Effect of adjuvant therapy with butyric acid on the safety profile of oral antibiotic therapy: a meta-analysis of controlled studies
- Authors: Andreev D.N.1, Kucheryavyy Y.A.2, Kaziulin A.N.1, Maev I.V.1
-
Affiliations:
- Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry
- Ilyinskaya Hospital
- Issue: Vol 23, No 5 (2021)
- Pages: 402-406
- Section: Articles
- URL: https://consilium.orscience.ru/2075-1753/article/view/95470
- DOI: https://doi.org/10.26442/20751753.2021.5.200883
- ID: 95470
Cite item
Full Text
Abstract
Aim. Systematization of data on the effect of adjuvant therapy with butyric acid (BA) on the safety profile of oral antibiotic therapy (ABT). Methods. Search of studies were carried out in MEDLINE/PubMed, EMBASE, Cochrane, Google Scholar, Russian Science Citation Index (RSCI) electronic databases until April 2021 inclusive. We analyzed titles and annotations in the named databases. The following combination of keywords was used for the search: "butyric acid" or "butyrate" + "antibiotic therapy" or "antibiotics" or "eradication" or "eradication therapy", as well as their analogs in English for searching in foreign databases. Results. The meta-analysis included 9 controlled studies (1 - Italy, 8 - Russia) involving 1409 patients (700 - in groups with BA; 709 - in comparison groups). Meta-analysis showed that the addition of BA to ABT regimens contributes to a significant reduction in the overall incidence of gastrointestinal Conclusion. A meta-analysis has shown that the inclusion of BA in ABT regimens significantly reduces the incidence of side effects (diarrhea, bloating, bitterness in the mouth).
Full Text
Введение Антибактериальные препараты являются одними из наиболее назначаемых лекарственных средств во всем мире как в амбулаторной практике, так и в стационаре [1, 2]. Согласно данным Центра динамики, экономики и политики заболеваний (Center for Disease Dynamics, Economics & Policy) в Российской Федерации за период с 2000 по 2015 г. частота применения антибактериальных препаратов значительно выросла: с 4095 DDD (defined daily dose - установленная суточная доза) на 1 тыс. человек в сутки до 6069 DDD на 1 тыс. человек в сутки (рис. 1) [3]. В настоящее время, в период пандемии новой коронави-русной инфекции COVID-19, представляется, что данный показатель существенно вырос, это уже отмечается в ряде стран [4, 5]. Несмотря на существенный вклад антибактериальной терапии (АБТ) в борьбу с инфекционными заболеваниями, важно отметить, что ее использование может быть ассоциировано как с краткосрочными, так и долгосрочными неблагоприятными последствиями для здоровья человека [6, 7]. Известно, что применение антибактериальных препаратов приводит к качественным и количественным негативным изменениям микробиома кишечника, снижая бактериальное разнообразие, уменьшая абсолютное количество отдельных таксонов, а также нарушая колонизационную резистентность (защита от колонизации потенциально патогенными, например Enterobacteriaceae, или условно-патогенными, например Clostridium difficile, Candida spp., организмами) [7-9]. Клиническими отражениями таких нарушений являются побочные явления (ПЯ) АБТ со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), включая диарею и вздутие живота [2, 7]. Антибиотикоассоциированная диарея - наиболее частое нежелательное явление, связанное с использованием антибактериальных препаратов, и развивается примерно у 34% пациентов [8, 10]. Бактерии в толстой кишке, особенно анаэробы, метаболизируют непереваренные углеводы в молочную кислоту и короткоцепочечные жирные кислоты, включая масляную кислоту (МК) - бутират [11]. МК является одним из основных продуктов бактериальной ферментации пищевых волокон в кишечнике и основным источником энергии для колоноцитов, оказывая плейотропное влияние на микроструктурную и функциональную состоятельность клеток кишечника [12-14]. Уста- Рис. 1. Динамика назначения антибактериальных препаратов в РФ (2000-2015 гг.) [3]. - 7,500 m О I 5,000 смсмсмсмсмсмсмсмсмсмсмсмсмсмсмсм Годы Все антибактериальные Пенициллины широкого спектра действия препараты . ■W- Цефалоспорины Фг°рхинол°ны Макролиды Тетрациклины »• Триметоприм новлено, что на относительную численность бутиратпро-дуцирующих бактерий сильно влияют антибактериальные препараты, приводящие к регрессу количества семейств Lachnospiraceae, Porphyromonadaceae и Ruminococcaceae, а также родов Alistipes, Faecalibacterium spp., Sutterella spp. и Thalassospira spp. [7]. Таким образом, применение МК в клинической практике является перспективным методом снижения риска формирования ПЯ, индуцированных АБТ. В недавней метааналитической работе нашей группы было показано, что добавление МК в схемы эрадикационной терапии Helicobacter pylori достоверно снижает риск развития диареи (отношение шансов - ОШ 0,225, 95% доверительный интервал - ДИ 0,0923-0,549, p=0,001) и вздутия живота (ОШ 0,357, 95% ДИ 0,155-0,818, p=0,015) к концу 1-й недели лечения [15]. Вместе с тем, учитывая узкий диапазон критериев включения, в данной работе была изучена эффективность МК в рамках регресса риска ПЯ при применении комбинации двух антибактериальных препаратов (кларитромицин, амоксициллин), тогда как значение бутирата в улучшении профиля безопасности других антибиотиков не анализировалось. Цель метаанализа - систематизация данных о влиянии адъювантной терапии с применением МК на профиль безопасности пероральной АБТ. Методы Поиск исследований. Поиск проводился в электронных базах данных MEDLINE/PubMed, EMBASE, Cochrane, Google Scholar, Российский индекс научного цитирования (РИНЦ) до апреля 2021 г. включительно. В названных базах нами анализировались заголовки и аннотации. Для поиска использовалась следующая комбинация ключевых слов: «масляная кислота», или «бутират» + «антибактериальная терапия», или «антибиотикотерапия», или «антибиотики», или «эрадикация», или «эрадикационная терапия», а также их аналоги на английском языке для поиска в иностранных базах данных. Критерии отбора исследований. Критериями включения в метаанализ были: контролируемые исследования как минимум с двумя группами сравнения; назначение МК одномоментно с назначением пероральной АБТ; публикации с подробной описательной статистикой частоты различных ПЯ со стороны ЖКТ, позволяющей включить результирующие данные в метаанализ. В случае обнаружения дублирования результатов между двумя публикациями (из разных или одной электронной базы данных) в финальный анализ отбиралась одна. Экстракция данных. Два исследователя (Д.Н. Андреев и Ю.А. Кучерявый) независимо друг от друга занимались экстракцией данных, используя стандартизированные формы. Анализировались год публикации, страна, общий размер выборки в группах с МК, общий размер выборки групп контроля, общая частота ПЯ в группах, а также частота развития диареи, вздутия живота и горечи во рту в течение 1 и 2-й недели. Любые разногласия разрешались консенсусом. Статистический анализ. Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью специального программного обеспечения MedCalc 19.7.1 (Бельгия) в среде Microsoft Windows 10 (США). Сравнительная частота развития ПЯ Рис. 2. CONSORT-диаграмма, детализирующая стратегию отбора исследований. Таблица 1. Исследования, включенные в метаанализ Авторы исследования, год Страна Популяция пациентов; пероральная АБТ, длительность Число пациентов в группах с МК, n Число пациентов в группах сравнения, n E. Nista и соавт., 2006 [16] Италия H. ру/ол-инфицированные пациенты; амоксициллин и кларитромицин, 7 дней 18 12 Л.И. Буторова и соавт., 2013 [17] Россия H. ру/ол-инфицированные пациенты; амоксициллин и кларитромицин, 14 дней 60 55 С.С. Леденцова и соавт., 2018 [18] Россия Пациенты с акне; доксициклин, 8 нед 30 30 Т.А. Ильчишина, 2019 [19] Россия H. ру/ол-инфицированные пациенты; амоксициллин и кларитромицин, 14 дней 50 48 Т. Свиридова и соавт., 2019 [20] Россия H. ру/ол-инфицированные пациенты; амоксициллин и кларитромицин, 14 дней 40 40 И. Сарвилина и соавт., 2019 [21] Россия Пациентки с ВЗОМТ; амоксициллин/клавуланат и доксициклин, 14 дней 199 218 А.В. Воронцова и соавт., 2019 [22] Россия Пациентки с ВЗОМТ; амоксициллин/клавуланат, 10 дней, и джозамицин, 10 дней 100 100 Е.В. Доманова, 2019 [23] Россия Пациентки с ВЗОМТ; амоксициллин/клавуланат, 14 дней, и азитромицин на 1 и 8-й день терапии 30 30 М.Д. Ардатская и соавт., 2020 [24] Россия H. ру/ол-инфицированные пациенты; амоксициллин и кларитромицин, 14 дней 173 176 Примечание. ВЗОМТ - воспалительные заболевания органов малого таза. Таблица 2. Результаты метаанализа Анализ Включенные в анализ исследования, n ОШ (95% ДИ) Р Гетерогенность, I2, % Общая частота ПЯ со стороны ЖКТ 4 0,424 (0,218-0,824) 0,011 65,35 Диарея (1-я неделя) 6 0,228 (0,103-0,507) <0,001 0 Диарея (2-я неделя) 7 0,141 (0,0732-0,271) <0,001 0 Вздутие живота (1-я неделя) 7 0,392 (0,180-0,854) 0,018 79,72 Вздутие живота (2-я неделя) 6 0,136 (0,0480-0,384) <0,001 80,92 Горечь во рту (1-я неделя) 4 0,519 (0,240-1,125) 0,097 (ns) 69,72 Горечь во рту (2-я неделя) 4 0,284 (0,115-0,700) 0,006 71,51 Примечание: ns - статистически не значимо. представлена в виде ОШ и 95% ДИ. Гетерогенность между различными работами оценивалась при помощи Cochrane’s Q-критерия и F-критерия. При результатах р<0,05 и I2>50 констатировалось наличие существенной гетерогенности. Вероятность наличия публикационного смещения оценивалась при помощи расчета теста регрессии Эггера. Результаты Поиск исследований. Поиск по электронным базам данных выявил 26 исследований для последующего анализа. Из них 12 работ было исключено, так как они не являлись оригинальными (3 - обзоры; 7 - экспериментальные исследования; 2 - прочие нерелевантные работы). Отобранные 14 исследований детально анализировались на соответствие критериям включения и наличие дублирующихся данных, после чего 5 работ было исключено (рис. 2). В итоге 9 оригинальных исследований было включено в настоящий метаанализ (табл. 1) [16-24]. Характеристика отобранных исследований. В итоговый анализ было включено 9 исследований (1409 пациентов: 700 - в группах с МК, 709 - в группах сравнения), выполненных в Италии (n=1) [16] и России (n=8) [17-24]. Пять работ было проведено на популяции H. ру/оп-инфицированных пациентов с использованием амоксициллина и кларитромицина (длительностью 7-14 дней) [16, 17, 19, 20, 24], в 3 работах назначалась АБТ пациенткам с воспалительными заболеваниями органов малого таза (длительностью от 10 дней) [21-23], в 1 работе назначался доксициклин для терапии пациентов с акне (длительностью 8 нед) [18]. Оценка профиля безопасности между группами. Метаанализ показал, что добавление МК в схемы АБТ способствует достоверной регрессии общей частоты ПЯ со стороны ЖКТ (ОШ 0,424, 95% ДИ 0,218-0,824), частоты развития диареи на 1-й (ОШ 0,228, 95% ДИ 0,103-0,507) и 2-й неделе (ОШ 0,141, 95% ДИ 0,0732-0,271), вздутия живота на 1-й (ОШ 0,392, 95% ДИ 0,180-0,854) и 2-й неделе (ОШ 0,136, 95% ДИ 0,0480-0,384), горечи во рту на 2-й неделе (ОШ 0,284, 95% ДИ 0,115-0,700); табл. 2. Минимальный уровень гетерогенности между включенными исследованиями при оценке влияния МК на диарею (I2=0%) свидетельствует о крайней однородности результатов. Вероятность наличия публикационного смещения для каждого анализа была оценена при помощи расчета теста регрессии Эггера. Значимое публикационное смещение было исключено для всех анализов, кроме расчета частоты развития диареи в течение 2-й недели лечения (p=0,0424). Обсуждение На сегодняшний день АБТ является базой лечения острых и хронических инфекционных заболеваний различной локализации [1]. Вместе с тем широкое применение антибиотиков в амбулаторной практике и стационаре сопряжено с повышенным риском развития ПЯ у пациентов, особенно со стороны ЖКТ [6, 7]. Одним из ключевых механизмов развития диареи и ассоциированных проявлений (вздутие и дискомфорт в животе, флатуленция) на фоне АБТ является снижение количества и видового разнообразия бактерий, образующих МК, - бутиратпродуцирующих бактерий [25, 26]. Это обусловливает актуальность изучения препаратов МК в целях снижения риска формирования ПЯ, индуцированных АБТ. Проведенный нами метаанализ, объединивший результаты 9 контролируемых исследований (1409 пациентов с инфекционной патологией), продемонстрировал, что добавление МК в схемы АБТ способствует достоверной регрессии общей частоты ПЯ со стороны ЖКТ (ОШ 0,424, 95% ДИ 0,218-0,824), частоты развития диареи на 1-й (ОШ 0,228, 95% ДИ 0,103-0,507) и 2-й неделе (ОШ 0,141, 95% ДИ 0,0732-0,271), вздутия живота на 1-й (ОШ 0,392, 95% ДИ 0,180-0,854) и 2-й неделе (ОШ 0,136, 95% ДИ 0,0480-0,384), горечи во рту на 2-й неделе (ОШ 0,284, 95% ДИ 0,115-0,700). Отдельно стоит отметить, что во всех исследованиях, включенных в данный метаанализ, в качестве препарата МК использовался Закофальк (Др. Фальк Фарма ГмбХ, Германия). Активность МК в препарате Закофальк усиливается присутствием инулина, который обладает способностью стимулировать рост физиологической кишечной флоры и вносит свой вклад в эндогенную продукцию МК [27]. Такое взаимное потенцирование пребиотических эффектов особенно актуально, учитывая тот факт, что АБТ приводит к дисбиотическим изменениям микробиома кишечника, уменьшая абсолютное количество представителей Bifidobacterium, Lactobacillus, а также бутиратпроду-цирующих микроорганизмов, что продемонстрировано на популяциях пациентов, получавших эрадикационную терапию инфекции H. pylori [8, 9]. В метаанализе имеется несколько недостатков. В частности, включенные в анализ контролируемые исследования были проведены только в двух странах (Италия и Россия). Помимо этого, имеется гетерогенность между включенными исследованиями, заключающаяся в различной длительности применения антибиотиков и различных демографических характеристиках пациентов в анализируемых работах. Заключение Таким образом, настоящий метаанализ продемонстрировал, что включение МК в схемы АБТ способствует значимому снижению частоты ПЯ (диарея, вздутие живота, горечь во рту). Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.×
About the authors
Dmitrii N. Andreev
Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry
Email: dna-mit8@mail.ru
Moscow, Russia
Yury A. Kucheryavyy
Ilyinskaya HospitalGlukhovo, Moscow Region, Russia
Aleksandr N. Kaziulin
Yevdokimov Moscow State University of Medicine and DentistryMoscow, Russia
Igor V. Maev
Yevdokimov Moscow State University of Medicine and DentistryMoscow, Russia
References
- Leekha S, Terrell CL, Edson RS. General principles of antimicrobial therapy. Mayo Clin Proc. 2011;86(2):156-67. doi: 10.4065/mcp.2010.0639
- Mohsen S, Dickinson JA, Somayaji R. Update on the adverse effects of antimicrobial therapies in community practice. Can Fam Physician. 2020;66(9):651-9.
- The Center for Disease, Dynamics Economics & Policy. Resistance Map: Antibiotic resistance. 2021. Available at: https://resistancemap.cddep.org/AntibioticUse.php. Accessed: 19.05.2021.
- Grau S, Echeverria-Esnal D, Gomez-Zorrilla S, et al. Evolution of Antimicrobial Consumption During the First Wave of COVID-19 Pandemic. Antibiotics. 2021;10(2):132. doi: 10.3390/antibiotics10020132
- Lucien MA, Canarie MF, Kilgore PE, et al. Antibiotics and antimicrobial resistance in the COVID-19 era: Perspective from resource-limited settings. Int J Infect Dis. 2021;104:250-4. doi: 10.1016/j.ijid.2020.12.087
- Allison MG, Heil EL, Hayes BD. Appropriate Antibiotic Therapy. Emerg Med Clin North Am. 2017;35(1):25-42. doi: 10.1016/j.emc.2016.08.003
- Zimmermann P, Curtis N. The effect of antibiotics on the composition of the intestinal microbiota - a systematic review. J Infect. 2019;79(6):471-89. doi: 10.1016/j.jinf.2019.10.008
- Myllyluoma E, Ahlroos T, Veijola L, et al. Effects of anti-Helicobacter pylori treatment and probiotic supplementation on intestinal microbiota. Int J Antimicrob Agents. 2007;29(1):66-72. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2006.08.034
- Ye Q, Shao X, Shen R, et al. Changes in the human gut microbiota composition caused by Helicobacter pylori eradication therapy: A systematic review and meta-analysis. Helicobacter. 2020:e12713. doi: 10.1111/hel.12713
- McFarland LV. Antibiotic-associated diarrhea: epidemiology, trends and treatment. Future Microbiol. 2008;3(5):563-78. doi: 10.2217/17460913.3.5.563.
- Koh A, De Vadder F, Kovatcheva-Datchary P, Backhed F. From Dietary Fiber to Host Physiology: Short-Chain Fatty Acids as Key Bacterial Metabolites. Cell. 2016;165(6):1332-45. doi: 10.1016/j.cell.2016.05.041
- Louis P, Flint HJ. Formation of propionate and butyrate by the human colonic microbiota. Environ Microbiol. 2017;19(1):29-41. doi: 10.1111/1462-2920.13589
- Leonel AJ, Alvarez-Leite JI. Butyrate: implications for intestinal function. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2012;15(5):474-9. doi: 10.1097/MCO.0b013e32835665fa
- Cushing K, Alvarado DM, Ciorba MA. Butyrate and Mucosal Inflammation: New Scientific Evidence Supports Clinical Observation. Clin Transl Gastroenterol. 2015;6(8):e108. doi: 10.1038/ctg.2015.34
- Андреев Д.Н., Кучерявый Ю.А., Маев И.В. Эффективность включения масляной кислоты в схемы эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori: метаанализ контролируемых исследований. Терапевтический архив. 2021;93(2):158-63 [Andreev DN, Kucheryavyy YuA, Maev IV. Efficacy of butyric acid inclusion in eradication regimens for Helicobacter pylori infection: a metaanalysis of controlled trials. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2021;93(2):158-63 (in Russian)]. doi: 10.26442/00403660.2021.02.200608
- Nista EC, Candelli M, Finizio R, et al. Effect of butyric acid and inulin supplementation on side effects of anti-H. pylori therapy: Preliminary data. Dig Liver Dis. 2006;38(S1):S72. doi: 10.1016/S1590-8658(06)80187-8
- Буторова Л.И., Плавник Т.А., Кадникова Н.Г., Рекель С.Р Значение дисбиотических нарушений толстой кишки в патогенезе Helicobacter pylori-ассоциированных заболеваний гастродуоденальной зоны. Роль пребиотиков в повышении эффективности антихеликобактерной терапии. Лечащий врач. 2013;3:92-6
- Леденцова С.С., Селиверстов П.В., Ситкин С.И., Радченко В.Г. Возможности повышения эффективности и переносимости антимикробной терапии акне в стандартных схемах лечения. Лечащий врач. 2018;5:41-6
- Ильчишина Т.А. Комплаенс при эрадикации Helicobacter pylori: современные подходы к повышению приверженности и результаты собственного исследования. Лечащий врач. 2019;5:71-5
- Свиридова Т., Алексеев Н., Ольховик И., Астахова А. Роль масляной кислоты и инулина в повышении эффективности и переносимости эрадикационной терапии. Врач. 2019;5:40-6
- Сарвилина И., Касабова Н., Рыбинская Н., и др. Оценка эффективности, безопасности и приверженности оптимизированному режиму антимикробной терапии воспалительных заболеваний органов малого таза. Врач. 2019;30(10):53-9
- Воронцова А.В., Звычайный М.А., Зверева К.Г., и др. Пути повышения переносимости и приверженности антибактериальной терапии воспалительных заболеваний в амбулаторной практике акушера-гинеколога. Лечащий врач. 2019;12. Режим доступа: https://www.lvrach.ru/2019/12/15437450. Ссылка активна на 19.05.2021
- Доманова Е.В. Возможности повышения эффективности и переносимости антимикробной терапии воспалительных заболеваний органов малого таза в практике амбулаторного акушера-гинеколога. Лечащий врач. 2019;4. Режим доступа: https://www.lvrach. ru/2019/04/15437268. Ссылка активна на 19.05.2021
- Ардатская М.Д., Топчий Т.Б., Буторова Л.И., и др. Повышение эффективности эрадикацион-ной терапии H. ру^п: фокус на приверженность пациентов и безопасность лечения. Лечащий врач. 2020;23(11):52-8
- Буторова Л.И., Ардатская М.Д., Осадчук М.А., и др. Сравнение клинико-метаболической эффективности пре- и пробиотиков при проведении оптимизированных протоколов эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori. Терапевтический архив. 2020;92(4):64-9
- Li L, Zhou X, Xiao S, et al. The Effect of Helicobacter pylori Eradication on the Gastrointestinal Microbiota in Patients with Duodenal Ulcer. J Gastrointestin Liver Dis. 2016;25(2):139-46. doi: 10.15403/jgld.2014.1121.252.hpe
- Fu X, Liu Z, Zhu C, et al. Nondigestible carbohydrates, butyrate, and butyrate-producing bacteria. Crit Rev Food Sci Nutr. 2019;59(Suppl. 1):S130-52. doi: 10.1080/10408398.2018.1542587