Reproductive function in persons who have been cured of cancer

Full Text

Успехи современной онкологии позволяют получить ческих форм выживаемость и выздоровление превышают высокие показатели многолетней общей выживаемо- 90% даже при поздних (III-IV) стадиях злокачественных сти у подавляющего числа больных. При ряде нозологи- опухолей [1, 2]. В связи с полученными результатами Информация об авторах / Information about the authors *Гавриленко Татьяна Федоровна - врач - детский онколог приемного отд-ния НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина». E-mail: t-gavr@yandex.ru; ORCID: 0000-0002-7130-7830 Валиев Тимур Теймуразович - д-р мед. наук, зав. отд-нием химиотерапии гемобластозов НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина», доц. каф. онкологии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет). E-mail: timurvaliev@mail.ru; ORCID: 0000-0002-1469-2365 Поликарпова Светлана Борисовна - д-р мед. наук, проф. каф. онкологии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет). E-mail: polikarpova_s_b@staff.sechenov.ru; ORCID: 0000-0003-3621-7394 Пономарев Валерий Евгеньевич - канд. мед. наук, каф. онкологии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет). E-mail: ponomarev_v_e@staff.sechenov.ru; ORCID: 0000-0003-0153-3311 *Tatiana F. Gavrilenko - pediatric oncologist, Blokhin National Medical Research Center of Oncology. E-mail: t-gavr@yandex.ru; ORCID: 0000-0002-7130-7830 Timur T. Valiev - D. Sci. (Med.), Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University). E-mail: timurvaliev@mail.ru; ORCID: 0000-0002-1469-2365 Svetlana B. Polikarpova - D. Sci. (Med.), Prof., Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University). E-mail: polikarpova_s_b@staff.sechenov.ru; ORCID: 0000-0003-3621-7394 Valerii E. Ponomarev - Cand. Sci. (Med.), Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University). E-mail: ponomarev_v_e@staff.sechenov.ru; ORCID: 0000-0003-0153-3311 терапии современный вектор развития онкологии направлен в сторону снижения отдаленных побочных эффектов проведенного химиолучевого лечения (ХЛ) и повышения качества жизни выздоровевших пациентов (ВП). Проблема многофакторной полноценной реабилитации излеченных лиц включает социальное, психологическое и медицинское направления. Медицинская реабилитация направлена на предотвращение или максимально раннее выявление отдаленных побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной, нервной, эндокринной, иммунной и опорно-двигательной систем организма. Особое место среди задач медико-социальной реабилитации занимает восстановление репродуктивной функции ВП. Эта проблема становится еще более важной в условиях естественной убыли населения России. Пик данной проблемы достигнут в 2001 г., а последствия ощутимы и в наши дни. Так, суммарный коэффициент рождаемости в России низкий и составляет около 1,25, отмечается уменьшение доли повторных деторождений. В связи с этим предотвращение бесплодия и повышение репродуктивного потенциала ВП являются важными задачами не только онкологии, но и гинекологии, андрологии и общественного здоровья [3]. Главная функция репродуктивной системы - продолжение биологического вида. Регуляция деятельности репродуктивной системы находится под контролем гипоталаму-са/гипофиза, от которых зависит работа периферических желез внутренней секреции. Половые железы у мальчиков и девочек до начала полового созревания растут пропорционально росту организма с учетом возраста, но функционально вырабатывают ничтожно малые количества половых гормонов (эстрадиола и тестостерона). При приближении пубертата усиливаются ночные выбросы гипофизом фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего гормонов, под влиянием которых происходят морфофункциональные изменения в гонадах, а у мальчиков - и в надпочечниках. Эти гормоны влияют как на сами половые железы, так и на вторичные половые признаки. За период пубертатных изменений уровень тестостерона повышается у мальчиков в 50-100 раз, а у девочек - всего в 3-5 раз. Уровень основного гормона яичников (эстрадиола) у девочек повышается в 5-20 раз. Поскольку развитие половых желез происходит под влиянием гормонов гипофиза, а самого гипофиза - под действием рилизинг-гормо-нов, выделяемых гипоталамусом, любое повреждение этой системы (в том числе под действием ХЛ) отражается на темпах и выраженности полового развития. Нарушение морфофункционального развития репродуктивной системы происходит под действием нейроин-фекционных агентов, тяжелых травматических повреждений и оперативных вмешательств, психофизических перегрузок в период полового созревания, а также ХЛ злокачественных опухолей. Понимание нейроэндокринных механизмов регуляции работы репродуктивной системы позволяет использовать в клинической практике гормональные препараты с целью защиты репродуктивной системы онкологических больных от повреждающего действия ХЛ. Врачей-онкологов и репродуктологов давно интересует вопрос: как противоопухолевое лечение злокачественных новообразований (ЗНО) влияет на репродуктивное здоровье? Изучено половое развитие 35 девочек через 49 мес после окончания химиотерапевтического лечения по поводу лейкоза. У 28 (80%) девочек отмечено нормальное половое развитие, у 4 (11%) - дисфункция гипоталамо-гипофизарной системы, у 3 (9%) - дисфункция яичников [4]. Во время химиотерапии (ХТ) злокачественных герминогенных опухолей яичников с включением цисплатина у 71,2% пациенток отмечалась аменорея. Последующее восстановление менструальной функции через 6 мес после завершения ХТ произошло у 90,4% больных, через 7-12 мес - у 9,6%. Ранняя менопауза наступила в 1,7% случаев. Беременность в сроки 1-3 года после завершения ХТ наступила у 33,3% женщин, 4-6 лет - у 38,9%, 7-10 лет - в 22,2%. Тем не менее следует учитывать мужской фактор и социальные причины, которые могли объяснить наступление беременности в сроки 1-3 года после завершения ХТ лишь у 1/3 пациенток [5]. Установлено, что наиболее выраженное повреждающее действие на ткань яичников оказывают препараты из группы алкилирующих агентов (циклофосфамид, тиофосфамид, мустарген, лейкеран, прокарбазин, дакарбазин, цисплатин) и химиопрепараты растительного происхождения (этопозид) [6]. Алкилирующие препараты изменяют матричные свойства ДНК и действуют в первую очередь на клетки с высоким репликативным потенциалом, тогда как клетки в фазе покоя остаются интактными. Данный механизм действия алкилирующих агентов объясняет отсутствие повреждения яичников девочек в препубертатном возрасте. При физиологическом течении менструального цикла в яичниках находится несколько активизированных примордиальных фолликулов, в которых ооциты вышли из фазы покоя, и в них происходит репликация ДНК. Под действием алкилирующих агентов и/или лучевой терапии (ЛТ) все клетки активизировавшихся примордиальных фолликулов будут необратимо повреждены с последующим развитием аменореи. ЛТ, проводимая на лимфатические узлы ниже диафрагмы (особенно в сочетании с алкилирующими агентами), приводит к более раннему наступлению менопаузы, у таких пациенток, чем у здоровых женщин. Возраст пациентки и суммарная курсовая доза используемых алкилирующих препаратов являются факторами риска преждевременной яичниковой недостаточности. Так, суммарная курсовая доза циклофосфамида 20-50 г способна вызвать аменорею у молодых женщин в возрасте до 20 лет, в 4-5 раз меньшей дозы (6-8 г) достаточно для пациенток 25-35 лет, а у женщин старше 45 лет аменорея наступает при дозе циклофосфамида 5 г [7]. У лиц мужского пола во время ХТ гибнут пролиферирующие сперматогонии, и как результат происходит угнетение сперматогенеза. Герминогенный эпителий у детей препубертатного возраста менее чувствителен к действию цитостатиков, тогда как быстро делящиеся клетки в период полового созревания становятся наиболее уязвимыми. Следовательно, подавление гормонов гипофиза способно уменьшить скорость спермато- и оогенеза и тем самым защитить половые железы от повреждения. У лиц женского пола с целью овариопротекции применяют низкодозиро-ванные комбинированные оральные контрацептивы -КОК (этинилэстрадиол/дезогестрел), агонисты гонадо-тропин-рилизинг-гормона - ГнРГ (гозерелин, бусерелин, трипторелин). В зарубежной и отечественной литературе опубликованы данные о том, что агонисты ГнРГ предпочтительнее КОК. По данным И.В. Пыловой и соавт., в группе пациенток с лимфомой Ходжкина (ЛХ) преждевременная яичниковая недостаточность наступила у 17,2% женщин, получавших КОК, и ни у одной - из получавших агонисты ГнРГ [8]. Выбор гормонального препарата и контроль эффекта проводимой терапии осуществляются совместно с гинекологом. Гормональные препараты назначают до начала ХЛ, применяют их в течение всего периода противоопухолевого лечения и по завершении ХЛ переходят на обычный цикловой прием КОК до восстановления нормального менструального цикла (обычно в течение 4-6 мес). Проведено исследование состояния репродуктивной функции у пациенток с ЛХ после окончания лечения. При анализе гормонального статуса в зависимости от схемы ХТ установлено, что при лечении по схеме ВЕАСОРР, включавшей блеомицин, этопозид, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, прокарбазин, преднизолон, нарушения гормонального профиля отмечались чаще и были более выраженными, чем при лечении по схеме ABVD (блеомицин, винбластин, дакарбазин, доксорубицин). При терапии по схеме ВЕАСОРР происходило более существенное снижение продукции яичниковых гормонов (эстрадиола и ин-гибина В). При исследовании менструальной функции пациенток, завершивших ХЛ по поводу ЛХ, было показано, что менструальный цикл сохранился у всех женщин, которым не проводилась ЛТ на пахово-подвздошные лимфатические узлы, в то время как при облучении пахово-подвздошных лимфатических коллекторов даже в суммарной очаговой дозе менее 30 Гр у всех (100%) пациенток отмечалась аменорея [8]. В результате лучевого повреждения происходят морфологические изменения в ткани яичника в виде снижения количества ооцитов, а также функциональные повреждения (снижение продукции эстрогенов, прогестерона), поскольку для циклической выработки гормонов необходим нормальный овогенез. Длительность бесплодия зависит от дозы лучевого воздействия: однократные дозы в 1-2 Гр на оба яичника вызывают временное бесплодие на 1-3 года, а 4 Гр - стойкое бесплодие. Дети, рожденные от матерей, находившихся в полной ремиссии ЛХ, по показателям физического развития, частоте врожденной и приобретенной патологии новорожденных не отличались от общей популяции [8]. Еще одно исследование включало 30 пациенток, заболевших ЛХ в возрасте до 15 лет и успешно пролеченных. В 60% случаев проводилась овариопексия перед ЛТ. Роды произошли в срок, превышавший 6 лет после констатации полной ремиссии. Беременность и роды протекали без патологии, рожденные дети были здоровыми. Рецидивов ЛХ на фоне беременности и после родов не было [9-11]. В рамках изучения отдаленных эффектов терапии проведен анализ репродуктивной функции у 12 пациентов, успешно пролеченных в детстве по поводу ЛХ (4 мужчин и 8 женщин) и находившихся в полной ремиссии более 5 лет. У женщин не отмечалось нарушений менструальной функции перед наступлением беременности. Потомство составило 19 здоровых детей [12]. Другие мировые исследования по изучению течения родов и физического развития детей, рожденных от матерей, перенесших ХЛ по поводу злокачественных опухолей, представляют не столь оптимистичные данные. Так, в международном многоцентровом исследовании Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) приняли участие 1264 молодые женщины в возрасте старше 21 года, перенесшие лечение по поводу онкологических заболеваний, таких как лейкоз, лимфомы, остеосаркома, саркома мягких тканей, опухоль центральной нервной системы, нефробластома, нейробластома. У всех пациенток, включенных в исследование, прошло не менее 5 лет после установления диагноза злокачественной опухоли. У 1264 женщин родился 2201 ребенок. Контрольную группу составили 1175 детей от 601 женщины-сиблин-га. Рождение детей в исследуемой группе произошло с 1972 по 2002 г., в контрольной группе - с 1968 по 2002 г. Установлено, что чаще дети рождались недоношенными (срок беременности менее 37 нед) и с малой массой тела (менее 2,5 кг) в исследуемой группе (21,1%) в отличие от группы сравнения (12,6%). Если лечение включало ЛТ на область таза (доза более 5 Гр), то недоношенными рождались 50% детей, с массой тела менее 2,5 кг - 36,2% [13]. Датский Институт эпидемиологии рака проанализировал течение беременности у 1479 женщин, в детстве получивших лечение по поводу онкологического заболевания. В результате показано, что риск выкидыша оказался более высоким, особенно в группе пациенток, которым проводилась ЛТ на область таза [14]. К такому же выводу пришли ученые из Великобритании (Центр репродуктивной биологии, департамент репродуктивного здоровья). ЛТ, проведенная на область таза, повреждает мышечную ткань и сосудистую систему матки, тормозит ее рост у девочек и создает риск неблагоприятного течения беременности. Кроме того, ЛТ способна индуцировать гипоталамо-гипо-физарно-яичниковую недостаточность [15]. По данным исследователей из Канады, у женщин, в детстве излеченных от ЗНО и находившихся в ремиссии не менее 5 лет, течение беременности заканчивалось спонтанным абортом не чаще, чем в общей популяции. Также не выявлено риска врожденных пороков развития у новорожденных. Но в группе пациенток, лечение которых включало ЛТ на брюшную полость, увеличивался риск перинатальной смерти и рождения ребенка с массой тела менее 2,5 кг [16]. Группа по изучению опухоли Вильмса (National Wilms Tumor Study Group) исследовала течение беременности и родов у 594 женщин, в детстве пролеченных по поводу опухоли Вильмса. Живыми родились 465 (78%) детей, мертворожденными - 6 (1%), случилось 80 (13,5%) выкидышей. В 43 (7,5%) случаях выполнены аборты по медицинским показаниям. Установлено, что проведение ЛТ на брюшную полость увеличивает риск рождения недоношенного ребенка, с небольшой массой тела при рождении (менее 2,5 кг) и повышает риск рождения детей с врожденными пороками развития [17]. Национальный институт здоровья (National Institute of Health) и группа по изучению детского рака (Children’s Cancer Group) в Вашингтоне провели опрос 593 женщин (средний возраст - 22 года), в детстве излеченных от острого лимфобластного лейкоза, и 409 сиблингов (средний возраст - 25 лет). В исследуемой группе у 93 (15,7%) женщин родились 140 детей, из них с врожденными пороками развития - 5 (3,6%), в контрольной группе у 122 (29,8%) женщин родились 228 детей, из них с врожденными пороками развития - 8 (3,5%), что указывает на отсутствие риска рождения детей с врожденными пороками развития у лиц, в детстве перенесших онкологическое заболевание [18]. Скандинавское общество детской онкологии и гематологии (Nordic Society of Peadiatric Haematology and Oncology) провело анализ состояния здоровья 5847 детей, родители которых в детстве проходили лечение по поводу злокачественных опухолей. У 44 (0,7%) детей диагностировано онкологическое заболевание. Наиболее частой (17 случаев) была ретинобластома. В 27 случаях диагностированы: опухоли центральной нервной системы - 6, рабдомиосаркома - 4, неходжкинская лимфома - 3, лейкоз - 3, нейробластома - 3, нефробластома (опухоль Вильмса) - 2, меланома - 2, иные опухоли - 4. Среди потомства отсутствовали случаи ЛХ, остеосаркомы, злокачественных опухолей печени. Не отмечено ни одного случая наследственной нейробластомы или опухоли Вильмса (случаи билатеральной опухоли Вильмса у родителей отсутствовали). Среди 17 детей с ретинобластомой в 16 случаях один из родителей в детстве получил лечение по поводу ретинобластомы, у 1 - отец лечился по поводу астроцитомы. Таким образом, установлен риск наследственного рака (ретинобластомы) и не отмечено достоверного увеличения риска ненаследственного рака среди потомства [19]. В США изучена распространенность наследственных заболеваний среди потомства лиц, в детстве перенесших лечение по поводу онкологического заболевания с включением ЛТ. Показано, что частота наследственных заболеваний не превышала таковую в популяции детей, рожденных от родителей без отягощенного онкологического анамнеза [20]. В настоящее время обсуждаются следующие методы сохранения фертильности у молодых девушек и женщин: • торможение овуляции при помощи низкодозированных КОК на основе этинилэстрадиола (предпочтительнее по сравнению с использованием агонистов ГнРГ); • снижение секреции гонадотропинов гипофиза за счет агонистов ГнРГ; • криоконсервация ооцитов и ткани яичника; • криоконсервация эмбрионов. В начале 1950-х годов D. Parrot провел экспериментальную трансплантацию криоконсервированной ткани яичника мыши. В дальнейшем R. Gosden и соавт. доказали функциональную полноценность фолликулов после криоконсервации в той же экспериментальной модели. K. Okray и соавт. (2000 г.) представили данные о росте фолликулов после подкожной трансплантации ткани яичника. Та же группа авторов провела первую ретрансплантацию ткани яичника человека и показала возможность последующей овуляции, созревания фолликулов и восстановления гормонального статуса. Затем J. Donnez и соавт. сообщили о первой беременности с рождением здорового ребенка после ортотопической аутотрансплантации криоконсервиро-ванной ткани яичника у пациентки с ЛХ через 6 лет после окончания терапии [9]. В литературе представлен клинический случай ортотопической лапароскопической трансплантации ткани яичника пациентке с преждевременным угасанием функции яичников (в возрасте 20 лет получившей курс ХЛ). Донором ткани яичника была ее HLA-совместимая сестра. Через 11 мес после операции 2 зрелых ооцита были успешно оплодотворены и получены 2 эмбриона. В Санкт-Петербурге описан опыт сохранения фертильности пациентке с ЛХ, когда перед лечением была проведена лапароскопическая аднексэктомия с последующей криоконсервацией овариальной ткани. После противоопухолевого лечения, включавшего высокодозную ХТ с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, у женщины 28 лет констатированы полное истощение функции яичников, аменорея. В 2013 г. во время ремиссии заболевания в клинике репродуктивной медицины ей проведена аутотрансплантация размороженной овариальной ткани в яичник и под брюшину широкой маточной связки. Через 4 мес после трансплантации зафиксированы признаки восстановления эндокринной функции имплантированной ткани яичника, а через 6,5 мес - восстановление менструальной функции, увеличение толщины эндометрия, что позволило имплантировать эмбрион. Беременность протекала без осложнений и завершилась срочными родами путем кесарева сечения. Родился здоровый ребенок [10]. Ученые давно исследовали цитотоксическое воздействие ХЛ на мужскую половую систему. S. Spitz (1948 г.) провела гистологическое исследование ткани яичек умерших больных, получавших лечение мустаргеном. Оно показало, что у 27 из 30 больных признаки сперматогенеза отсутствовали. Комбинированная ХТ практически всегда индуцирует азооспермию и бесплодие. Продолжительность азооспермии, а также время и степень восстановления сперматогенеза зависят от схемы терапии, возраста больного и длительности лечения. Доказано, что зародышевый эпителий яичка взрослых мужчин более восприимчив к токсичным агентам, чем эпителий яичка у детей препубертатного возраста. Повреждение сперматогенеза возможно снизить, используя менее токсичные схемы ХТ, таргетные подходы в лечении злокачественных опухолей или применяя цитопротекторы. Еще одна опция, направленная на возможность реализации репродуктивной функции, - предварительная криоконсервация сперматозоидов. Сперматогенез после ХТ имеет потенциал к восстановлению, особенно у молодых мужчин. Но при распространенных стадиях онкологического заболевания, требующих интенсивной ХТ для максимального противоопухолевого эффекта, происходит снижение уровня тестостерона, что является показанием для проведения заместительной терапии андрогенами [21]. При лечении ЛХ с использованием схемы BEACOPP восстановление сперматогенеза происходит в сроки от 1,5 до 10 лет, но у части больных восстановления сперматогенеза не отмечается. У лиц мужского пола в препубертатном периоде использование циклофосфамида в суммарной дозе до 400 мг/кг вызывает нарушение функции яичек в 10%, тогда как в дозе, превышающей 400 мг/кг, - в 30% случаев; у мужчин более старшего возраста применение циклофосфамида в дозе более 400 мг/кг способствует нарушению сперматогенеза у 68-95% пациентов [21]. Не только ХТ способна привести к снижению репродуктивного потенциала у мужчин, но и хирургическое лечение. Так, после односторонней орхиэктомии при опухолях яичка концентрация сперматозоидов в эякуляте существенно снижается по сравнению с дооперационным периодом. В случаях, когда качество спермы и до удаления контралатерального яичка было невысоким, после удаления без вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) деторождение оказывается невозможным. После удаления одного из яичек происходит снижение продукции тестостерона, что требует проведения заместительной гормональной терапии, но в данных клинических случаях следует принимать во внимание особенности злокачественного опухолевого процесса. Так, стимуляция сперматогенеза препаратами хорионического гонадотропина при опухолях яичка противопоказана, поскольку стимулирует рост опухоли и развитие метастатического процесса. При проведении радикальной двусторонней забрюшинной лимфаденэктомии (ЗЛАЭ) возможно повреждение постганглионарных симпатических нервных волокон, исходящих из подчревного сплетения и ответственных за регуляцию эякуляции. В результате подобного повреждения происходят развитие ретроградной эякуляции или асперматизма и потеря фертильности. Совершенствование техники выполнения ЗЛАЭ за счет односторонних или нервосберегающих операций позволяет сохранить эякуляторную функцию у 70-90% мужчин [22]. Радиоактивное излучение - один из первых наиболее изученных факторов, подавляющих сперматогенез. По данным экспериментальных работ, особенно чувствителен к облучению пролиферирующий сперматогоний. Степень и длительность повреждения находятся в прямо пропорциональной зависимости от дозы излучения. Так, при воздействии излучения в дозе менее 10 рад существенного влияния на количество половых клеток и их качественные характеристики не отмечено. Угнетение сперматогенеза наблюдается при облучении более 20 рад (обратимая стерильность на 2-3 года), а дозы выше 75 рад вызывают азооспермию и гибель сперматогониев типа А (полная стерильность). Следовательно, чем больше дозы лучевого воздействия, тем ниже репаративный потенциал ткани яичка. При сочетании азооспермии с высокой концентрацией ФСГ риск полной потери фертильности достоверно повышается. При облучении забрюшинных лимфатических узлов в рамках комплексного лечения злокачественных опухолей рекомендованы применение современных средств защиты интактных тканей и экранирование гонад. Надежное экранирование яичек значительно снижает степень повреждения при облучении области таза, но рассеянная доза (составляющая около 2% от общей) часто превышает допустимый порог (0,5% от общей дозы) угнетения сперматогенеза. Даже при экранировании здоровое яичко получает дозу облучения приблизительно 0,3-0,5 Гр и на восстановление сперматогенеза уходит 1-2 года, в некоторых случаях восстановление может быть неполным. Способность к отцовству в отдаленной перспективе у пациентов со злокачественными опухолями яичка существенно ниже, особенно если в программу лечения была включена ЛТ. Аналогичные результаты получены при использовании ЛТ в лечении тестикулярного рецидива острого лимфобластного лейкоза, когда происходят выраженное снижение фертильности и стерильность. Хотя оценить изолированное влияние облучения при остром лимфобластном лейкозе сложно, поскольку в данных случаях используется и интенсивная полихимиотерапия, ряд авторов считают, что в отношении сперматогенеза ЛТ является более агрессивной, чем ХТ [23]. Сочетанное химиолучевое воздействие повышает риск стойкой олиго- и азооспермии, когда повреждаются клетки Лейдига и сперматогенные клетки. В препубертатном возрасте эти клетки находятся в состоянии покоя, поэтому менее чувствительны к цитотоксическому действию ХЛ. В пубертатном периоде химиопрепараты могут вызвать необратимые изменения сперматогенного эпителия. Так, химиолучевая терапия медуллобластомы способствовала снижению уровня тестостерона у 17,8% мужчин, более чем у 50% больных отмечалась азооспермия [24]. Одним из способов защиты клеток сперматогенного эпителия от воздействия химиотерапевтических средств и облучения стало введение стероидов и/или аналогов ГнРГ для торможения функции яичек, но клинические эффекты данного подхода не оправдали себя. Тем не менее полученные результаты положили начало серии работ по защите сперматогенеза от химиолучевого воздействия путем применения препаратов тестостерона и ФСГ во время ХТ и сразу после нее, поскольку гибель клеток-предшественниц сперматозоидов происходит и во время проведения ХЛ. Семенные канальцы и клетки Лейдига по-разному чувствительны к радиационным повреждениям. Клетки сперматогенеза (сперматогонии, клетки Сертоли) очень чувствительны к облучению, в то время как клетки Лейдига относительно устойчивы. При дозах облучения более 0,8 Гр может произойти облитерация зародышевого эпителия, за исключением одиночных стволовых клеток и клеток Сертоли. Для полного восстановления исходных свойств сперматозоидов после облучения иногда требуется до 5 лет. Полихимиотерапия может нарушить функцию клеток Лейдига, вызывая тестикулярную недостаточность (снижение тестостерона и повышение лютеинизирующего гормона). Об ослаблении спермообразующей функции свидетельствует повышение уровня ФСГ, но по мере восстановления сперматогенеза уровень ФСГ возвращается к норме. При более стойких повреждениях сперматогенеза концентрация ФСГ повышена практически постоянно. В настоящее время оптимальным для мужчин, получающих лечение по поводу ЗНО, признается сохранение фертильности в течение всего периода лечения онкологического заболевания и по его завершении. Современные подходы для реализации репродуктивной функции у мужчин включают: • криоконсервацию семенной жидкости; • криоконсервацию ткани яичка; • интрацитоплазматическую инъекцию сперматозоида (особенно когда инициальное качество спермы неудовлетворительное и есть риск дальнейшего ухудшения ее свойств после ХЛ); • защиту гонад путем надежного экранирования яичек при ЛТ на область таза; • гормональное подавление сперматогенеза (считается, что «приостановленный» сперматогенез менее уязвим для повреждающего эффекта ХЛ, а сперматогонии при этом более защищены, поскольку находятся вне стадии деления). В случаях развития азооспермии после проведенного противоoпухолевого лечения для ВРТ сперматозоиды можно получить микрохирургической биопсией яичка методом микро-TESE (testicular sperm extraction). Исследование методом микро-TESE 79 пациентов с азооспермией после ХЛ выявило у 18 (22,8%) подвижные, морфологически нормальные сперматозоиды, у 4 (5,1%) - морфологически измененные, непригодные для криоконсервации сперматозоиды и у 57 (72,1%) сперматозоиды не были обнаружены [25]. Еще одним фактом, подтверждающим возможность практического использования метода микро-TESE, стало сообщение в 2000 г. о рождении здорового ребенка от отца с азооспермией после лечения по поводу семиномы. Методом микро-TESE был взят фрагмент ткани здорового яичка, сперматозоиды которого были использованы в программе ВРТ для интрацитоплазматической инъекции сперматозоида. Таким образом, большинство детей, подростков, молодых взрослых и лиц репродуктивного возраста, излеченных от злокачественных онкологических заболеваний, пополняют взрослую популяцию и их репродуктивное здоровье и здоровье их потомства являются предметом пристального внимания врачей. Для больных со злокачественными опухолями проводятся методы сохранения репродуктивной функции до начала терапии, во время ХЛ и после завершения противоопухолевого лечения. В настоящее время развиваются методы заготовки половых клеток перед началом ХЛ, проведение гормональной терапии, направленной на супрессию гормонпродуцирующей функции на фоне ХЛ, и применение современных репродуктивных технологий после завершения ХЛ и достижения стойкой многолетней ремиссии. Перед началом противоопухолевого лечения при заготовке половых клеток необходимо полностью исключить возможность контаминации биологического материала опухолевыми клетками. Во время проведения ХЛ следует использовать гормональные методы подавления функции половых желез, поскольку в этом состоянии они менее подвержены повреждающему действию противоопухолевых методов лечения. С целью реализации репродуктивного потенциала излеченных от ЗНО лиц необходима совместная работа онкологов, репро-дуктологов, эмбриологов, гинекологов и хирургов. В связи с высокой медико-социальной значимостью проблемы сохранения репродуктивной функции лиц, излеченных от злокачественных опухолей, в 2006 г. создано новое медицинское направление на стыке онкологии и репродук-тологии - онкофертильность. В соответствии с приказом Минздрава РФ от 30.08.12 №107н «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению», необходимо активно информировать пациентов и врачей о возможностях сохранения репродуктивного потенциала и разрабатывать новые методы репродуктивной реабилитации. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

About the authors

Tatiana F. Gavrilenko

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: t-gavr@yandex.ru
Moscow, Russia

Timur T. Valiev

Blokhin National Medical Research Center of Oncology; Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Moscow, Russia

Svetlana B. Polikarpova

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Moscow, Russia

Valerii E. Ponomarev

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Moscow, Russia

References

Supplementary files