Cerebral edema: from the origins of the description to the modern understanding of the process

Full Text

Отек головного мозга (ОГМ) - это осложнение многих заболеваний, и не только неврологических. ОГМ является ведущим механизмом танатогенеза у пациентов с тяжелыми церебральными и экстрацеребральными процессами, находящихся в реанимационных отделениях. ОГМ описан еще до нашей эры, но до настоящего времени мы мало что знаем об этом универсальном процессе. В историческом аспекте интерес к ОГМ то появлялся, то исчезал на много лет и возобновлялся только при появлении новых методов исследования. В настоящее время вновь появился интерес к проблеме ОГМ, это связано с возможностью видеть морфологические изменения с помощью методов нейровизуализации и изучать молекулярно-генетические механизмы формирования ОГМ на различных экспериментальных моделях. Описание увеличения объема головного мозга (отека) врачами Древнего мира Латинское слово edema (отек) произошло от греческого -oidema (распухание). Считается, что греческие авторы первыми описали проявления отека мозга, наблюдая его во время трепанации черепа у людей с черепно-мозговыми травмами. Вероятно, подобные изменения наблюдали еще раньше врачи Древнего Китая и Египта. В настоящее время точно установить, кто первым и когда описал ОГМ, не представляется возможным. В доступной литературе имеется такая характеристика острого травматического ОГМ: «...припухлость достает до того, что оболочка начнет подниматься даже выше костного покрова (после удаления костных обломков)», сделанная римским ученым Авлом Корнелием Цельсом (Avl Cornelius Celsus, ок. 25 г. до н.э. - 50 г. н.э.) [1]. Греческий врач Гиппократ (др.-греч.'1ллократг]<;, лат. Hippocrates, ок. 460-370 г. до н.э.) в трактате «О священной болезни» высказал предположение, что причина эпилепсии -повышение влажности [2]. Введение термина «гидроцефалия» и формирование представления о паренхиматозном отеке мозга Фламандский анатом Андреас Везалий (Andries van Wesel), живший в 1514-1564 гг., создавший капитальный труд «О строении человеческого тела», впервые описал вентрикулярную дилатацию - расширение желудочков мозга. Позже отмечено, что в расширенных желудочках содержится жидкость, и это состояние названо гидроцефалией, или «водянкой» головного мозга (от греч. hydros -жидкость и kephale - голова). Считалось, что острая гидроцефалия лежит в основе всех случаев избыточного накопления внутричерепной жидкости, и этот термин широко использовался на протяжении длительного времени [3, 4]. Однако некоторые клинические наблюдения не укладывались в рамки указанного представления. R. Whytt (17141766) в труде «Наблюдения за водянкой головного мозга», напечатанном после его смерти (в 1768 г.), одним из первых высказал предположение о накоплении воды в паренхиме мозга, а не в его желудочках. В отдельных наблюдениях, описанных R. Whytt, отсутствовало увеличение желудочков, и автор предположил, что жидкость находится в веществе мозга, связав это с увеличенным притоком и недостаточным оттоком крови по аналогии с отеком других органов [5]. На изменение структуры и объема вещества мозга без признаков гидроцефалии указывали и другие исследователи XVIII в. Ch. Quin отметил, что «желудочки содержали не больше столовой ложки жидкости, но головной мозг был таким плотным, что при проведении трепанации, отпиленная кость вытолкнута им на полдюйма» [3]. J. Cheyne, описывая состояние головного мозга у пациента с гнойным менингитом, подчеркнул, что «ткань мозга была мягкая, на разрезе его поверхность выглядела так, будто была окроплена водой, а в желудочках, напротив, было очень мало жидкости, не более унции» [3]. В настоящее время в медицине применяются два термина, отражающих интракраниальное увеличение жидкости и объема мозга: гидроцефалия - накопление цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) во внутричерепных пространствах: желудочках мозга, субарахноидальных щелях и цистернах [6] и ОГМ - скопление жидкости в паренхиме мозга, как внутри клеток, так и экстрацеллюлярно [7]. Появление понятия внутричерепного давления и доктрины Монро-Келли Важным шагом в понимании значения скопления в полости черепа избыточного количества жидкости стала работа шотландского анатома A. Monro Secundus (1733-1817). Автор ввел понятие внутричерепного давления (ВЧД), которое возникает в результате воздействия содержимого черепа (вещество мозга, кровь, находящаяся в артериальных и венозных сосудах) на его ригидные стенки, и описал механизм образования мозговой грыжи. В своей работе «Наблюдения за строением и функциями нервной системы» A. Monro пишет, что «кровоток в венах головного мозга, а также артериях должен быть постоянным, так как вследствие нахождения в нерастяжимой костяной коробке, оттекающая кровь уступает место притекающей и т.д., а так как мозг, как многие другие плотные ткани организма несжимаем, количество крови в голове должно быть одинаковым или почти одинаковым и в больном, и в здоровом организме; и у живого, и после смерти. В тех же случаях, когда вода или другая жидкость выходят из сосудов, количество вышедшей крови будет равно количеству мозговой ткани, вытолкнутой за пределы черепной коробки» [8]. В 1824 г. гипотеза A. Monro после многократных проверок получила поддержку G. Kellie (1770-1829) и впоследствии стала известна как доктрина Монро-Келли [3, 4, 9]. В первоначальном варианте доктрина Монро-Келли не рассматривала ЦСЖ в качестве постоянной составляющей внутричерепного содержимого. Изучением ЦСЖ и ее движением занимался французский патофизиолог F. Magendie (1783-1855), показавший постоянное наличие этой жидкости не только в субарахноидальном пространстве, окружающем спинной мозг, но и в полостях головного мозга. Английский врач G. Burrows (1801-1887) в 1846 г. добавил ЦСЖ в доктрину Монро-Келли как еще один фактор, определяющий ВЧД [9, 10]. В 1926 г. американский нейрохирург H. Cushing (1869-1939) окончательно сформулировал доктрину Монро-Келли в современном ее понимании [9-11]. В обобщенном виде доктрина включает следующие постулаты: мозг заключен в жесткой структуре; мозг несжимаем; объем крови в черепной коробке должен быть постоянным; постоянный отток венозной крови необходим, чтобы обеспечить объем артериального кровенаполнения; повышение содержания одной составляющей вызывает уменьшение содержания одного или всех остальных компонентов [10, 11]. В настоящее время определены физиологические параметры ВЧД. В горизонтальном положении у взрослого человека ВЧД составляет от +5 до + 15 мм рт. ст., стоя - от -5 до +5 мм рт. ст. [7]. Повышение ВЧД более 20-22 мм рт. ст. расценивается как внутричерепная гипертензия (ВЧГ). Дальнейший рост давления может привести к таким витально значимым осложнениям, как дислокация стволовых структур вследствие образования мозговой грыжи и развитие вторичной ишемии в результате компрессии сосудов отечным мозгом [9, 12, 13]. Критически значимое повышение ВЧД, опасное для развития указанных осложнений, достаточно индивидуально. Как развитие ОГМ, так и его осложнение - ВЧГ зависят от характера повреждения, сопутствующих заболеваний, возраста, пола, генетических особенностей [14], индивидуальной реактивности мозга и организма в целом [15], компенсаторных возможностей [12, 13, 16, 17]. В связи с этим не у всех пациентов развиваются ОГМ и ВЧГ даже при одном и том же заболевании и тяжести течения. Важно иметь в виду, что соотношение между объемом и давлением внутри черепа имеет нелинейный характер, начавшееся повышение ВЧД может лавинообразно нарастать даже при относительно небольшом дополнительном увеличении интракраниального объема [18]. Особое значение для декомпенсации имеют выраженные колебания ВЧД с быстрым его повышением [18]. С учетом изложенного большое внимание в медицине критических состояний уделяется мониторированию ВЧД. Впервые провел и описал мониторинг ВЧД в 1960 г. N. Lundberg [19]. В наше время продолжают разрабатываться новые методы оценки ВЧД, позволяющие контролировать и своевременно купировать ВЧГ. В крупных обзорных статьях [911, 20-22] отражены многочисленные методы мониторирования ВЧД (как инвазивные, так и неинвазивные). «Золотым стандартом» остается инвазивное наружное вентрикулярное дренирование, однако большое внимание в обзорах уделяется неинвазивным методам, прежде всего ультразвуковым. На основе доктрины Монро-Келли изучены механизмы развития и компенсации ВЧД, что позволяет обосновать лечебные мероприятия, направленные на его снижение. Учитывая возможность непредсказуемого дальнейшего роста ВЧД у пациентов с ВЧГ, необходимо исключить факторы, провоцирующие прирост ВЧД, такие как кашель, гипертермию, психомоторное возбуждение. Следует оптимизировать венозный отток (правильное позиционирование пациента, контроль над внутригрудным и внутрибрюшным давлением). При продолжающемся росте ВЧД показано отведение ЦСЖ из желудочков мозга. С целью снижения артериального притока крови в полость черепа применяются кратковременные эпизоды умеренной гипервентиляции у пациентов, подключенных к искусственной вентиляции легких, при обязательном контроле и поддержании адекватной перфузии мозга. Артериальный кровоток будет снижаться и при уменьшении метаболических процессов в головном мозге, чему способствуют такие методы, как гипотермия и барбитуровая кома [23-25]. И, наконец, при неэффективности всех отмеченных методов удаляется значительная часть ригидной черепной коробки - декомпрессионная трепанация черепа [26]. Впервые этот метод для лечения ВЧГ предложен нейрохирургом H. Cushing, внесшим неоспоримый вклад в современное понимание доктрины Монро-Келли [1, 11]. В 2012 г. доказана ранее выдвинутая гипотеза о наличии лимфатической системы внутри черепа, т.е. обнаружена еще одна составляющая интракраниального содержимого. Эта система названа глимфатической, и определена ее основная функция - элиминация продуктов жизнедеятельности мозга и токсических веществ [27]. Анатомическими структурами этой системы являются параваскулярные (околостеночные) пространства Вирхова-Робина и периваскулярные (внутристеночные) пространства, через которые осуществляется клиренс интерстициальной жидкости в цереброспинальную. Особую роль при фильтрации жидкости играют каналы аквапорина 4, расположенные на астроцитарных ножках [28]. Не исключено, что глимфатическая система принимает участие как в механизмах повышения ВЧД, так и в компенсаторных механизмах, направленных на его снижение [28, 29]. Имеются указания на то, что глимфатический отток нарушается у пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой, ишемическим инсультом, субарахноидальным кровоизлиянием, нормотензивной гидроцефалией, болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, при нейровос-палительных процессах, а также в условиях хронического стресса [28, 29]. В то же время миграция интерстициальной жидкости в ЦСЖ с последующим отведением из полости черепа может быть задействована и в механизмах компенсации, в частности при идиопатической ВЧГ [28, 30]. Глимфатическая система структурно и функционально связана с другой важной системой, поддерживающей гомеостаз в мозге, - гематоэнцефалическим барьером (ГЭБ), который открыт более 130 лет тому назад. Открытие ГЭБ и изучение его роли в развитии ОГМ В 1885 г. P. Ehrlich (1854-1915), а затем и его ученик E. Goldmann (1862-1913) показали отсутствие окрашивания головного мозга при введении красителя в кровь животных [31]. Позже с помощью электронной микроскопии подтверждено наличие барьера между веществом мозга и сосудистой системой и выявлены ультраструктурные особенности капилляров мозга [4, 31]. ГЭБ формируется в эмбриогенезе одновременно с сосудистой системой [32]. В его состав входят эндотелиоциты мик-роциркуляторного русла (капилляров, артериол, венул), концевые отростки астроцитов, перициты [16, 31, 33]. Внутренним слоем ГЭБ являются эндотелиальные клетки, соединенные между собой плотными контактами (tight junctions), в виде «застежки-молнии», которые превращают внутреннюю выстилку сосудов в единую мембрану, обеспечивая низкую проницаемость барьера [16]. В настоящее время показано, что в формировании тесных контактов участвуют белки клаудины, окклюдин и молекулы адгезии [32, 34]. Между двумя поверхностями эндотелиального слоя, одна из которых обращена в просвет сосуда, а другая - к базальной мембране, функционируют ионные каналы [16, 35, 36]. Вторым уровнем защиты ткани мозга является базальная мембрана, состоящая из коллагена IV типа, белков-ламининов, фибронектина, гепарансульфата протеогликана, плотно покрывающая эндотелиальные клетки снаружи сплошным слоем [29, 34]. Наружный слой ГЭБ формируют концевые отростки астроцитов, которые также содержат ионные каналы, способствующие перемещению воды [32, 34, 37]. В сосудах, превышающих по диаметру капилляры, базальная мембрана снаружи контактирует с пространством Вирхова-Робина, а с другой стороны - с глиальной мембраной астроцитов [29, 32]. Таким образом, ГЭБ связан с глим-фатической системой. Следует отметить, что в сборнике «Отек головного мозга» 1986 г. отражены высказывания авторов, предвосхищающие связь «барьерных систем» и открытой позже глимфатической системы. I. Klatzo заметил, что с помощью пиноцитозного транспорта, возможно, происходит удаление из ткани мозга конечных продуктов метаболизма в нормальных условиях. Этому же транспорту он придавал значение не только при возникновении ОГМ, но и при его разрешении [16]. Через ГЭБ проходят жирорастворимые вещества, вода и некоторые аминокислоты. Для крупных молекул, в том числе и белков, барьер непроницаем [4, 16]. Молекулы воды свободно проникают через ГЭБ, интенсивность этого процесса зависит от градиента осмотического и гидростатического давлений по обе стороны сосудов, состояния центральной адренергической иннервации сосудов, функции ферментов, митохондрий, энергообеспечения [16]. Проницаемость мозговых сосудов может возрастать под влиянием очень большого числа самых разнообразных факторов: физических, химических, инфекционных, аллергических, опухолевых [16, 31]. Указанные факторы приводят к открытию или прорыву ГЭБ, и через него начинают проходить белки, электролиты и другие растворимые в воде вещества, индуцируя ОГМ. Способы перехода отмеченных компонентов во многом зависят от вызвавшей процесс патологии [16, 31]. Состояние ГЭБ легло в основу патогенетической классификации ОГМ, предложенной в 1967 г. I. Klatzo (1916-2007) [38]. Автор выделил два основных вида ОГМ - цитотоксический и вазогенный, в зависимости от сохранности функции ГЭБ. При цитотоксическом ОГМ, в условиях неповрежденного ГЭБ, происходит перераспределение интракраниальной жидкости с перемещением воды из интерстициального пространства в клетки без дополнительного притока жидкости из сосудов. Вазогенный ОГМ возникает при повреждении ГЭБ, и это приводит к выходу жидкости из сосудов в паренхиму мозга и повышению внутричерепного объема [38-40]. В наши дни на экспериментальных моделях создаются различные виды ОГМ, активно изучаются их патофизиологические механизмы. Показана динамика развития ОГМ, переходы одного вида отека в другой. Предпринимаются попытки разработки таргетной терапии различных видов ОГМ с учетом выделенных ультраструктурных и биохимических поломок [14, 39, 41, 42]. Но вряд ли в ближайшее время удастся добиться успеха, учитывая, что клеточные элементы ГЭБ экспрессируют тысячи транскриптов, кодирующие различные транспортеры, рецепторы, активные трансмембранные насосы, ионные каналы и регуляторные молекулы [32]. Задача будущего - выявление важнейших молекулярных участников и основных путей, приводящих к развитию ОГМ [14]. В последних обзорных статьях по ГЭБ большое внимание уделяется нарушению структуры и функции барьера при различных заболеваниях. Изменения наблюдаются не только при острых первичных поражениях нервной системы (черепно-мозговой травме, инсультах, эпилептическом статусе), но и при хронических нейродегенеративных болезнях (Альцгеймера, Паркинсона, Гентингтона), боковом амиотрофическом склерозе, рассеянном склерозе, а также при инфекционных заболеваниях, сепсисе, системных воспалительных процессах. Кроме того, выявлены заболевания с первичным генетическим дефектом в ГЭБ-ассоциирован-ных клетках. Имеются указания на повреждение тесных контактов между эндотелиоцитами у пациентов с сахарным диабетом и значительные изменения ГЭБ у пожилых людей [32, 43]. Нарушение целостности ГЭБ, выявляемое у экспериментальных животных и у пациентов с COVID-19, рассматривается как основной механизм развития неврологических осложнений при инфицировании вирусом SARS-CoV-2 [4447]. В ответ на воспалительный процесс, вызванный данной инфекцией, эндотелиальные клетки микрососудов увеличивают экспрессию ферментов, таких как матриксная металлопротеиназа, способствующих деградации белков плотных контактов [47]. Прорыву ГЭБ при тяжелом течении COVID-19 способствует и цитокиновый шторм [44, 45]. Нарушение целостности ГЭБ у пациентов с COVID-19 подтверждалось при патоморфологическом исследовании, причем степень открытия барьера была настолько выраженной, что позволяла проходить форменным элементам крови, вызывая кровоизлияния в поврежденной зоне мозга [47]. Для оценки проницаемости ГЭБ применяют расширенную КТ-визуализацию перфузии. Для этого рассчитывается скорость двунаправленного вымывания контраста из сосудов во внеклеточное пространство и наоборот [11]. Появилась возможность прижизненной оценки региональной целостности ГЭБ у людей при использовании 7 Т-магнитов [32]. Диагностика ОГМ Клиническая диагностика и мониторирование ОГМ остаются нерешенной проблемой. Как развитие, так и течение ОГМ представляет собой асимптомный процесс. Лишь присоединение осложнений ОГМ в виде ВЧГ сопровождается развитием общемозговых и очаговых неврологических симптомов в результате сдавления и смещения отеком мозговых структур, а также формирования вторичной ишемии [9, 10, 18]. В настоящее время методом выбора для диагностики ОГМ является нейровизуализация (компьютерная томография - КТ и магнитно-резонансная томография головного мозга) [11, 48-50]. Одним из ранних маркеров ОГМ является уменьшение объема борозд [51]. Вазогенный отек можно обнаружить с помощью КТ, а цитотоксический - с применением диффузионно-взвешенной магнитно-резонансной томографии [50]. Однако ограничения по использованию радиологических методов и прерывистость исследования не позволяют мониторировать ОГМ [11]. Ведутся разработки по выделению из крови потенциальных биохимических маркеров ОГМ. В качестве такого маркера рассматривается эндотелин-1, который участвует в патогенезе повреждения мозга при различных заболеваниях и способствует увеличению проницаемости ГЭБ. Другими показателями развития выраженного ОГМ и геморрагической трансформации могут быть признаны клеточный фибронектин, один из компонентов базальной мембраны, и матриксная металлопротеиназа-9 - протеолитический фермент, вызывающий ремоделирование базальной мембраны и разрушение белков тесных контактов в структуре ГЭБ [11, 47, 52, 53]. Заключение Несмотря на то, что ОГМ визуально описан более 2 тыс. лет назад, понимание формирования его и контроль над ним остаются нерешенной проблемой до сих пор. В последние десятилетия научились измерять ВЧД и контролировать его повышение, но ВЧГ - это уже осложнение ОГМ. Приоритетная задача - научиться понимать механизмы зарождения этого процесса и не допускать его перехода в интракраниальную гипертензию. В настоящее время активно изучаются молекулярные механизмы развития ОГМ и ведутся поиски мишеней для таргетной терапии. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

About the authors

Valentina V. Gudkova

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: gudkova.valentina@gmail.com
Moscow, Russia

Ekaterina I. Kimelfeld

Pirogov Russian National Research Medical University

Moscow, Russia

Stanislav E. Belov

Hospital for War Veterans №3

Moscow, Russia

Evgeniia A. Koltsova

Pirogov Russian National Research Medical University

Moscow, Russia

Ludmila V. Stakhovskaya

Pirogov Russian National Research Medical University

Moscow, Russia

References

Supplementary files