Levels of high-sensitivity C-reactive protein in young and middle-aged working men

Full Text

Введение В начале 2000-х годов многие эксперты предсказывали, что модификация факторов риска, в частности отказ от курения, лечение высокого артериального давления (АД) и нарушений липидного обмена, ликвидирует атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) как главного убийцу человечества за 10-20 лет. Однако, хотя проведение профилактических мероприятий значительно сократило заболеваемость и смертность, ССЗ остаются ведущей причиной смерти по всему миру [1]. Также ССЗ остаются ведущей причиной смертности трудоспособного населения в РФ. По данным Росстата за 2019 г. число умерших мужчин в возрасте от 16 до 59 лет составило 225,4 на 100 тыс. человек [2]. При этом отмечается, что манифестация сосудистой катастрофы происходит в более раннем возрасте. Если раньше инфаркт миокарда дебютировал впервые в 55-65 лет, то сейчас все чаще встречаются пациенты с этой патологией моложе 50 лет [3]. Одной из причин, которые не позволили достигнуть ожидаемого снижения заболеваемости и смертности, может являться важное неучтенное патогенетическое звено. Последние десятилетия все большее внимание привлекает, как причина прогрессирования атеросклероза и развития ате-ротромбозов, вялотекущий хронический воспалительный процесс, так как активация локального воспалительного процесса в атеросклеротической бляшке способна приводить к деструкции фиброзной капсулы [4]. Значение маркеров воспаления в оценке риска ССЗ интенсивно изучается в течение последних 20 лет. Наибольшее количество исследований посвящено высокочувствительному С-реактивному белку (вчСРБ). В крупном исследовании, включившем более 28 тыс. здоровых женщин, оценивали группу из 12 сосудистых биомаркеров, которые включали фракции липидов и аполипопротеинов, гомоцистеина, липопротеина (а), и 4 биомаркеров воспаления (вчCPБ, растворимой межклеточной молекулы адгезии 1, интерлейкина-6 и сывороточного амилоида A) в качестве потенциальных детерминант будущих сосудистых событий. Из 12 оцениваемых маркеров вчCPБ оказался сильнейшим однофакторным предиктором риска, он был эффективным в прогнозировании развития сосудистых событий даже при низком уровне концентрации холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности и единственным новым биомаркером, который добавлял прогностическую информацию к традиционным факторам риска [5]. В 2010 г. в Кембридже на основе метаанализа 54 проспективных когортных исследований вчCPБ был признан в качестве независимого маркера риска ССЗ, по значению сопоставимого с ХС или АД [6]. Классическим инструментом для оценки суммарного сердечно-сосудистого риска (ССР) является Фремингемская шкала, включающая 6 основных показателей: возраст, пол, уровень общего ХС (ОХС), ХС липопротеинов высокой плотности, курение в анамнезе и систолическое АД (САД). Используя эту шкалу, определяются рекомендации людям, имеющим высокую и низкую степень риска. Не совсем понятно, что рекомендовать людям, у кого имеется средняя степень риска по Фремингемской шкале. На протяжении многих лет оценивалось добавление разных факторов в классическую методику, чтобы попытаться сузить «серую зону» средних оценок. Обнаружено, что добавление всего двух факторов - СРБ и наличия или отсутствия в анамнезе сердечных приступов у родителей в возрасте до 60 лет - делает прогноз намного более точным. Так была создана шкала Рейнолдса (Reynolds risk score). При использовании эта шкала показала себя не хуже Фре-мингемской шкалы для людей, имеющих высокую и низкую степени риска. А для группы со средним риском шкала Рейнолдса подошла даже лучше, чем Фремингемская. Благодаря этому почти 1/2 обследованных из группы среднего риска были переклассифицированы в группы с высокой и низкой степенями риска. Новые распределения, выполненные при помощи компьютера, почти идеально соответствовали тому, что на самом деле случилось с этими лицами за следующие 10 лет. Роль воспаления в развитии сердечно-сосудистых катастроф также подтверждена в 2017 г. результатами исследования CANTOS, в котором оценивали динамику частоты повторных инфарктов миокарда, инсульта и сердечно-сосудистой смерти среди пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца на фоне приема канакинумаба, моноклонального антитела к интерлейкину-1р [7]; при снижении уровня вчСРБ ССР достоверно уменьшался. На территории Российской Федерации в связи с недостатком клинических исследований в группах лиц без предшествующих сердечно-сосудистых событий оценка уровня вчСРБ до сих пор не включена в скрининговые лабораторные панели ССЗ и относится к категории 111В [8]. Тем не менее СРБ рекомендуют использовать как дополнительный лабораторный маркер риска у лиц с умеренным ССР (между >1% и <5% по шкале SCORE), а также высоким и очень высоким суммарным ССР (5-9 и >10% по шкале SCORE) [9, 10]. Согласно клиническим рекомендациям Американской ассоциации кардиологов по первичной кардиопрофилактике 2019 г. принято считать уровень вчСРБ повышенным, если его базальная концентрация >2 мг/л [11]. Цель исследования - определение уровней вчСРБ в группе исходно здоровых работающих мужчин молодого и среднего возраста. Материалы и методы Всего были обследованы 480 мужчин в возрасте от 28 до 56 лет, проходящих периодический медицинский осмотр на базе Центра диагностики и реабилитации ООО «Газпром трансгаз Москва» с ноября 2018 г. по февраль 2020 г. Обследование проводилось согласно профессии работника по приказу Минздравсоцразвития России от 12.04.2011 №302н и включало в себя осмотр узких специалистов (оториноларинголог, офтальмолог, хирург, дерматолог, уролог, невролог) и терапевта (уточнялись частота простудных заболеваний за год, статус курения, семейный анамнез по ССЗ, регистрировалось АД на обеих руках, частота сердечных сокращений, индекс массы тела - ИМТ, обхват талии и бедер), регистрацию электрокардиографии, рентгенографии органов грудной клетки, забор мочи для общего анализа, забор крови на биохимический (уровень глюкозы венозной крови, ОХС) и клинический анализ крови с лейкоформулой и скоростью оседания эритроцитов (СОЭ). Определение абдоминального ожирения производилось по окружности талии и индексу распределения жировой ткани согласно клиническим рекомендациям «Кардиоваскулярная профилактика 2017», приложение 9 «Методы определения общего и абдоминального ожирения» [8], дефиниции метаболического синдрома Международной федерации диабета от 2005 г. и клинических рекомендаций по ожирению 2019 г. [12]. Критериями абдоминального ожирения у мужчин считались: обхват талии более 94 см и индекс окружность талии/окружность бедер более 0,9. Анализ крови на вчСРБ был выполнен иммунотурбоди-метрическим методом с усилением на латексе, нижний предел обнаружения - 0,1 мг/л, референсные значения по лаборатории (<1,00). Критерии исключения: острое воспалительное заболевание или обострение хронического менее 1 мес до начала исследования, ишемическая болезнь сердца и головного мозга, симптоматическая и злокачественная гипертензия, сердечная недостаточность любого класса, ревматические заболевания, верифицированный стеатогепатит, рецидивирующие заболевания почек, печени и легких, гематологические нарушения, онкология в анамнезе, а также прием препаратов статинового ряда, стероидных и нестероидных противовоспалительных средств, цитостатиков и моноклональных антител. В соответствии с критериями отбора в дальнейшем исследовании приняли участие 329 потенциально здоровых мужчин (средний возраст 40 лет [35; 48]). Результаты Исходно 349 обследованных мужчин считались относительно здоровыми, однако у большей части имелись факторы риска развития ССЗ: 43,8% из них - курящие, избыточная масса тела (ИМТ>25 кг/м2) имелась у 72,3%, причем у 152 (43,6%) человек выявлено абдоминальное ожирение. Уровень ОХС>4,9 ммоль/л был выявлен у 82,5% мужчин. Повышение глюкозы крови >5,6 ммоль/л отмечено у 39,3% обследованных, у 42 из них (12% от численности всей группы) диагностирован сахарный диабет. Артериальная гипертензия (АГ) I-II стадии диагностирована у 45,9% мужчин, при этом антигипертензивную терапию из 160 человек регулярно принимали только 36 (22,5%). Таблица 1. Результаты клинического и лабораторного обследования Параметр Значение Возраст, Ме [LQ; UQ], лет 40 [35; 48] САД, Ме [LQ; UQ], мм рт. ст. 125 [120; 130] ДАД, Ме [LQ; UQ], мм рт. ст. 80 [80; 85] АГ, % (n) 45,9 (160) Сахарный диабет, % (n) 12 (42) ИМТ, Ме [LQ; UQ], кг/м2 27,7 [24, 9; 30, 6] Нормальная масса тела, % (n) 24,6 (86) Избыточная масса тела, % (n) 45,3 (158) Ожирение 1-й степени, % (n) 19,8 (69) Ожирение 2-й степени, % (n) 6,3 (22) Ожирение 3-й степени, % (n) 0,9 (3) Абдоминальное ожирение, % (n) 43,6 (152) СОЭ, Ме [LQ; UQ], мм/ч 5 [3; 8] ОХС, Ме [LQ; UQ], ммоль/л 5,98 [5, 24; 6, 79] Глюкоза венозной крови, Ме [LQ; UQ], ммоль/л 5,46 [5, 12; 5, 85] вчСРБ, Ме [LQ; UQ], мг/л 1,21 [0, 61; 2, 05] Примечание. Ме - медиана, n - абсолютное число нижний квартиль, UQ - верхний квартиль. индивидуумов, LQ - Данные включенных в исследование мужчин представлены в табл. 1. Среди обследованных преобладали мужчины молодого возраста (62,5%), лица среднего возраста составили 37,5% (молодой возраст от 28 до 44, средний - от 45 до 56 лет). Согласно тесту Манна-Уитни, эти две возрастные группы статистически значимо различались между собой. У мужчин среднего возраста чаще встречались АГ (на 51,3%, р=0,0000001), сахарный диабет (на 12,6%, р=0,001), уровень ОХС и глюкозы был выше на 0,50 (р=0,0001) и 0,18 ммоль/л (р=0,001) соответственно. По концентрации вчСРБ возрастных различий найдено не было (р=0,06). Повышение вчСРБ>2 мг/л выявлено у 26,7% обследованных мужчин. В подавляющем большинстве случаев (89,2%) повышение СРБ было от 2 до 5 мг/л, в 7,5% случаев - от 5 до 10 мг/л и только у 3,2% превысило 10 мг/л. Стоит отметить, что у всех пациентов с уровнем вчСРБ>10 мг/л явные признаки острой воспалительной реакции отсутствовали. Мужчины с нормальным и повышенным уровнем вчСРБ (>2 мг/л) статистически значимо отличались друг от друга, различия представлены в табл. 2. Умеренная по силе прямая корреляционная связь вчСРБ была обнаружена с такими факторами ССР, как ИМТ (r=0,43) и абдоминальное ожирение (r=0,39), при этом в группе мужчин среднего возраста эта связь была сильнее, чем у мужчин молодого возраста. Однако если у пациента фиксировались повышенный уровень СОЭ (>15 мм/ч) и прием антигипертензивной терапии, то уровень вчСРБ переставал коррелировать с ИМТ и наличием абдоминального ожирения. В то же время уровень ОХС, глюкозы, повышение САД и диастолического АД (ДАД), наличие сахарного диабета или гипергликемии натощак, заболевания пародонта, статус курения и частые острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) не оказывали значимого влияния на эту корреляционную связь. У пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом или повышенным уровнем глюкозы крови уровни вчСРБ достоверно прямо коррелировали с возрастом, СОЭ, частыми ОРВИ, уровнем САД>129 мм рт. ст., вчСРБ у мужчин, болеющих более 4 раз за год ОРВИ, прямо коррелировал с возрастом, ангиопатией сетчатки, сахарным диабетом и наличием на первичном осмотре АГ. Уровень вчСРБ у курильщиков достоверно коррелировал с наличием АГ, повышением САД, ангиопатией сетчатки. Однако те пациенты, которые на момент включения в исследование уже получали антигипертензивную терапию, но она была неэффективной, имели уровень вчСРБ, достоверно коррелирующий с повышением САД вне зависимости от статуса курения. А у курильщиков с медикаментозно достигнутой нормотензией такой связи обнаружено не было. В динамике уровень вчСРБ был оценен у 151 мужчины, исходно повышение >2 мг/л отмечалось у 28,5%, а через год - у 23,2%. При оценке абсолютных чисел концентрации биомаркера увеличение этого показателя через год было зафиксировано у 45,3% мужчин. Однако согласно тесту Вилкоксона статистически значимой разницы между первичными и повторными концентрациями СРБ обнаружено не было. Тем не менее нами было замечено, что при исходном уровне СРБ>3 мг/л в динамике этот показатель не снижался, а оставался стабильно высоким, даже с тенденцией к увеличению. Около 20% испытуемых имели сочетание роста в динамике уровня вчСРБ (в среднем с 1,75 до 2.5 мг/л) и развития или усугубления степени АГ [в абсолютных числах у 62 мужчин за год наблюдалось развитие и прогрессирование гипертензии (средний возраст составил 44.5 года), которое в 50% случаев ассоциировалось и с ростом значений вчСРБ], а также увеличения ИМТ на 1 кг/м2. Для того чтобы проверить гипотезу влияния факторов, мы проанализировали абсолютно здоровых мужчин (n=15) и группы, в которых исключалось по одному ведущему признаку: курение, АГ, прием антигипертензивной терапии, наличие абдоминального ожирения и повышенного ИМТ (>25 кг/м2), сахарного диабета и впервые выявленной гипергликемии натощак. В результате повышение вчСРБ встречалось довольно часто как в группе абсолютно здоровых мужчин, так и в группах с наличием нескольких факторов риска. Прирост уровня маркера отмечался в трех группах: 1) в группе, где исключены только курильщики, но присутствуют абдоминальное ожирение, повышенная масса тела, нарушение гликемии натощак, АГ, - прирост 0,01 мг/л за год; 2) в группе, где исключен такой фактор риска, как повышенная масса тела, но присутствует АГ, нарушение гликемии натощак, курение, увеличение обхвата талии, -прирост 0,1 мг/л за год; Таблица 2. Сравнение статуса пациентов с нормальными и повышенными значениями СРБ Параметр вчСРБ<2 мг/л вчСРБг2 мг/л p-value Число пациентов, % (n) 73,3 (256) 26,7 (93) - ИМТ, Ме [LQ; UQ] 27,1 [24, 54; 29, 74] 29,1 [26, 88; 31, 74] 0,000012 Абдоминальное ожирение, % 1,6 92,5 0,001978 АГ, % 1,2 94,6 0,003348 САД, Ме [LQ; UQ], мм рт. ст. 120 [120; 130] 125 [120; 130] 0,021735 Частота сердечных сокращений, Ме [LQ; UQ], уд/мин 67 [64; 68] 68 [66; 70] 0,028122 СОЭ, Ме [LQ; UQ], мм/ч 5 [3; 8] 6 [3; 10] 0,007179 3) у мужчин без выявленных факторов риска прирост составил 0,23 мг/л за год. Стоит отметить, что в группе здоровых мужчин в динамике через год также прослеживается появление факторов риска ССЗ: развитие АГ, увеличение массы тела на 1 кг/м2, появление гиперхолестеринемии. Заключение У 26,7% обследованных относительно здоровых мужчин молодого и среднего возраста наряду с высокой распространенностью широко известных факторов ССР выявлено повышение вчСРБ. В подавляющем большинстве случаев повышенные значения вчСРБ находились в пределах от 2 до 5 мг/л. Спустя год уровни вчСРБ значимо не изменились. При оценке абсолютных чисел концентрации биомаркера тенденция к увеличению этого показателя через год отмечена у 45,3% мужчин с повышенным базальным уровнем вчСРБ. У 20% лиц с исходно нормальными значениями вчСРБ отмечено его повышение (в среднем с 1,75 до 2,5 мг/л). Имеется прямая корреляция уровня вчСРБ с избыточной массой тела и абдоминальным ожирением, увеличивающаяся с возрастом. С учетом приведенных литературных данных мы считаем целесообразным включение в скрининговые программы и стандарты проведения профосмотров рутинное измерение базальной концентрации вчСРБ у трудоспособных мужчин старше 40 лет. Мужчины с уровнем вчСРБ>2 мг/л без явных клинических и лабораторных признаков воспалительного заболевания, по-видимому, нуждаются в динамическом наблюдении. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.

About the authors

Andrey A. Kirichenko

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: andreyapollonovich@yandex.ru
Moscow, Russia

Olga A. Polyakova

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Moscow, Russia

Irina N. Dubovskaia

Diagnostic and Rehabilitation Center of Gazprom Transgaz Moscow

Moscow, Russia

References

Supplementary files