Diabetic nephropathy: what should cardiologist remember

Full Text

Распространенность сахарного диабета (СД) во всем мире достигла масштабов эпидемии. Хотя СД поражает более 8% населения земного шара (более 450 млн человек), эта цифра, по прогнозам, достигнет к 2045 г. более 700 млн человек [1]. У более чем 40% пациентов СД может привести к развитию хронической болезни почек (ХБП), включая значительное число тех, у кого развивается почечная недостаточность, требующая диализа и/или трансплантации [2]. Согласно данным Государственного регистра СД (2017 г.) распространенность ХБП в России составляет в среднем около 30% при СД 1 и 2-го типов (СД 1 и СД 2). При этом доля терминальной стадии ХБП при СД 1 и СД 2 стабильно снижается в сравнении с данными 2013 г. В настоящее время в мире на заместительной почечной терапии (ЗПТ) [гемодиализ (ГД), перитонеальный диализ (ПД) и трансплантация почки] находятся более 2,5 млн человек, а к 2030 г. предполагается удвоение их численности [3]. По данным регистра Российского диализного общества (РДО), на 31.12.2018 в Российской Федерации лечение программным ГД получали 42 621 человек, ПД - 2585 человек. Среди пациентов с СД (по ранее опубликованным данным РДО) 13,8% составляют находящиеся на лечении ГД и 14,6% - на лечении ПД, хотя реальная потребность такая же, как в развитых странах (30-40%) [4]. Под термином «диабетическая нефропатия» - ДН (диабетический гломерулосклероз) понимают ряд типичных морфологических изменений почечной ткани, развивающихся при СД 1 и СД 2, которые сопровождаются формированием диффузного и узелкового гломерулосклероза, приводящего к развитию хронической почечной недостаточности [5]. Изучение ДН имеет долгую историю. Первое описание ДН принадлежит Гиппократу. В 1936 г. P. Kimmelstiel и C. Wilson составили морфологическую картину узелкового гломерулосклероза у пациентов с СД. В середине 80-х годов прошлого столетия формируется современная концепция повреждения почек при СД и определяются принципы лечения ДН. Длительность СД остается одним из ведущих факторов развития ДН: ДН развивается у 5,1% больных при длительности СД 1 менее 5 лет, при длительности СД 1 более 30 лет - у 48% пациентов, при СД 2 - у 3,5 и 20,3% соответственно [6]. Развитие ДН обусловлено результатом совокупного воздействия метаболических и гемодинамических факторов с участием генетической предрасположенности. Важную роль в развитии ДН играют окислительный стресс, митохондриальная дисфункция, активация воспалительных факторов. Кроме того, ожирение, дислипидемия, гиперурикемия также задействованы в механизмах повреждения почек [7]. Указанные механизмы определяют направленность терапевтических вмешательств. К сожалению, до настоящего времени часто имеет место диагностика ДН уже на продвинутых стадиях, что ограничивает возможности профилактического Таблица 1. Стадии ХБП по уровню СКФ Стадия Определение СКФ, мл/мин/1,73 м2 1 Высокая и оптимальная >90 2 Незначительно сниженная 60-89 За Умеренно сниженная 45-59 Зб Существенно сниженная 30-44 4 Резко сниженная 15-29 5 Терминальная почечная недостаточность <15 воздействия. В связи с этим представляет интерес изучение ранних маркеров повреждения почек, таких как KIM-1, VEGF-А, L-FABP, TGF-b1, NGAL, NAG [8]. Хроническое повреждение почек при СД ассоциируется с резким снижением общей выживаемости больных СД [9] и является одной из наиболее частых причин развития терминальной почечной недостаточности [10]. Ее лечение ежегодно требует колоссальных средств, в связи с чем проблема СД и его почечных осложнений уже давно перестала быть только медицинской, но стала носить социально-экономический характер. В настоящее время ХБП классифицируется с учетом скорости клубочковой фильтрации - СКФ (табл. 1) и уровня альбуминурии (табл. 2), поскольку СКФ и определение экскреции альбумина с мочой имеют самостоятельное диагностическое и прогностическое значение. Несомненный интерес представляет изучение кардиоренальных взаимоотношений при СД. Как показали результаты многочисленных исследований, наличие ДН является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистой патологии [11]. В классификации кардиоренальных взаимоотношений выделен нефрокардиальный синдром 4-го типа, отражающий инициирующую роль хронической почечной патологии в снижении коронарной функции и повышении риска серьезных кардиоваскулярных осложнений. Хотя за последние 10 лет заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) заметно снизились в общей популяции, их показатели все еще остаются высокими среди пациентов с ХБП. По этой причине пациенты с ХБП должны быть тщательно обследованы на предмет факторов риска ССЗ, которые требуют агрессивного лечения. Патология почек приводит к более быстрому прогрессированию атеросклеротических изменений сосудов, что нельзя объяснить только традиционными факторами риска, такими как артериальная гипертония, курение, дислипидемия, ожирение. Дополнительный вклад вносят нетрадиционные факторы риска, такие как альбуминурия, системное воспаление, анемия, гиперфосфатемия и др. [12, 13]. Лечение ДН Немедикаментозные методы терапевтического воздействия являются важными компонентами в лечении ДН. Пациентам с ХБП необходимо вести активный образ жизни, рекомендовать физические нагрузки с учетом имеющихся ССЗ, направленные на снижение массы тела до оптимальных величин, прекращение курения. Целесообразно проведение консультации диетолога с разъяснением необходимости ограничения поваренной соли, фосфатов, калия, продуктов, богатых пуринами, и белка в рационе. Важнейшую роль в профилактике развития и замедлении прогрессирования ХБП у больных СД играет компенсация углеводного обмена, поскольку именно гипергликемия является пусковым фактором повреждения почек. Роль контроля гликемии в профилактике развития и прогрессирования ДН подтверждена результатами крупнейших исследований: DCCT (Diabetes Control and Complications Trial), UKPDS (UK Prospective Diabetes Study), ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) [14-16]. Для каждого пациента индивидуально устанавливается целевой уровень гликированного гемоглобина (НЬА1с), который зависит от возраста пациента или ожидаемой продолжительности его жизни, длительности заболевания, наличия сосудистых осложнений, риска развития гипогликемий [17]. Контроль гликемии при ХБП стадии 3б и выше крайне затруднен. Снижение ренального глюконеогенеза и кумуляции инсулина значительно увеличивает риск гипогликемии, в связи с чем достоверность HbA1c как показателя компенсации углеводного обмена на этих стадиях ХБП ограничена [18, 19]. Тем не менее необходимость контроля гликемии на всех стадиях ХБП очевидна. Пациенты с СД 2 с точки зрения нефро- и кардиопротекции в настоящее время находятся в более выигрышном положении. В арсенале диабетологов в последние годы появился ряд препаратов, позволяющих не только эффективно контролировать уровень сахара, но и предотвращать развитие серьезных кардиоваскулярных осложнений. Рассмотрим группы препаратов, представляющих интерес как для эндокринологов, так и для кардиологов. Имеются достаточные убедительные данные о положительных сердечно-сосудистых эффектах метформина, однако вопрос о месте данного препарата у пациентов с ХБП до сих пор остается открытым. До недавнего времени использование метформина при ХБП ограничивалось (отмена при СКФ ниже 60 мл/мин) [20], однако в настоящее время, с учетом новых данных о безопасности его использования при СКФ 30-45 мл/мин, эти границы значительно расширены [21, 22]. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4) могут быть интересными в связи с их влиянием на сердечно-сосудистую систему. Есть данные о том, что иДПП-4 могут способствовать умеренному снижению артериального давления (АД), положительно воздействовать на толщину комплекса интима-медиа сонных артерий. Антиатеросклеротические свойства иДПП-4 могут быть связаны с противовоспалительной активностью, улучшением эндотелиальной функции, влиянием на метаболизм липидов [23]. Одним из важных преимуществ иДПП-4 является благоприятный профиль переносимости и безопасности (в том числе сердечно-сосудистой). Крупномасштабные исследования сердечно-сосудистой безопасности иДПП-4 CARMELINA (Effect of Linagliptin vs Placebo on Major Cardiovascular Events in Adults With Type 2 Diabetes and High Cardiovascular and Renal Risk), CAROLINA (Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin vs Glimepiride in Type 2 Diabetes), EXAMINE (Cardiovascular Outcomes Study of Alogliptin in Patients With Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome), SAVOR-TIMI (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus - Thrombolysis in Myocardial Infarction), TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin) не выявили негативного влияния линаглиптина, алоглиптина, саксаглиптина и ситаглиптина на частоту атеросклеротических сердечно-сосудистых событий, на течение хронической сердечной недостаточности (за исключением саксаглиптина), увеличение риска госпитализаций по поводу сердечной недостаточности у пациентов с сердечно-сосудистой патологией и нарушением функции почек [24, 25]. Прием саксаглиптина в отличие от трех других иДПП-4 ассоциировался с небольшим, но статистически значимым увеличением частоты госпитализаций по поводу хронической сердечной недостаточности при сравнении с плацебо [26]. Таблица 2. Классификация ХБП по уровню альбуминурии Категория Альбумин/креатинин мочи Скорость экскреции альбумина, мг/24 ч Описание мг/ммоль мг/г А1 <3 <30 <30 Норма или незначительно повышена А2 3-30 30-300 30-300 Умеренно повышена АЗ >30 >300 >300 Значительно повышена В настоящее время 2 класса сахароснижающих препаратов рассматриваются как препараты с доказанными нефро-и кардиопротективными свойствами: ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (НГЛТ-2) и агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (аГПП-1). Ингибиторы НГЛТ-2 являются одним из новых классов пероральных сахароснижающих препаратов. Непосредственным эффектом ингибирования НГЛТ-2 в почках является уменьшение гипергликемии за счет увеличения выведения глюкозы с мочой, однако в качестве потенциальных нефропротективных эффектов отмечают уменьшение гиперфильтрации и снижение активности локальной ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в почках. Клинически это проявляется в снижении СКФ примерно на 4-6 мл/мин/1,73 м2, которое, как правило, является полностью обратимым. Результаты проведенных клинических исследований эмпаглифлозина указывают на отсутствие необходимости коррекции дозы при снижении СКФ, однако величина глюкозурического эффекта обратно пропорциональна степени поражения почек [27]. В экспериментальных работах применение эмпаглифлозина приводило к явному уменьшению выраженности процессов воспаления, фиброза и тубулярного некроза [28]. При исходной гиперфильтрации (СКФ>135 мл/мин/1,73 м2) применение ингибиторов НГЛТ-2 приводит к нормализации функции почек, что особенно выражено при высокой исходной гипергликемии; указанный нефропротективный эффект сопоставим с эффектами ингибиторов РААС [29]. В исследовании EMpA-REG RENAL (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) при назначении эмпаглифлозина снижалась вероятность развития или скорость прогрессирования нефропатии (нарастание альбуминурии до уровня А3, двукратное увеличение уровня креатинина в сыворотке крови, необходимость инициации ЗПТ или смерть от почечной недостаточности) по сравнению с плацебо (12,7% против 18,8%; отношение рисков - ОР 0,61 при 95% доверительном интервале - ДИ 0,53-0,70; p<0,001), в том числе при субанализе различных подгрупп. Кроме того, в подгруппах пациентов как с нормальной, так и сниженной СКФ (менее 60 мл/мин, n=2250) отмечалось уменьшение частоты неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [30, 31]. Почечные эффекты ингибиторов НГЛТ-2 представляли собой вторичные конечные точки в исследованиях сердечно-сосудистых исходов, при оценке которых продемонстрировано относительное снижение риска почечных исходов примерно в 2 раза эффективнее, чем в исследованиях RENaAl (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan) и IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial). В исследовании CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) у пациентов, получавших канаглифлозин, также отмечалась более низкая частота развития почечных осложнений (стойкое снижение СКФ на 40% и более, необходимость ЗПТ или смерть от почечной недостаточности): 5,5 случая против 9,0 случая на 1000 па-циенто-лет; ОР 0,60 при 95% ДИ 0,47-0,77 [32, 33]. аГПП-1 - препараты с высокой сахароснижающей активностью, низким риском гипогликемии и дополнительным благоприятным эффектом в отношении снижения массы тела. В связи с локализацией рецепторов ГПП-1 (рГПП-1) в различных органах и тканях аГПП-1 обладают плейотро-пными эффектами, в том числе нефропротективными, благодаря их противовоспалительным, антиоксидантным, антиапоптоидным свойствам [34]. Наличие рГПП-1 в эндотелии почечных капилляров и мезангии почек послужило предпосылкой для изучения нефропротективного потенциала данного класса препаратов [35]. Непосредственное воздействие аГПП-1 на почечные канальцы приводит к натрийурезу и увеличению диуреза, что подтверждено в исследованиях [36, 37]. Кроме того, натрийуретические и гипотензивные эффекты аГПП-1 могут быть опосредованы стимуляцией предсердного натрийуретического пептида. Препарат лираглутид в исследовании LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) стал первым из этого класса препаратов, доказавшим преимущества в отношении снижения частоты сердечно-сосудистых событий и смертности. Дополнительно к сердечно-сосудистым конечным точкам в исследовании оценены почечные исходы. Комбинированный показатель частоты развития микрососудистых осложнений заболеваний почек и глаз статистически значимо ниже в группе лираглутида (ОР 0,84 при 95% ДИ 0,73-0,97; p=0,02). Такое снижение в основном обусловлено более низкой частотой развития нефропатии в группе лираглутида по сравнению с группой плацебо (1,5 и 1,9 случая на 100 человеко-лет наблюдения соответственно; ОР 0,78 при 95% ДИ O, 67-0,92; p=0,003) [38]. Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование REWIND (Researching Cardiovascular Events With a Weekly Incretin in Diabetes) оценивало эффекты аГПП-1 дулаглутида (1,5 мг подкожно 1 раз в неделю) в развитии серьезных нежелательных кардиальных событий при дополнении к стандартной терапии СД 2. В исследование включены пациенты с подтвержденной патологией сердечно-сосудистой системы (31,5%) или кардиоваскулярными факторами риска (68,5%). Конечная комбинированная почечная точка значимо реже фиксировалась в группе пациентов, получавших дулаглутид [848 (17,1%)], чем в группе пациентов, получавших плацебо [970 (19,6%)] (ОР 0,86; 95% ДИ 0,77-0,93; р=0,0004). Анализ вторичных почечных исходов у пациентов среднего и пожилого возраста со средней расчетной СКФ 76,9 мл/мин/1,73 м2 и наличием патологической альбуминурии в 35% случаев продемонстрировал значимое снижение риска развития комбинированной конечной почечной точки в сравнении с плацебо [39]. Пациенты с СД 1 лишены столь весомой медикаментозной органопротективной поддержки. Однако и у этой когорты пациентов, возможно, появится инновационная терапия. Так, на 55-м конгрессе Европейской ассоциации по изучению СД (EASD 2019) представлена сессия под председательством P. Narendran, посвященная возможности применения ингибиторов НГЛТ-2 в дополнение к интенсивной инсулиноте-рапии у пациентов с СД 1 (это показание одобрено только Европейским медицинским агентством для дапаглифлозина и сотаглифлозина). Основными средствами предотвращения развития сосудистых осложнений при СД 1 по-прежнему являются компенсация углеводного обмена и поддержание целевых значений АД при помощи ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ)/блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА). Артериальная гипертония, несомненно, играет ключевую роль в развитии и прогрессировании ДН. Блокада РААС остается наиважнейшей в терапии ДН и обеспечивает основной нефро- и кардиопротективный эффект. ИАПФ стали первыми препаратами, внедренными в клиническую практику для блокирования активности РААС с целью профилактики развития и прогрессирования ДН и недиабетических хронических заболеваний почек прежде всего благодаря своим антигипертензивным, антипротеинурическим свойствам [40]. Длительное (более 30 лет) применение ИАПФ показало, что в реальной клинической практике неф-ропротективный эффект от их применения развивается только у 50% больных ДН. У части пациентов с ДН вновь начинаются процесс прогрессирующего снижения фильтрационной функции почек, нарастание альбуминурии. Причин такой недостаточной эффективности ИАПФ (феномен ускользания) несколько: активация альтернативных путей образования ангиотензина II (химаза, катепсин G, тонин и др.), злоупотребление солью, а также генетическая детерминированность. Параллельно повышается концентрация альдостерона, который стимулирует процессы склерозирования тканей и ремоделирования стенок сосудов и миокарда [41]. Более полную и селективную блокаду системы могут обеспечить БРА [42, 43]. За счет конкурентной блокады рецепторов ангиотензина II они подавляют вазоконстрикцию, секрецию альдостерона, уменьшают гипертрофию миокарда, а также улучшают функцию эндотелия. ИАПФ и БРА могут вызывать гипотензию, гиперкалиемию и повышение уровня креатинина в сыворотке крови. Ингибирование действия альдостерона и его влияние на расширение эфферентных артериол могут привести к гиперкалиемии и повышению уровня креатинина в сыворотке крови у пациентов со стенозом почечных артерий. Следовательно, пациентам, начавшим блокаду РААС, или тем, кому требуется изменение дозы препарата, следует контролировать АД, уровень калия и креатинина в сыворотке крови. Дислипидемия является значимым фактором прогрессирования заболеваний почек, в том числе и ДН. Согласно теории J. Moorhead (1991 г.) о нефротоксическом воздействии атерогенных фракций липидного профиля [44], механизм развития гломерулосклероза проходит те же этапы, что и формирование атеросклеротической бляшки [45, 46]. Таким образом, достижение целевых показателей липидного профиля является неотъемлемым компонентом неф-ропротективной стратегии. Терапевтические цели контроля липидного обмена у больных СД определены действующими алгоритмами специализированной медицинской помощи больным СД [47]. Заключение Пациенты с СД и ДН имеют более высокий риск сердечно-сосудистой смерти и смерти от всех причин по сравнению с пациентами без СД и ДН. Гликемический контроль, контроль АД и уровня холестерина в крови, а также использование ингибиторов РААС и статинов, как показано в многочисленных исследованиях, уменьшает риск ССЗ и замедляет прогрессирование ДН. Таким образом, ведение пациентов с СД и ДН должно осуществляться с помощью комплексной стратегии, направленной на снижение риска прогрессирования заболевания почек и ССЗ. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.

About the authors

Natalia P. Trubitsyna

Endocrinology Research Centre

Email: trubicina@mail.ru
Moscow, Russia

Natalia V. Zaitseva

Endocrinology Research Centre

Moscow, Russia

Anastasia S. Severine

Endocrinology Research Centre

Moscow, Russia

References

Supplementary files