт. (2020 г.) обследовали уровень СРБ в сыворотке крови у 89 больных и установили, что среди больных с уровнем СРБ <32,5 мг/л к искусственной вентиляции легких (ИВЛ) подключены 5,0% пациентов, тогда как при его значениях >32,5 мг/л число больных, нуждающихся в ИВЛ, составило 62,1% [13]. Авторы считают, что высокие значения СРБ могут быть использованы как показания для проведения ИВЛ. G. Lippi и соавт. (2020 г.), проанализировав данные 11 исследований, где сообщали о результатах изменений лабораторных показателей при COVID-19, пришли к заключению, что в клиническом анализе крови в основном наблюдаются лейкоцитоз, нейтропения и лимфопения [14]. В биохимическом анализе крови необходимо обратить внимание на снижение уровня альбумина, повышение активности ЛДГ, АЛТ, АСТ, содержания СРБ, прокальцитонина, креатинина и сердечного тропонина. Также особое внимание следует уделять коагуляционным тестам. Наличие у всех умерших больных COVID-19 проявлений ДВС-синдрома свидетельствует о критически важной роли этих тестов. Поэтому авторы считают, что определение маркеров ДВС-синдрома должно рассматриваться как рутинная часть мониторинга пациентов с COVID-19. N. Tang и соавт. (2020 г.) провели ретроспективный анализ результатов применения низкомолекулярного гепарина (НМГ) у больных с тяжелыми формами COVID-19 [15]. В исследование вошли 449 больных, из них 99 получали НМГ в профилактических дозах в течение 7 дней и дольше. Установили, что через 28 дней различия по смертности между группами больных, получавших и не получавших НМГ, отсутствовали (30,3% против 29,7%, p=0,05). Вместе с тем авторы обнаружили, что при высоком уровне Д-димера (выше нормы в 6 раз) смертность среди пациентов, получавших НМГ, достоверно ниже по сравнению с больными, не получавшими НМГ (соответственно 32,8 и 52,4%, p=0,017). Авторы заключают, что терапия НМГ связана с лучшим прогнозом у тяжелых пациентов с COVID-19 с очень высоким уровнем Д-димера. В работе из США I. Paranjpe и соавт. (2020 г.) оценили связь между приемом антикоагулянтов в стационаре и выживаемостью у 2773 пациентов с COVID-19; из них 786 (28%) получали системную антикоагулянтную терапию [16]. Авторы наблюдали у больных достоверно повышенное исходное значение протромбинового времени, активированного частичного тромбопластинового времени и уровня Д-димера. Установлено, что госпитальная летальность больных, получавших антикоагулянтную терапию, составила 29,1% при медиане выживаемости 21 день, а для пациентов, не получавших антикоагулянтную терапию, - 62,7% при медиане выживаемости 9 дней. В литературе имеются данные о том, что при COVID-19 происходят изменения в фибринолитической системе крови, отвечающей за лизис фибрина. Компонентами фибринолитической системы являются плазминоген, тканевые и урокиназные активаторы плазминогена и ингибиторы активаторов плазминогена. По данным K. Mukund и соавт. (2020 г.) при COVID-19 происходят изменения активности тканевого активатора плазминогена и его ингибитора [17]. Авторы сообщают, что активатор плазминогена действует как противовирусный фактор благодаря инактивирующему действию на протеазу (TMPRSS2), которая участвует в процессе проникновения SARS-CoV-2 внутрь клетки. Кроме того, сообщали, что тканевой активатор плазминогена взаимодействует с неструктурным белком (ORF8) SARS-CoV-2. Авторы предполагают, что такая ситуация может привести к снижению уровня плазмина и, соответственно, внести свой вклад в тромбообразование у пациентов с COVID-19. N. Chen и соавт. (2020 г.) при обследовании 99 больных с инфекцией COVID-19 установили, что повышение уровня ферритина в сыворотке крови наблюдали у 63,0% пациентов [7]. Динамические исследования показателей клинического и биохимического анализов крови проведены ежедневно в течение 26 дней, в период нахождения пациента с COVID-19 в стационаре [18]. Установили, что количество лейкоцитов до 6-го дня - в пределах вариантов нормы, но на 7-й день наблюдалась лейкоцитопения, далее до 10-го дня количество лейкоцитов - в пределах нормы, и с 10 по 17-й день выявлялся лейкоцитоз. С 18-го дня уровень лейкоцитов нормализовался. Лимфопения наблюдалась с 1 по 23-й день. При этом более выраженное снижение наблюдали в период с 7 по 9- й день. Содержание гемоглобина в первые 3 дня наблюдения - в пределах вариантов нормы. В дальнейшем до конца наблюдения выявляли прогрессирующее снижение его уровня. Самое высокое значение СРБ выявляли в первые дни наблюдения. В дальнейшем его уровень снижался и к 10- му дню был в пределах нормы. Начиная с 15-го дня наблюдалась вторая волна подъема уровня СРБ, который достигал максимума в период с 19 по 21-й день и снижался до нормы после 23-го дня наблюдения. В литературе мы обнаружили лишь одну работу из Италии, посвященную изучению особенностей течения COVID-19 у больных туберкулезом. C. Stochino и соавт. (2020 г.) при обследовании 20 больных COVID-19, сочетанным с туберкулезом (из них 19 с туберкулезом легких), обнаружили, что лим-фоцитопения (общее количество лимфоцитов <1500/мм3) наблюдалась у 13 (65%), тромбоцитопения - у 1 (5,0%) пациента [19]. Повышение активности аминотрансфераз в сыворотке крови выявляли у 2 (10,0%) больных, у которых ранее имел место токсический гепатит, вызванный приемом противотуберкулезных препаратов. Высокий уровень Д-димера в плазме крови (>250 нг/мл) определяли у 19 (95,0%) пациентов. При этом только у 5 (26,3%) из них уровень Д-димера превышал 2000 нг/мл. У 11 (58,0%) больных с высоким уровнем Д-димера обнаружили повышение концентрации ферритина (>300 нг/мл). Заключение и обсуждение Анализ данных литературы позволяет заключить, что у больных с инфекцией COVID-19 изменения в показателях клинического и биохимического анализа крови, а также систем гемостаза и фибринолиза имеют свои особенности и тесно взаимосвязаны с тяжестью течения инфекции. Наиболее выраженные изменения выявляются при тяжелом течении процесса. При оценке показателей клинического анализа крови необходимо обращать внимание в первую очередь на количество лейкоцитов, лимфоцитов, тромбоцитов и показатель СОЭ, поскольку наиболее часто у больных этой категории наблюдаются лейкопения, лимфопения и тромбоцитопения. Среди биохимических показателей крови при COVID-19 чаще выявляется повышение уровня СРБ и ферритина, а также снижение уровня альбумина. Содержание прокальцитонина в начале заболевания малоинформативно, но при прогрессировании заболевания (из-за присоединения бактериальной инфекции) значение его существенно возрастает. Определение уровня тропонина как биомаркера повреждения сердца сразу после госпитализации больных SARS-CoV-2, а также продольный его мониторинг во время пребывания в стационаре могут помочь выявить пациентов с возможным повреждением сердца, а также предсказать прогрессирование COVID-19 [20]. О том, что SARS-COV-2 способен повреждать сердце, свидетельствует экспериментальная работа, где показано, что SARS-COV-2 может размножаться в кардиомиоцитах, несмотря на то, что в них не вырабатывается ключевой для проникновения вируса внутрь клетки фермент (TMPRSS2) [21]. Следует отметить, что у 1/3 тяжелых больных с инфекцией COVID-19 нарастает активность печеночных ферментов АЛТ и АСТ, очевидно связанных с наличием тканевой гипоксии и токсическим эффектом гиперферремии. По данным M. Zippi и соавт. (2020 г.) причинами гипертрансами-наземии при COVID-19 могут быть наличие у пациентов исходной болезни печени, токсического влияния лекарственных препаратов, «цитокинового шторма», а также прямого повреждающего действия вируса на печень [22]. X. Chai и соавт. (2020 г.) установили, что в печени больше всего SARS-CoV-2 повреждает холангиоциты, находящиеся в желчных протоках, поскольку в них больше всего экспрессируется ангиотензинпревращающий фермент 2 (АПФ-2; в самих гепатоцитах эти рецепторы экспрессируются в меньшей степени) [23]. О показателях систем гемостаза и фибринолиза чаще всего в литературе встречается информация об изменении уровня Д-димера, содержание которого повышается у большинства тяжелых больных. По данным G. Lippi и соавт. (2020 г.) повышенный уровень Д-димера у пациентов с COVID-19 является маркером наличия диссеминированной внутрисосудистой коагулопатии и худшего прогноза течения заболевания [24]. В этом контексте также необходимо обратить внимание на количество тромбоцитов. Учитывая, что у всех больных COVID-19 имеют место нарушения в системе гемостаза и фибринолиза, группа ученых из Швеции выдвинула гипотезу о том, что причиной этого является повреждение перицитов - отростчатых клеток соединительной ткани в стенках мелких кровеносных сосудов, в том числе капилляров [25]. Авторы методом секвенирования РНК единичных клеток установили, что рецепторы АПФ-2, с которым связывается вирус, активно экспрессируются в перицитах. При этом другие клетки сосудов - эндотелиальные клетки, периваскулярные макрофаги и фибробласты - АПФ-2 не экспрессируют. В эксперименте установили, что при пониженном количестве перицитов у мышей эндотелиальные клетки микрососудов начинают активнее производить и высвобождать гликопротеин плазмы крови, обеспечивающий адгезию тромбоцитов к поврежденному участку сосуда. В пользу этой гипотезы говорит тот факт, что при гипертонии, диабете и ожирении, которые являются факторами риска для COVID-19, нарушается барьерная функция эндотелия, что, возможно, позволяет SARS-CoV-2 проникать к перицитам. У здоровых людей они защищены неповрежденным эндотелием и непосредственно не контактируют с кровью [25]. В контексте изменения в системе гемостаза и фибринолиза А.А. Кубанов и соавт. (2020 г.) высказали мнение о том, что COVID-19 является генерализованным вирусным васкулитом с патогенетически значимым поражением артериол, а возникающее при этом поражение легочной ткани -вариантом ангиогенного отека легкого [26]. Авторы считают, что в результате гибели экспрессирующих АПФ-2 клеток в артериолах под воздействием SARS-CoV-2 индуцируется внутрисосудистое свертывание крови с усилением тромбообразования в артериолах малого круга кровообращения. Далее происходит нарушение микроциркуляции, завершающееся выходом жидкой части крови за пределы сосудистого русла. Наиболее выраженное повреждение происходит в органах, микрососудистое русло в которых уже имеет предшествующие нарушения. Поэтому авторы предполагают, что применение препаратов, предупреждающих тромбообразование и восстановление микроциркуляции, является важной составляющей лечебного процесса этой категории пациентов. Среди биохимических показателей крови при COVID-19 отдельное внимание исследователи уделяют содержанию ферритина в сыворотке крови. Китайские ученые W. Liu и соавт. (2020 г.) по результатам своей работы пришли к заключению, что вирус SARS-CoV-2 может атаковать эритроциты человека [27]. При этом сам вирус с гемоглобином непосредственно не взаимодействует. С гемоглобином соединяется ряд неструктурных (не являющихся частью вирусного капсида) белков (в том числе белки orf1ab, ORF10, ORF3a и ORF8), кодируемых вирусной РНК. Эти белки, соединяясь с b-цепью гемоглобина, вытесняют ионы железа из порфириновых ядер и тем самым приводят к нарушению кислородтранспортной функции эритроцитов и развитию гипоксемии различных органов и тканей, а также развитию симптомов острого респираторного дистресс-синдрома и по-лиорганной кислородной недостаточности. Авторы считают, что эффективность противомалярийного препарата гидроксихлорохина связана с его способностью блокировать вышеуказанные неструктурные белки, в результате чего предотвращается негативное влияние вирусной инфекции на легкие и организм в целом. После взаимодействия белков, кодируемых SARS-CoV-2, с гемоглобином освобождается большое количество ионов железа, которые сохраняются в виде ферритина, в результате чего уровень ферритина у такой категории пациентов значительно возрастает. Эти данные согласуются с данными метаанализа по изучению уровня гемоглобина у 1210 больных COVID-19 [28]. У 224 из них болезнь протекала тяжело. Обнаружили, что уровень гемоглобина значительно снижен у больных с тяжелым течением инфекции по сравнению с пациентами, у которых она протекала легче. Различия в уровне гемоглобина между больными с тяжелым и легким течением в этих исследованиях колебались от 8,3 до 5,9 г/л (в среднем 7,1 г/л). Динамическое наблюдение за показателями клинического и биохимического анализа крови показывает, что наиболее выраженные изменения выявляются в период от 7 до 10-го дня после госпитализации пациентов, возможно, из-за развития «цитокинового шторма» [18]. Изучение механизмов патогенеза развития COVID-19, в том числе и по показателям невирусологических лабораторных маркеров, способствует накоплению новых знаний и дает возможность разработать подходы к комплексному лечению новой коронавирусной инфекции и профилактике жизнеугрожающих осложнений. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

Об авторах

Ризван Юсиф Оглы Абдуллаев

ФГБНУ «Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза»

Email: rizvan0403@yandex.ru
д-р мед. наук, проф., вед. науч. сотр. отд. патанатомии, электронной микроскопии и биохимии, зав. лаб. биохимии Москва, Россия

Оксана Геннадьевна Комиссарова

ФГБНУ «Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза»; ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

д-р мед. наук, зам. дир. по научной и лечебной работе ФГБНУ ЦНИИТ, проф. каф. фтизиатрии лечебного фак-та Москва, Россия

Список литературы

Дополнительные файлы