Statins in certain patient populations: scientific evidence and algorithms for practicing physicians

Full Text

Повышение уровня холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛНП) в плазме крови тесно связано с развитием и прогрессированием атеросклероза различных локализаций, а также с повышенной частотой инфарктов и инсультов [1-4]. В консенсусах Европейского общества атеросклероза обобщен опыт эпидемиологических, генетических и интервенционных исследований по снижению уровня ХС ЛНП [1, 2]. В этих документах убедительно продемонстрирована достоверная дозозависимая ассоциация между абсолютной величиной снижения уровня ХС ЛНП в плазме крови и риском атеросклеротических заболеваний. В 20182019 гг. опубликованы новые рекомендации Американской ассоциации кардиологов (АНА)/Американского колледжа кардиологов (ACC) и Европейского общества кардиологов (ЕБС)/Европейского общества по изучению атеросклероза (EAS) по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена, в рекомендациях снижены целевые уровни ХС ЛНП для всех категорий сердечно-сосудистого (СС) риска [3, 4]. В этих рекомендациях были пересмотрены целевые уровни ХС ЛНП в сторону снижения с минимальным значением для лиц очень высокого СС-риска - не более 1,4 ммоль/л; для лиц с атеросклерозом, которые, несмотря на терапию статинами, перенесли не менее 2 осложнений (инфаркт миокарда - ИМ или инсульт), целевые уровни ХС ЛНП еще ниже - не более 1,0 ммоль/л, правда, класс/уровень доказательности довольно низок - IIb B). В рекомендациях ACC/AHA 2018 г. [3] целевые уровни ХС ЛНП для этой же категории пациентов выше - не более 1,8 ммоль/л. Несмотря на положительные результаты исследований и обновленные рекомендации, большинство больных и в Российской Федерации, и за рубежом не достигают целевых уровней ХС ЛНП [5-8]. В частности, по данным наблюдательного исследования DYSIS, проводившегося в РФ, только 12% перенесших ИМ, острый коронарный синдром (ОКС) или ишемический инсульт (очень высокий риск) достигли целевых уровней ХС ЛНП [8]. Таблица 1. Оценка, категории и «усилители» («enhancers») СС-риска в международных рекомендациях (адаптировано с изменениями [3, 4]) Рекомендации ACC/AHA 2018 г. [3] Рекомендации EAS/ESС 2019 г. [4] Оценка СС-риска Фатальный и нефатальный риск, 5 когортных исследований, возраст, пол, общий ХС, ХС ЛВП, САД, курение. 20-59 лет: пожизненный риск. 40-75 лет: 10-летний риск Общий СС-риск: смерть от ССЗ. 12 европейских когортных исследований, страны с низким и высоким СС-риском, возраст, пол, общий ХС, ХС ЛВП, САД, курение Категории СС-риска 10-летний СС-риск: высокий - >20% 10-летний СС-риск: очень высокий - >10% Умеренный - 7,5-19,9% Высокий - >5%<10% Пограничный - 5-7,5% Умеренный - >1%<5% Низкий - <5% Низкий -<1% «Усилители» СС-риска (США) и модификаторы СС-риска (EAS/ESC) 2019 г. Семейный анамнез (+), ЛНП>4,9 ммоль/л, постоянная гипер-ТГ>2 ммоль/л, метаболический синдром, ХПН, преждевременная менопауза, преэклампсия в анамнезе, ревматоидный артрит, псориаз, ВИЧ, вчСРБ>2,0 мг/л, ЛП(а)>50 мг/дл, апоВ>1,3 г/л, особенно если ТГ>2,3 ммоль/л. Лодыжечно-плечевой индекс <0,9 Ожирение и центральное ожирение (f ИМТ и окружности талии), низкая физическая активность, психосоциальный стресс, семейный анамнез (+) [м<55, ж<60], воспалительные заболевания, психические заболевания, фибрилляция предсердий, ГЛЖ, ХПН Примечание. ИМТ - индекс массы тела, ТГ - триглицериды, ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка, ХПН - хроническая почечная недостаточность, САД - систолическое АД, апоВ - аполипопротеин В. В этой обзорной публикации представлены анализ доказательной базы, место статинотерапии в рекомендациях у больных в первичной профилактике, пациентов с артериальной гипертонией (АГ) с разной степенью СС-риска и у пациентов, относящихся к категории очень высокого/высокого СС-риска, включая больных с семейной гиперхолестеринемией (СГХС). В статье также представлены возможные алгоритмы применения статинов в этих категориях больных, которые, по мнению автора, будут полезны практикующим врачам в повседневной клинической практике. Статины в первичной профилактике ССЗ Низкий СС-риск - это преимущественно пациенты молодого возраста, у которых риск фатальных СС-осложнений по алгоритму SCORE не превышает 1% (фактически - 0%) [4]. Таким лицам, как правило, рекомендуется немедикаментозная СС-профилактика для контроля основных факторов СС-риска - гиперхолестеринемии (ГХС), повышенного/высокого артериального давления (АД), избыточной массы тела и гиподинамии [3, 4]. Согласно алгоритму SCORE, «верхняя граница» по неназначению статинов - это показатель SCORE менее 1% [4]. Это, к примеру, некурящая женщина 50 лет с систолическим АД (САД) 140 мм рт. ст. (на терапии или без нее), с уровнем общего ХС 7 ммоль/л или курящая женщина 40 лет и таким же уровнем общего ХС. Для мужчин низкий риск с баллами SCORE 0% - это, например, некурящий пациент не старше 40 лет с уровнем общего ХС 6 ммоль/л, нормальным АД. Курящий мужчина того же возраста по всем категориям АД и общего ХС имеет риск фатальных осложнений 1% и уже относится к категории умеренного СС-риска [4]. Пациенты с определенной семейной гетерозиготной ГХС или первичной полигенной ГХС (уровень ХС ЛНП более 4,9 ммоль/л), которые, согласно рекомендациям [4], относятся к категории очень высокого СС-риска и имеют абсолютные показания для лечения статинами. Умеренный СС-риск (SCORE 1%<5%) - это большинство пациентов трудоспособного возраста в широком возрастном диапазоне: женщины - от 40 до 65 лет, мужчины - от 40 до 60 лет. Больные старше 60 лет независимо от уровня общего ХС или АД уже относятся к категории высокого СС-риска (за исключением, пожалуй, женщин с нормальным АД и уровнем ХС); им уже необходимо назначить статины. Обоснование назначения статинов пациентам умеренного СС-риска - довольно сложная задача в клинической практике, требующая умения применять на практике «реклассификаторы», или «усилители» («enhancers» в оригинальной публикации) СС-риска (табл. 1) [3, 4]. Оценивая риск у лиц молодого возраста с ГХС, прежде всего следует исключить случаи семейной гетерозиготной или полигенной ГХС 11а типа, при этом в идеале необходимо провести ДНК-диагностику. Если она недоступна, то нужно ориентироваться на специальные диагностические алгоритмы для СГХС [4, 9, 10]. Распространенность СГХС растет с каждым годом и встречается в европейских популяциях с частотой 1/200-1/250. Всего в мире таких больных 14-34 млн, в РФ (по предварительным подсчетам) - более 700 тыс. больных с гетерозиготной и около 140 пациентов с гомозиготной формой СГХС [11-13]. Литературные обзоры и клинические случаи лечения больных с СГХС нами опубликованы ранее [14-18]. Повышение уровня ХС ЛНП более 4,9 ммоль/л в сочетании с отягощенным семейным анамнезом по СС-заболеваниям (ССЗ) и ГХС, а также наличие клинических признаков СГЛП (ксантомы, ксателазмы, утолщение ахилловых сухожилий) позволяют заподозрить диагноз СГХС. Для постановки диагноза СГХС могут помочь международные алгоритмы SIMON Broome и алгоритм голландских липидных клиник Dutch Lipid Clinic Network Score (DLCNS) [4, 9-13]. При подсчете количества баллов, основанных на семейном анамнезе, преждевременных инфарктах, случаев внезапной смерти у родственников 1-й линии родства, исходном уровне ХС ЛНП, наличии ксантом, ксантелазм, липоидной дуги роговицы до 45 лет, а также результатах ДНК-диагностики при сумме баллов >8 ставится диагноз определенной СГХС, 6-8 баллов -вероятной СГХС и 3-5 баллов - возможной СГХС [4, 9-13]. Терапия статинами у взрослых с подтвержденной СГХС, но без больших факторов СС-риска начинается с 18 лет или раньше (если диагноз поставлен в детстве - то с 8 лет) с достижением 50% снижения уровня ХС ЛНП или целевого уровня ХС ЛНП<2,6 ммоль/л, степень доказательности 1С [4, 9, 10]. Из-за высокого уровня ХС ЛНП (5-8 ммоль/л) у таких пациентов часто требуется назначение комбинированной ги-полипидемической терапии (IB) [3, 4]. Пациенты до 40 лет с несемейной ГХС и уровнем общего ХС 6-7 ммоль/л без АГ и курения относятся к категории низкого СС-риска (SCORE 0%) и, как правило, не требуют терапии статинами [3, 4]. Для мужчин низкого СС-риска «верхняя граница» по уровню ХС - это до 6 ммоль/л, для женщин - до 7 ммоль/л. В таких клинических ситуациях автор использует различные международные алгоритмы для подтверждения статуса низкого СС-риска (табл. 2), а также различные реклассификаторы риска. Среди алгоритмов по первичной профилактике можно использовать калькулятор Pooled Cohort Equitation, в котором указана граница для назначения статинов - СС-риск >7,5% (см. табл. 2) [3]. В рекомендациях ACC/AHA 2018 г. лишь у лиц с выраженной ГХС (20-75 лет) с уровнем ХС ЛНП>4,9 ммоль/л рекомендована терапия статинами в максимально переносимых дозах, Таблица 2. Международные алгоритмы по первичной профилактике Алгоритм SCORE [4] Алгоритм ACC/AHA Pooled Cohort Equitation: (cvriskcalculator.com) Фрамингемский алгоритм: Калькулятор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (wpcalc.com) Алгоритм Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) c использованием коронарного кальция: https://www.mesa-nhlbi.org/MESACHDRisk/ MesaRiskScore/RiskScore.aspx Алгоритм JBS-III: jbs3risk.com Reynolds Risk Score: Reynolds Risk Score for Cardiovascular Risk in Women - MDCalc Алгоритм QRISK/QRISK Ligetime: QRISK3/QRISK lifetime Таблица 3. Степени СС-риска у больных АГ и с дислипидемией Из рекомендаций по АГ ESC/ESH [34] Из рекомендаций по дислипидемиям ESC/EAS [4] Высокий СС-риск SCORE>5-10%, ГЛЖ, умеренная ХПН (СКФ 30-59 мл/мин/1,73 м2), СД 2 без поражения органов-мишеней, гипертония 3-й степени (АД>180/110 мм рт. ст.) То же, что и у больных АГ +СГЛП без «больших» ФР, ХС ЛНП>4,9 ммоль/л, общий ХС>8 ммоль/л Умеренный СС-риск Гипертония 2-й степени, SCORE>1<5% SCORE>1<5%, молодые пациенты с СД 1 (<35 лет), СД 2 (<50 лет), продолжительность СД<10 лет Низкий СС-риск SCORE<1% (0%) SCORE<1% (0%) однако степень доказательности не самая высокая (IB-R). Аббревиатура B-R означает, что это «умеренное качество доказательности, >1 рандомизированного исследования и метаанализа» [3]. При нормальном уровне ХС липопротеинов высокой плотности (ЛВП) и триглицеридов (ТГ) такому уровню ХС ЛНП соответствует уровень общего ХС более 7 ммоль/л. На практике также следует учитывать «лабораторные» реклассификаторы риска - повышение уровня ЛП(а) и высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ), если значения этих маркеров повышены (вчСРБ>2,0 мг/л, ЛП(а)>50 мг; см. табл. 1) - это служит основанием для начала терапии статинами. Из инструментальных тестов в первичной профилактике СС-риска [3, 4] валидированы тесты мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) с подсчетом коронарного кальция с определением индекса Агатсона [19, 20] и ультразвуковая допплерография (УЗДГ) сонных и периферических артерий [3, 4]. Согласно рекомендациям, разработанным Обществом по лучевой диагностике атеросклероза [21], применение метода МСКТ коронарных артерий с классом доказательности I оправданно в качестве начального диагностического теста в амбулаторных условиях у лиц до 65 лет с атипичными болями в грудной клетке, если нет ишемической болезни сердца (ИБС), как дополнительного теста у лиц с сомнительными результатами стресс-тестов (ВЭМ), если также диагноз ИБС не установлен. Назначение МСКТ с определением индекса Агатсона оправданно с классом доказательности I при обследовании мужчин (до 50 лет) и женщин (до 60 лет) с болями в грудной клетке и нормальной (или недиагностической для Им) ЭКГ без ИБС [20-21]. В этих рекомендациях представлены 5 категорий риска развития коронарных событий при разной степени кальцификации коронарных артерий. К примеру, очень низкий СС-риск (коронарный индекс - КИ или индекс Агатсона - 0 ед), низкий (КИ 1-10 ед); умеренный (КИ 11-100 ед), умеренно высокий (КИ 101-400) и более 400 - высокий. Если у пациента (по данным МСКТ) индекс Агатсона равен нулю, при низком СС-риске это достаточно веский аргумент для неназначения статинов. Наоборот, если этот индекс >400 ед, пациент переходит в более тяжелую категорию СС-риска, и назначение статинов оправданно [3]. В рекомендациях по первичной профилактике ACC/AHA 2018 г. «терапия статинами требуется только отдельным пациентам с умеренно (>4,1 ммоль/л) или значительно повышенным (>4,9 ммоль/л) уровнем ХС ЛНП» [3]. В алгоритме по первичной профилактике ACC/AHA 2018 г. (с. 31) представлена довольно сложная, но научно обоснованная и логичная схема назначения/не-назначения статинов у пациентов 0-19, 20-39, 40-75 лет c выделением 4 групп риска (<5% - низкий; 5-7,5% - пограничный, >7,5% - <20% - промежуточный и >20% - высокий СС-риск) [3]. Только в двух последних категориях СС-риска назначение статинов оправданно с классом доказательности I. На рис. 1 представлен алгоритм назначения статинов у лиц молодого возраста 20-40 лет. Статины у больных АГ низкого и умеренного СС-риска АГ - один из самых важных модифицируемых факторов СС-риска [22-28]. По данным ФГБУ «Национальный исследовательский центр терапии и профилактической медицины», при оценке вклада факторов риска (ФР) в смертность РФ повышение САД заняло 1-е место в структуре смертности у мужчин и 2-е - у женщин (1-е место у женщин - повышение диастолического АД - ДАД) [25]. В РФ по данным исследования «ЭССЕ» - выборка населения 9 регионов России, мужчины (n=5563) и женщины (n=9737) 25-64 лет, обследованные в 2012-2013 гг. с откликом ~80% - частота АГ оказалась выше у сельских жителей как среди мужчин -51,8% vs 47,5% (р<0,02), так и среди женщин - 42,9% vs 40,2% (р<0,05) [24, 28]. Из основных факторов СС-риска АГ и дислипидемия часто сосуществуют у пациентов молодого, среднего и, особенно, пожилого возраста. Осведомленность об АГ, по данным «ЭССЕ», составила 67,5% среди мужчин и 78,9% - среди женщин [24]. По данным отечественной научной литературы, распространенность АГ, ожирения (ассоциировано с гипертонией и дислипидемией) в 2013 г. среди мужчин 25-64 лет составила 47,3 и 26,9% соответственно [24]. Десятилетний вклад в СС-смертность в РФ у пациентов с АГ у женщин составил 55% (САД) и 66% (ДАД), среди мужчин - 48% (САД) и 28% (ДАД) соответственно [24]. По данным различных исследований, «дуэт» АГ и дислипидемии значительно (до 11 раз) увеличивает риск СС-осложнений [29]. По данным исследования «ЭССЕ», встречаемость дислипидемии у таких исследуемых составила 57,6%, при этом у каждого 3-го (33,8%) повышено АД [28]. С другой стороны, по данным наблюдательных исследований о качестве терапии статинами в разных популяциях, каждый 7-8-й пациент на терапии этими препаратами имеет АГ. В частности, в российской части международного исследования DYSIS среди 1586 пациентов АГ диагностирована у 91,6% больных (у мужчин - 89,9% и 99,7% - у женщин) [8]. В исследовании EUROASPIRE V (n=7824, 130 центров, 27 стран, включая РФ) 75% больных получали антигипертензивную терапию [30]. Таким образом, и в первичной, и во вторичной профилактике (в 70-90% случаев) статины назначаются пациентам с повышенным АД или подтвержденным диагнозом АГ. В научной литературе даже появился Рис. 1. Алгоритм назначения статинов у больных молодого возраста 20-40 лет, первичная профилактика. Консультация терапевта/кардиолога. Оценка СС-риска. Два анализа на липиды (полный спектр) в течение недели, средние результаты ХС ЛНП. ХС ЛНП<4,9 ммоль/л ХС ЛНПг4,9 ммоль/л Исключи/скорректируй вторичную ГЛП Исключи СГЛП (ожирение, ++ насыщенные жиры, +++ углеводы, нарушение функции щитовидной железы) Гипертриглицеридемия с ТГ>1,7 ммоль/л? Исключи вторичные причины, назначь статины; статины + фибраты, если ТГ>5,6 ммоль/л, несмотря на очень низкожировую диету. Низкий СС-риск? Умеренный СС-риск? (SCORE, другие алгоритмы) Примени реклассификаторы Статины обычно не показаны СС-риска* (см. табл. 4) ^ статины Постоянная немедикаментозная коррекция АГ и ГЛП, избыточной массы тела, курение (-) Переоценка риска, липидограмма. Уровни ХС ЛНП повышены? УЗДГ сонных артерий + (при необходимости МСКТ коронарных артерий). Обсуди с пациентом начало терапии статинами (или/или, мг/сут): Розувастатин 10 мг/аторвастатин 20 мг/питавастатин 2 мг/симвастин 40 мг Повторный визит через 1-3 мес. Липидограмма + АСТ/АЛТ, КФК - если есть миалгия. Достигнуты целевые уровни? Продолжи лечение. Повторный визит через 6/12 мес. Не достигнуты целевые уровни? Усиль немедикаментозную профилактику + удвоение дозы статина или комбинированная гиполипидемическая терапия. Статины принимаются постоянно, неопределенно долго. Примечание. ГЛП - гиперлипидемия, КФК - креатинфосфокиназа, АЛТ - аланинаминотрансфераза, АСТ - аспартатаминотрансфераза. *См. раздел «Статины в первичной профилактике ССЗ». термин «липертония» [31]. В 2018 г. вышли обновленные европейские рекомендации по управлению АГ (ESC/ESH) [23], где, по аналогии с европейскими рекомендациями по липидам [4], определены 4 группы СС-риска. Сходства и различия при оценке СС-риска (особенно низкого и умеренного) у больных с дислипидемией и АГ представлены в табл. 3. В рекомендациях по дислипидемиям нет таких специфичных для АГ реклассификаторов риска, как гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) и степень АГ. В некоторых международных алгоритмах по первичной профилактике (например, Фрамингемский и QRISK; см. табл. 2) есть такой важный пункт, как факт приема антигипертензивных препаратов. Логично при использовании алгоритма SCORE брать в расчет значения АД на лечении, а не максимальные исходные показатели давления. В английском алгоритме JBS-III (см. табл. 2) как раз учитывается эффект антигипертензивной терапии и коррекции других ФР, что очень наглядно и (по опыту автора) помогает обосновать назначение стати-нов/антигипертензивных средств. В рекомендациях ESC/ESH 2018 г. [23] представлены факторы, влияющие на СС-риск у больных АГ: мужской пол, возраст, курение (в настоящее время или в прошлом), уровень общего ХС и ХС ЛНП, мочевая кислота (нет в рекомендациях ESC/EAS 2019 г.), наличие сахарного диабета (СД) 2-го типа (СД 2), отягощенный семейный анамнез по ИБС и АГ, психосоциальные и экономические факторы, частота сердечных сокращений >80 уд/мин. В этих рекомендациях представлены реклассификаторы СС-риска для больных АГ, имеющих бессимптомное поражение органов-мишеней, а именно: повышенная жесткость артерий, пульсовое давление >60 мм рт. ст., ГЛЖ, микроальбуминурия (30-300 мг/г, 3,4-34 мг/ммоль), умеренная хроническая почечная недостаточность - ХПН (скорость клубочковой фильтрации - СКФ 30-59 мл/мин/1,73 м2), лодыжечноплечевой индекс <0,9; выраженная ретинопатия с геммора-гиями, эксудатами, отеком макулы [23]. Иногда в плане дообследования больным с низким/умеренным СС-риском и АГ необходимо сделать дополнительный анализ крови на гликированный гемоглобин (НЬА1с), если глюкоза плазмы натощак >5,6 ммоль/л или ранее поставлен диагноз СД 2. Необходимо назначить тест на наличие протеинурии (при положительном анализе на белок по тест-полоске, калий, натрий, их соотношение), из рутинных методов - домашнее и суточное амбулаторное мониторирование АД, эхокардиография, холтеровское мониторирование ЭКГ (в случае аритмий), УЗДГ сонных артерий и периферических артерий, брюшной полости, а также фундоскопию - для поиска гипертонической ретинопатии, экссудатов, отека макулы и т.д. [23]. Для реклассификации в более высокую степень СС-риска у больных АГ проводятся тесты на предмет поражения органов-мишеней - ГЛЖ (ЭКГ: индекс Соколова-Лайона более 38 мм, корнельский индекс более 2440 мм/мс; эхокардиография: индекс массы миокарда левого желудочка равен 125 г/м2 и более у мужчин, 110 г/м2 и более у женщин), а также наличие атеросклеротических бляшек в сонных артериях. Ультразвуковые признаки утолщения комплекса интима-медиа потеряли диагностическое значение, в частности, в рекомендациях ACC/AHA (2013, 2018 гг.), NICE Lipid Guidelines 2014 г. и ESC/EAS 2019 г. этот тест для реклассификации СС-риска делать не рекомендовано (степень доказательности IIIA) [3, 4, 32]. У больных АГ также рекомендованы анализы на определение концентрации креатинина в крови (норма 115-133 мкмоль/л у мужчин, 107-124 мкмоль/л у женщин) и наличия/степени микроальбуминурии. Для реклассификации риска у больных АГ и с дислипидемией при назначении статинов особое значение имеет диагностика атеросклероза в сонных артериях, который является мощным ФР ишемического инсульта и ИМ. В рекомендациях EAS/ESC 2019 г. по липидам наличие бляшки в сонных артериях также является важным реклассификатором «вверх» для повышения степени СС-риска и назначения статинов. К сожалению, Европейский комитет экспертов (ESC/EAS) не указал степень и количество стенозов в брахиоцефальном русле для принятия такого важного решения. В американских рекомендациях 1988 г. NCEP ATP I за эквивалент ИБС считали наличие стеноза в >50% [33]. Ряд проспективных исследований (NASCENT, ECST trial, J. Norris и соавт., 1991; ACAS, Mayo Asymptomatic Carotid Endarterectomy Study, CASANOVA Рис. 2. Алгоритм назначения статинов у больных АГ, первичная профилактика. Оценка СС-риска (см. табл. 3). Консультация кардиолога/эндокринолога (при необходимости), плановое обследование (УЗДГ, ЭхоКГ, анализ на микроальбуминурию и т.д.). Два анализа на липиды (полный спектр) в течение 1 нед, средние результаты ХС ЛНП. ХС ЛНП ср., АД (на лечении), курение ^ SCORE или другие алгоритмы Исключи/скорректируй вторичную ГЛП (ожирение, ++ насыщенные жиры, +++ углеводы, нарушение функции щитовидной железы) Гипертриглицеридемия с ТГ>1,7 ммоль/л ^ Исключи вторичные причины, назначь статины; статины + фибраты, если ТГ>5,6 ммоль/л, несмотря на очень низкожировую диету. Низкий СС-риск? (SCORE, другие алгоритмы) Лечение АГ, статины низкие дозы Умеренный СС-риск? Примени реклассификаторы СС-риска для ГЛП и АГ* ^ статины при необходимости Высокий СС-риск? см. Алгоритм для высокого/очень высокого СС-риска Постоянная немедикаментозная коррекция АГ и ГЛП, избыточная масса тела, отказ от курения Переоценка риска, липидограмма. Уровни ХС ЛНП повышены ^ Обсуди с пациентом начало терапии статином (или/или, мг/сут): Розувастатин 10-20 мг/аторвастатин 20-40 мг/питавастатин 2-4 мг/симвастатин 40 мг Повторный визит через 1-3 мес. Липидограмма + АСТ/АЛТ Достигнуты целевые уровни ^ Продолжи лечение. Повторный визит через 6/12 мес. Не достигнуты целевые уровни ^ Усиль немедикаментозную профилактику + удвоение дозы статина или комбинированная гиполипидемическая терапия Учитывай межлекарственные взаимодействия статинов с верапамилом, дильтиаземом, амлодипином, амиодароном. Очень высокое АД ^ Сначала нормализуй давление, затем назначь статины. Статины принимаются постоянно, неопределенно долго. *См. раздел «Статины у больных АГ низкого, умеренного СС-риска». Таблица 4. Статины у больных очень высокого и высокого СС-риска (адаптировано [3, 4]) Для больных с СГХС с очень высокой степенью СС-риска необходимо рассмотреть терапию статинами -/+ комбинированную терапию для снижения уровня ХС ЛНП>50% от исходных значений и достижения целевого уровня ХС ЛНП<1,4 ммоль/л (EAS/ESC 2019 г.), IIaC Больным с СГХС, но без документированных ССЗ необходимо рассмотреть терапию статинами -/+ комбинированную терапию для снижения уровня ХС ЛНП>50% от исходных значений и достижения целевого уровня ХС ЛНП<1,4 ммоль/л (EAS/ESC 2019 г.), IC Пациентам с ОКС без противопоказаний или непереносимости статинов в анамнезе рекомендовано начать терапию статинами в высоких дозах как можно раньше, безотносительно исходного уровня ХС ЛНП (EAS/ESC 2019 г.), IA Пациентам, которые направляются на операцию ТЛАП по поводу ОКС, рекомендована нагрузочная терапия статинами в высоких дозах (EAS/ESC 2019 г.), IIaB Больным периферическим атеросклерозом или атеросклерозом в сонных артериях рекомендована терапия высокими дозами статинов или комбинированная гиполипидемическая терапия (EAS/ESC 2019 г.), IA Пациентам с СД 2 высокого СС-риска необходимо рассмотреть терапию статинами для снижения уровня ХС ЛНП>50% от исходных значений и достижения целевого уровня ХС ЛНП<1,8 ммоль/л (EAS/ESC 2019 г.), IA Для больных СД 2 очень высокого СС-риска необходимо рассмотреть терапию статинами для снижения уровня ХС ЛНП>50% от исходных значений и достижения целевого уровня ХС ЛНП<1,4 ммоль/л (EAS/ESC 2019 г.), IA Пациентам с ХПН III-V стадии, не требующей диализа, необходимо назначить терапию статинами или комбинированную гиполипидемическую терапию с эзетимибом (EAS/ESC 2019 г.), IA Пациентам до 75 лет с документированными ССЗ необходимо начать или продолжить терапию статинами с целью снижения ХС ЛНП>50% (ACC/AHA 2018 г.), IA У больных старше 65 лет c ССЗ терапия статинами проводится так же, как и у молодых пациентов (EAS/ESC 2019 г.), IA Пациентам с документированными ССЗ, имеющим противопоказания к терапии статинами, или со статинассоциированными побочными эффектами необходимо начать терапию умеренными дозами статинов для снижения уровня ХС ЛНП на 30-49% (ACC/AHA 2018 г.), IA Больные АГ Для больных очень высокого СС-риска статины рекомендованы с целью достижения ХС ЛНП<1,8 ммоль/л или снижения ХС ЛНП>50%, если исходный уровень ХС ЛНП 1,8-3,5 ммоль/л (eSc/ESH 2018 г.), IB [23] Пациентам высокого СС-риска статины рекомендованы для достижения целевого уровня ХС ЛНП<2,6 ммоль/л или снижения уровня ХС ЛНП>50%, если исходный уровень ХС ЛНП 2,6-5,2 ммоль/л (ESC/ESH 2018 г.), IB [23] Study) с включением пациентов с разной степенью каротидного атеросклероза (n=158-3024) показал, что только при стенозах в сонных артериях >50% значительно возрастает число коронарных осложнений (83%/10 лет) [34]. Из липидных ФР больным с атеросклерозом в сонных артериях необходимо назначить тест на ЛП(а) и, если он повышен, - назначить интенсивную терапию статинами. В рекомендациях ESC 2017 г. по диагностике и лечению больных с периферическими заболеваниями артерий указано, что таким пациентам необходимо провести УЗИ сонных артерий для определения степени протяженности стеноза (IB) и назначить статины для достижения целевых уровней ХС ЛНП не более 1,8 ммоль/л или 50% снижение ХС ЛНП (IA) [35]. Модификаторы СС-риска (в пользу назначения статинов) у больного АГ [23]: социальная депривация, ожирение, низкая физическая активность, психосоциальный стресс, «выгорание» на работе, отягощенный семейный анамнез по ССЗ, аутоиммунные и воспалительные заболевания, лечение инфекции или ВИЧ, мерцательная аритмия, ГЛЖ, ХПН, обструктивное апноэ сна [23]. Если обратиться к таблице оценки СС-риска SCORE [4], с учетом вертикальной оси по АД терапия статинами показана женщинам умеренного СС-риска с АГ 2-й степени (АД 160 мм рт. ст. и выше), уровнем общего ХС 67 ммоль/л (курящим и некурящим), при этом SCORE 3-7% (умеренный СС-риск). При уровне общего ХС 6-7 ммоль/л уровень ЛНП при нормальных ТГ и ХС ЛНП будет в диапазоне 4,2-5,2 ммоль/л. Даже при консервативных целевых уровнях для умеренного СС-риска - <3,0 ммоль/л (липидные рекомендации EAS/ESC 2016 г.) потребуется назначение умеренной дозы статина (розувастатин 20 мг/сут или аторвастатин 40 мг/сут). Если у пациента (пациентки) АГ высоких градаций с уровнем АД более 180 мм рт. ст. (САД), то (особенно в пожилом возрасте), прежде чем назначить высокую дозу статина, необходимо нормализовать АД. Согласно результатам субанализа исследования SPARCL [36], гипертония 2-й степени c САД 160 мм рт. ст. у пациентов с ишемическим инсультом/транзиторной ишемической атакой в анамнезе повышает риск геморрагического инсульта в 6 раз [37]. При назначении статинов больным АГ необходимо учитывать риск лекарственного взаимодействия с некоторыми антигипертензивными и СС-препаратами (верапамил, дильтиазем, амлодипин, амиодарон) [4], хотя, по опыту автора, на практике это почти не встречается. На рис. 2 представлен алгоритм назначения статинов у больных АГ низкого/умеренного СС-риска (первичная профилактика). Статины у больных очень высокого и высокого СС-риска В соответствии с рекомендациями EAS/ESC 2019 г. [4], к пациентам очень высокого СС-риска относятся больные с документированными ССЗ, согласно медицинским выпискам, заключениям, или когда ССЗ документированы инструментальными тестами (МСКТ, УЗИ периферических сосудов, коронароангиография и т.д). К этой категории также относятся больные с ОКС, транзиторной ишемической атакой, острым ИМ или ишемическим инсультом, а также пациенты, перенесшие реконструктивные операции на сосудах сердца, больные СД 2, имеющие органные поражения или по крайней мере 3 больших ФР атеросклероза (например, АГ, дислипидемию, отягощенный семейный анамнез), а также пациенты с СД 1-го типа (СД 1) длительного течения (более 20 лет). К категории очень высокого СС-риска относят также пациентов с ХПН со сниженной <30 СКФ, имеющих риск SCORE>10%, а также лиц с СГХС [4, 9, 10]. Характеристика пациентов высокого СС-риска по рекомендациям ESC/EAS 2019 г. и ESC/ESH 2018 г. представлена в табл. 3. Доказательная база о пользе терапии статинами у больных очень высокого СС-риска к началу нынешнего десятилетия насчитывает более 35 лет и достаточно давно имеет самую высокую степень доказательности IA [1-4, 32, 33, 35, 36, 38-42]. Исследования с «твердыми» конечными точками с использованием высоких доз статинов проводились в различных популяциях пациентов (после острого ИМ, транслюминальной ангиопластики - ТЛАП, ишемического инсульта и др.) и отражены в многочисленных рекомендациях, .таблетот .таблетот .таблетот ПРОДЛЕВАЯ МОЛОДОСТЬ сосудов Роксера розувастатин и j 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг Роксера тми, покрытые плвивчнсм обо.цмюм ?|>*7ИПО1«И 90 .таблеток, Ромеро И niwtenw, гтрьпък ""«номнвй обапочкей Реклама Показания к применению:* Первичная гиперхолестеринемия или смешанная дислипидемия. Семейная гомозиготная гиперхолестеринемия. Гипертриглицеридемия. Для замедления прогрессирования атеросклероза в качестве дополнения к диете. Первичная профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений (инсульта, инфаркта миокарда, артериальной реваскуляризации). * Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Роксера* ГУММОЙ Ромера гоСвош, пм^ыт^ч сбаАэчям ’OWXTOIIHI Информация предназначена для медицинских и фармацевтических работников Заказчик размещения рекламы ООО «КРКА ФАРМА» 125212, г. Москва, Головинское шоссе, д. 5, корп. 1 Тел.: (495) 981 -10-95, факс: (495) 981 -10-91. e-mail: info.ru@krka.biz, www.krka.ru Верный курс на снижение СС риска Рис. 3. Алгоритм назначения статинов для пациентов очень высокого СС-риска, вторичная профилактика. Очень высокий СС-риск ^ (Выписки из историй болезни, данные инструментальных тестов + клиническая картина). Назначь/скорректируй базовую СС-терапию (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, p-адреноблокаторы, антагонисты кальция, аспирин или ДАТ и др.) Два анализа на липиды (полный спектр) в течение недели, средние результаты ХС ЛНП. Для пациентов с острым ИМ или ОКС возможно использование предыдущих результатов или начало терапии без анализов на липиды. Анализ на полный липидный спектр, а также на АСТ, АЛТ, КФК, глюкозу, билирубин, тиреотропный гормон или другие лабораторные показатели в соответствии с основным заболеванием. Постоянная немедикаментозная коррекция АГ, ИБС и ГЛП, избыточной массы тела, отказ от курения параллельно со статинотерапией. Прием высоких доз статинов не означает, что можно не соблюдать диету. Обсуди с пациентом (лучше в стационаре во время госпитализации) начало интенсивной терапии статинами (или/или, мг/сут): Обсуди с пациентом возможные симптомы статиновой миопатии, необходимость постоянного непрерывного приема статинов. Розувастатин 20-40 мг/аторвастатин 40-80 мг/питавастатин 4 мг, постоянно, неопределенно долго. Повторный визит через 1-3 мес. Липидограмма + АСТ/АЛТ + другие лабораторные тесты по основному заболеванию (например, определение международного нормализованного отношения у пациентов, получающих варфарин) Достигнуты целевые уровни ^ Продолжи лечение. Повторный визит через 3-6 мес. Не достигнуты целевые уровни ^ Усиль немедикаментозную профилактику. ! Возможно, при недостижении целевых уровней ЛНП потребуется комбинированная липидснижающая терапия, НЕЗАВИСИМО от исходных уровней липидов. Примечание. ДАТ - двойная антитромбоцитарная терапия. консенсусах и метаанализах [1-4, 32, 33, 35, 36, 38-42]. Монотерапия статинами в высоких дозах, по сравнению со средними дозами, имеет преимущество в снижении риска коронарной смерти или смерти от ИМ, а также любого коронарного события (ИМ, инсульта, нестабильной стенокардии или необходимости операции реваскуляризации на 16%) [42]. Стратегия назначения статинов (компиляция из различных рекомендаций) у больных очень высокого СС-риска представлена в табл. 4. Больные АГ, которые относятся к категории высокого СС-риска (первичная профилактика; см. табл. 3), как правило, старше 60 лет и имеют исходно высокий уровень общего ХС (у женщин - 6-7 ммоль/л, у мужчин - 5-7 ммоль/л) и АД не ниже 140 мм рт. ст. [4]. В рекомендациях по АГ (см. табл. 3) [23] категория высокого СС-риска включает наличие SCORE>5-10%, СД 2 без поражения органов-мишеней или гипертонии 3-й степени (АД>180/110 мм рт. ст.). Такие пациенты требуют назначения адекватной терапии статинами высокими/умеренными дозами для достижения целевого уровня ХС ЛНП не более 1,8 ммоль/л (см. табл. 4) [4]. Больные АГ в категории очень высокого СС-риска по определению рекомендаций по АГ и дислипидемиям (см. табл. 4) [4, 23] нуждаются в 50% снижении ХС ЛНП от исходных значений и достижении целевого уровня не более 1,4 ммоль/л) [4]. Опасения по поводу повышения риска геморрагического инсульта на интенсивной терапии статинами у больных АГ несостоятельны, включая многие метаанализы [38-42], а также недавнюю публикацию датских авторов 2020 г. [43]. По опыту автора, у этой категории пациентов назначение розувастатина (например, Роксера 20 или 40 мг/сут) высокоэффективно и хорошо переносится пациентами. На рис. 3 представлен алгоритм назначения статинов у пациентов очень высокого СС-риска, вторичная профилактика (компиляция из различных рекомендаций). Заключение Ингибиторы ГМГ-КО-А редуктазы (статины) широко применяются в мировой клинической практике почти 50 лет. Во многих развитых странах (США, Норвегия, Дания, Голландия, Великобритания, Япония) их принимают 8-14% взрослого населения, в США - каждый 4-й житель этой страны старше 40 лет [44]. По предварительным подсчетам, суммарный объем продаж этих лекарств должен превысить 1 трлн дол. США в 2020 г. [44]. Введение качественных брендированных генериков во многих странах позволило значительно снизить стоимость лечения статинами и увеличить число пациентов, получающих такое лечение. К примеру, в Дании затраты на лечение статинами в 1996 г. (в пересчете с местной валюты) составили 20 млн дол. США, в 2002 г. расходы были максимальные (80 млн дол.), а после широкого внедрения генериков статинов снизились до 33 млн дол. в 2015 г. [45]. С окончанием патентной защиты на оригинальные статины (симва-, аторва- и розувастатин) в нашей стране растет доля назначений брендированными генериками статинов, это позволило значительно снизить стоимость гиполипидемической терапии. Несмотря на это, в РФ по-прежнему только каждый 10-й пациент достигает рекомендуемых целевых значений ХС ЛНП. Нет никаких сомнений, что давно назрели объективные предпосылки по повышению средних доз статинов в повседневной клинической практике в первичной и (особенно) во вторичной профилактике. Другого пути у нас просто нет. Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The author declares no conflict of interest. Потенциальный конфликт интересов автора: лекции/гранты на клинические исследования/экспертные советы: АстраЗенека, Пфайзер, Амген, Санофи, Тева, КОВА Ресерч, Семпер, Янссен-Силаг, Эбботт, КРКА, Сервье, Акрихин, Эсперион.

About the authors

Andrey V. Susekov

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: asus99@mail.ru
Moscow, Russia

References

Supplementary files