Effect of intranasal fluticasone propionate on respiratory obstruction in pollen allergy

Full Text

Введение Проблема пыльцевой аллергии является актуальной для Юго-Восточного региона России. В Саратовской области до 35% популяции имеют среднетяжелые/тяжелые сезонные аллергические риниты (АР). Ведущим симптомом АР является заложенность носа. Почти у 1/2 пациентов с АР выявляется коморбидность с бронхиальной астмой (БА) [1]. Существуют разные сценарии начальной фармакотерапии АР при ведущем симптоме «заложенность носа». Предпочтительным вариантом являются интраназальные глюкокортикостероиды (ИнГКС), которые напрямую действуют на патофизиологические механизмы воспаления при АР [2, 3]. Однако при отсутствии контроля необходима разработка оптимальной стратегии ступенчатого подхода с правильным выбором дополнительных фармакологических препаратов для комбинированной терапии, отвечающей критериям доказательной медицины, требованиям эффективности и безопасности [4]. Накапливаются доказательства, что ИнГКС оказывают положительное влияние на течение не только ринита, но и астмы. ИнГКС способны уменьшать выраженность не только назальных, но и глазных симптомов, гиперреактивность бронхов к метахолину, снижают число эозинофилов в бронхоальвеолярном лаваже и периферической крови у больных БА, сочетающейся с АР [5]. К сожалению, даже оптимальная фармакотерапия позволяет добиться контроля среднетя-желого/тяжелого АР не у всех пациентов. Клиницист должен порекомендовать пациенту программу эскалации лечения, назначения дополнительной комбинированной терапии [6]. Нередко пациенты сами выбирают доступные им безрецептурные препараты. Поэтому подбор адекватного лечения, отказ от неэффективных комбинаций, полипрагмазии остается широко востребованным направлением исследований в реальной клинической практике [3, 4, 7]. Цель - оценка влияния монотерапии ИнГКС флутиказона пропионатом (ФП) на назальную (ведущий симптом «заложенность носа») и бронхиальную обструкцию при пыльцевых коморбидных АР и БА и возможность получения терапевтических преимуществ от дополнительного назначения системных антигистаминных препаратов (АГП). Материалы и методы Исследование проводилось сотрудниками кафедры клинической иммунологии и аллергологии на базе аллергологического центра ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России. Проведено проспективное 5-недельное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование монотерапии ИнГКС (ФП назальный спрей 50 мкг/доза 2 раза в сутки) и комбинированной терапии ФП в той же дозировке в комбинации с пероральным АГП (лоратадин 10 мг) 1 раз в день у пациентов с сочетанием АР и БА. Выбор указанных препаратов обусловлен их высокой востребованностью у пациентов разного профиля. После получения информированного согласия в исследование были включены пациенты старше 18 лет с длительностью симптомов АР не менее 2 сезонов, доказанной сенсибилизацией к пыльцевым аллергенам, диагностированным среднетяжелым или тяжелым АР без предшествующей назначенной терапии и коморбидной БА легкого течения, получавших в качестве базисной терапии ингаляционный ГКС (ИГКС) в низких дозах (ФП 125 мкг по 1 вдоху 2 раза в день) в течение не менее 3 мес. Критерии исключения: любая сопутствующая патология со стороны верхних и нижних дыхательных путей, предшествующий прием АГП и кортикостероидов в течение 4 нед до исследования (за исключением ИГКС для терапии астмы); хронические заболевания, которые могли бы помешать проведению исследования. Далее пациенты были рандомизированы на две равнозначные группы, сопоставимые по полу, возрасту, тяжести клинических появлений. Пациенты обеих групп получали ИнГКС по одной и той же схеме в открытом режиме. Ослепление касалось только дополнительной системной терапии в таблетированной форме - АГП или плацебо. Первая группа получала для лечения ФП (ФП назальный спрей 50 мкг/доза, режим дозирования - по 1 дозе в каждый носовой ход 2 раза в день) и неседативный АГП (лоратадин 10 мг) 1 раз в день (ослепленный прием). Вторая группа пациентов получала назальный спрей ФП в той же дозировке, а также в ослепленном варианте плацебо в виде таблеток без активной субстанции с идентичным режимом дозирования, как и в 1-й группе. Базисная терапия коморбидной БА была идентичной в обеих группах (ФП 125 мкг по 1 вдоху 2 раза в день). Всего включены 72 больных с АР в сочетании с выявленной ранее БА в возрасте старше 18 лет, сенсибилизацией к пыльце растений. Среди обследованных пациентов 31 человек (43,06%) - лица мужского и 41 (56,94%) - женского пола. Средний возраст (М±о) для всей группы - 35,34±11,58 года, средний возраст мужчин - 32,42±12,57 года, женщин -36,81±11,0 года. В группу для комбинированной терапии были рандомизированы 36 человек, исследование закончили 34 человека, по личным причинам выбыли 2 пациента. В группу пациентов, получающих ФП с плацебо, рандомизированы 36 человек, прошли до конца исследования 35 человек, досрочно выбыл 1 пациент из-за носового кровотечения при приеме ФП. У пациентов с уже имеющимся диагнозом БА, впервые обратившимся в аллергоцентр с симптомами сезонной аллергии верхних дыхательных путей, использовали вопросник ECHRS (European Community Respiratory Health Survey - Европейское исследование респираторного здоровья), где содержались вопросы по поводу симптомов астмы, ринита, конъюнктивита и назальной блокады (заложенности носа). Пациентам с положительными ответами проводилось дополнительное обследование, включающее сбор анамнестических данных, оценку симптоматики аллергопатологии, общий осмотр. С целью подтверждения пыльцевой сенсибилизации использовались кожные скарификационные тесты со стандартизированными пыльцевыми аллергенами (пыльца деревьев, злаков, сорных трав) отечественного производства. В качестве основных показателей тяжести АР использовали шкалы оценки тяжести симптомов (от 0 до 3 баллов, где 0 - отсутствие симптомов, 3 - выраженные, тяжело переносимые симптомы). Рис. 1. Распределение пациентов, сенсибилизированных к пыльце растений (% от всех больных с положительными кожными пробами на пыльцу). Рис. 2. Уменьшение симптома «заложенность носа» (в баллах от 0 до 3) к 35-му дню по сравнению с исходным уровнем в исследуемых группах (р<0,05) и сравнение эффективности влияния исследуемой терапии между 1 и 2-й группой пациентов (различие в результатах вне пределов статистической достоверности; р>0,05). Объективное исследование носового дыхания проводилось с помощью активной передней риноманометрии (АПР) на приборе FlowScreen Pro (Erich Jaeger, Германия) с риноманометрической приставкой. В ходе исследования определялись назальный объемный поток - НОП (мл/с) и назальное сопротивление - НС (Па/мл/с) для каждого носового хода. Исследование дыхательных объемов проводилось методом спирометрии на аппарате FlowScreen Pro (Erich Jaeger, Германия), а также с помощью пикфлоуметрии. Статистический анализ Для статистического анализа фактического материала использовался пакет прикладных программ обработки данных Statistica 10.0 (StatSoft, Inc.) и Excel. Анализ включал стандартные методы описательной и аналитической статистики. Данные по наличию сенсибилизации к пыльцевым аллергенам представлены в процентах. Анализ симптомов АР и БА проводили в качественно однородных группах с нормальным распределением признака. Для изучения эффективности проводимого лечения вычисляли относительные величины; средний уровень симптомов АР и БА в баллах в связанных группах изучали разностным методом, определялись среднее значение (М), стандартное отклонение (s). Для выявления уровня статистически значимых различий между стратифицированными группами использовался t-критерий Стью-дента. Критический уровень статистической значимости при проверке нулевой гипотезы принимался за 0,05 (уровень статистической значимости различий р<0,05). Результаты Анализ спектра сенсибилизации к пыльцевым аллергенам у лиц с поллинозом выявил положительный результат кожных проб к пыльце сорных трав у всех участников исследования. Высокая распространенность пыльцевой аллергии, до 95% которой составляет сенсибилизация к пыльце сорных трав, является особенностью Саратовского региона [1]. Кроме того, у части пациентов отмечалась также сенсибилизация к другим группам аллергенов (рис. 1). Положительные кожные тесты с пыльцой злаковых трав были зафиксированы у 28,8% обследованных пациентов, аллергены пыльцы деревьев дали положительные результаты в 54,6% случаев. У больных с сенсибилизацией к сорным травам период обострения был максимальным (более 5-8 нед), преобладающим клиническим симптомом являлась «заложенность носа». К 3, 14, 35-му дню наблюдения установлено снижение интенсивности симптома «заложенность» (М±о) в группе, получающей монотерапию ФП - с 2,11±0,16 до 0,67±0,15 балла к 35-му дню наблюдения (p<0,05), а также в группе, получающей комбинированную (ФП + АГП) терапию с 2,3±0,11 до 0,6±0,10 (p<0,05 по сравнению с исходным уровнем). Рис. 3. Риноманометрическая кривая здорового добровольца без патологии верхних дыхательных путей. Примечание: 1 - экспираторная часть слева, 2 - экспираторная часть справа, 3 - инспираторная часть справа, 4 - инспираторная часть слева. Однако добавление АГП к ФП не оказало существенного влияния на симптом заложенности. При сравнении эффективности исследуемой терапии на симптом «заложенность носа» между группами пациентов, получающими разную терапию, не было получено достоверных различий в течение всего исследуемого периода. Во все дни наблюдения - p>0,05 между группами (рис. 2). Таким образом, пероральные АГП не приводили к дальнейшему улучшению клинической картины заболевания, особенно симптома «заложенность носа», при добавлении их к базисной терапии ИнГКС. Тем не менее нельзя исключать аддитивное влияние АГП при добавлении их к ИнКС в отношении других назальных и неназальных симптомов, поэтому такой подход может рассматриваться как вариант жизнеспособной стратегии для больных без назальной обструкции [7]. С балльной оценкой симптома «заложенность носа» коррелировали также АПР у пациентов, получающих комбинированную и монотерапию ИнГКС. АПР позволяет дать объективную картину НОП (мл/с) и НС (Па/мл/с) для пациентов с АР до и после лечения и сравнить их с показателями лиц, не испытывающих проблем с носовым дыханием [8, 9]. Показатели риноманометрии здорового добровольца 34 лет без патологии верхних дыхательных путей представлены на рис. 3. со 2 Ф 5 Ф (фликсоназе) новый УРОВЕНЬ в лечении аллергического ринита1 (фликсоназе) Спрей щззлыый дмироянный, 50 мкг/дея Флутандян 120 ли Помогает бороться с 6 симптомами аллергического ринита в течение 24 часов2 Заложенность носа Насморк Зуд в носу Слезотечение Ощущения давления в пазухах Чихание 1. Первый безрецептурный ингаляционный ИГКС для лечения аллергического ринита. Имеет принципиально отличный механизм действия в сравнении с антигистаминными препаратами. ГРЛС, февраль 2019. Инструкция по медицинскому применению препарата Фликсоназе РУ П N015682/01 от 08.04.2009. 2. Согласно инструкции по применению помогает устранить боль и ощущение давления в области околоносовых пазух, заложенность носа, насморк, чихание, зуд в носу, слезотечение. Уменьшение выраженности симптоматики (особенно заложенности носа) сохраняется в течение 24 ч после однократного введения спрея в дозе 200 мкг. Инструкция по медицинскому применению препарата Фликсоназе РУ П N015682/01 от 08.04.2009. АО «ГлаксоСмитКляйн Хелскер», 123112, Москва, Пресненская наб.,10. Тел.: 8 495 777 98 50. Товарный знак принадлежит или используется Группой Компаний ГлаксоСмитКляйн | PM-RU-FLX-21-00004. ИНФОРМАЦИЯ ПРЕДНАЗНАЧЕНА ДЛЯ СПЕЦИАЛИСТОВ СИСТЕМЫ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ Рис. 4. Уменьшение НС к 35-му дню по сравнению с исходным уровнем в исследуемых группах (р<0,05) и сравнение эффективности влияния дополнительной терапии между 1-й (ФП + АГП) и 2-й (ФП + плацебо) группой пациентов на показатели назального сопротивления при АПР до и после лечения (Па/мл/с); различие в результатах вне пределов статистической достоверности, р>0,05. 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0,27 0,26 Рис. 5. Увеличение СНОП к 35-му дню по сравнению с исходным уровнем в исследуемых группах (р<0,05) и сравнение эффективности влияния исследуемой терапии между 1 и 2-й группой пациентов на показатели СНОП при АПР до и после лечения (мл/с); различие в результатах вне пределов статистической достоверности, р>0,05. НС НС НС НС группы группы ФП, группы группы ФП, ФП + АГ, день 0 ФП + АГ, день 35 день 0 день 35 СНОП СНОП СНОП СНОП группы группы ФП, группы группы ФП, ФП + АГ, день 0 ФП + АГ, день 35 день 0 день 35 НОП для правого носового хода составил 568 мл/с, для левого - 564 мл/с. НС в обоих носовых ходах было одинаковым - 0,26 Па/мл/с. Суммарный НОП составил 1132 мл/с. Представленный график АПР демонстрирует отсутствие признаков назальной обструкции. При проведении АПР у пациентов с пыльцевой аллергией для удобства расчета были использованы средние показатели НС для 1 и 2-й группы обследуемых, поскольку аллергический процесс характеризуется двусторонним поражением слизистой оболочки носа. Исходные показатели НС у больных АР были высокими по сравнению со здоровыми добровольцами и составляли 0,87±0,16 и 0,91±0,11 Па/мл/с соответственно в группе, рандомизированной для монотерапии ФП и комбинированной терапии. Назначенная терапия по сравнению с исходным уровнем к 35-му дню исследования сопровождалась снижением НС до 0,26±0,15 и 0,27±0,10 Па/мл/с (p<0,05) в группе монотерапии и комбинированной терапии соответственно. Таким образом, терапия ИнГКС приводила к уменьшению симптомов воспаления, восстановлению проходимости назальных путей, что отмечают и другие исследователи [10]. При сравнении эффективности назначенной дополнительной терапии АГП на симптом «заложенность носа» (как и при балльной оценке симптома) между исследуемыми группами пациентов с помощью АПР не было установлено достоверных различий. У пациентов с комбинированной (ФП + АГП) и монотерапией (ФП + плацебо) во все дни наблюдения показатели в группах существенно не отличались; p>0,05 (рис. 4). Параллельно с уменьшением НС отмечалось увеличение суммарного НОП (СНОП). Данный показатель увеличился по сравнению с исходным уровнем как в первой, так и во второй группе (p<0,05). Степень увеличения СНОП была сопоставимой в сравниваемых группах. В группе, получающей комбинированную терапию (ФП + АГП), СНОП увеличился с 473±51,6 до 994±82,4 мл/с, в группе, получающей ИнГКС без АГП, - с 504±64,2 до 1008±85,5 мл/с. Существенных различий между группами во все дни наблюдения не было, p>0,05 между группами (рис. 5). Таким образом, АПР позволяет в дополнение к традиционным методам оценки тяжести ринита более четко дифференцировать больных с разной степенью тяжести болезни [11], демонстрирует, что сезонный тип АР в Саратовской области имеет персистирующее течение, отличается высокой частотой среднетяжелых/тяжелых форм. Для оценки влияния интраназальной терапии на нижние отрезки дыхательных путей, формирование бронхиальной обструкции изучались ключевые показатели функции Рис. 6. Динамика показателей ПСВ (л/мин) на фоне разных терапевтических программ (р<0,05). день 0 день 35 день 0 день 35 ФП + АГ ФП Рис. 7. Динамика показателей ОФВ1 (л) на фоне разных терапевтических программ (р<0,01). ОФВ1, ОФВ1, ОФВ1, ОФВ1, день 0 день 35 день 0 день 35 ФП + АГ ФП внешнего дыхания для больных БА: пиковая скорость выдоха (ПСВ), объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), жизненная емкость легких и отношение ОФВ1/фор-сированная жизненная емкость легких (индекс Тиффно). Было показано, что как в группе пациентов, получающих дополнительную комбинацию ФП и АГП, так и в группе, получавшей только ФП, проведенное лечение привело к улучшению показателей внешнего дыхания. Среднее значение ПСВ в л/мин к 35-му дню лечения увеличилось (рис. 6). Такая динамика прослеживалась как в группе пациентов, получавших ИнГКС + АГП, так и в группе с монотерапией ФП. Выявлены статистически достоверные изменения ПСВ при определении величины среднего увеличения показателя разностным методом после завершения лечения в обеих группах (р<0,01). Полученные данные свидетельствуют о достоверном увеличении ПСВ у больных с сочетанной патологией АР и БА, указывают на улучшение бронхиальной проходимости под влиянием проводимого лечения при восстановлении носового дыхания и уменьшении назальной обструкции. При анализе ОФВ1 (л) выявлена четкая тенденция к увеличению этого показателя после воздействия на назальную обструкцию ИнГКС. На рис. 7 представлена динамика роста ОФВ1 к 35-му дню лечения по сравнению с исходным уровнем (когда больные БА получали только ИГКС, без лечения назальной обструкции). Увеличение ОФВ1 под влиянием проводимого лечения в группах пациентов с сочетанной патологией (АР + БА) было достоверным (p<0,05). Жизненная емкость легких и индекс Тиффно у больных с сочетанной патологией в ходе лечения статистически значимых изменений не имели в обеих анализируемых группах. Таким образом, ИнГКС ФП при интраназальном введении не только демонстрирует сильную местную противовоспалительную активность и влияние на назальную обструкцию, но является эффективным средством для уменьшения бронхиальной обструкции при коморбидных АР и БА. Эффективность терапии ФП в сочетании с АГП или без добавления АГП к ИнГКС (только ФП) была сопоставима. Выводы 1. В клиническом исследовании на юго-востоке Поволжья (Саратовский регион) определяется высокая частота полисенсибилизации пациентов с АР, сочетанным с БА, причем доминирующими аллергенами является пыльца сорных трав, сроки паллинации которых достигают нескольких месяцев. 2. Пыльцевой АР имеет продолжительное среднетяже-лое/тяжелое течение с преобладанием симптомов назальной обструкции. 3. Показаны высокие клиническая эффективность и безопасность интраназального спрея ФП, которые подтверждаются не только субъективной оценкой самих пациентов, но и объективными методами исследования степени обструкции верхних и нижних дыхательных путей с помощью АПР и спирометрии. 4. Терапия АР ИнГКС ФП способствует эффективному купированию назальной обструкции, а также положительно влияет на течение коморбидной патологии, улучшая в том числе и объективные показатели бронхиальной проходимости. 5. При добавлении к ИнГКС системного АГП эффективность терапии назального и бронхиального обструктивного синдрома существенно не меняется. 6. ИнГКС ФП хорошо переносится большинством пациентов, частота нежелательных явлений близка к таковой при приеме плацебо. Заключение Клиническая практика лечения АР предполагает совместное назначение АГП и топических глюкокортикостероидов. Существует длительный исторический опыт их применения. Однако до настоящего времени нет четкого обоснования по назначению этой лекарственной ассоциации. Терапевтическая ценность одновременного применения двух типов агентов при разных фенотипах болезни и разнообразных клинических симптомах редко оценивалась. Рекомендации специалистов из США и большинства европейских государств определяют ИнГКС как 1-ю линию терапии при среднетяжелом и тяжелом АР. Для быстрого, эффективного и устойчивого контроля АР в рамках ступенчатого подхода используется добавление АГП к терапии ИнГКС. Однако изменения средних показателей назальной и бронхиальной обструкции у пациентов со среднетяже-лым/тяжелым АР и коморбидной астмой продемонстрировали значительное улучшение (р <0,05) у всех пациентов на фоне терапии ФП, а в группе пациентов, получавших дополнительно лоратадин, не было значительного аддитивного эффекта. Полученные данные позволят во многом преодолеть неоправданную полипрагмазию и назначение малоэффективных методов лечения. В связи с тем, что при назальной и бронхиальной обструкции добавление АГП обычно не дает дополнительных преимуществ, существует необходимость подбора другой адекватной терапии, отвечающей критериям эффективности и безопасности для пациента. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.

About the authors

Natalia G. Astafieva

Razumovsky Saratov State Medical University

Email: astang@mail.ru
Saratov, Russia

Irina A. Perfilova

Razumovsky Saratov State Medical University

Saratov, Russia

Ekaterina N. Udovichenko

Razumovsky Saratov State Medical University

Saratov, Russia

References

Supplementary files