Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors use in clinical practice

Full Text

Распространенность сахарного диабета (СД), и прежде всего СД 2-го типа (СД 2) в мире неуклонно растет. Так, за последние 10 лет число больных СД увеличилось более чем в 2 раза, достигнув 415 млн человек в 2015 г. Согласно прогнозам Международной диабетической федерации к 2040 г. число больных СД достигнет 642 млн человек [1]. В Российской Федерации также отмечается рост распространенности СД. К концу 2016 г. в РФ были зарегистрированы 4,35 млн пациентов с СД, из них 92% (4 млн) с СД 2. Однако реальная распространенность СД 2 значительно выше. Так, по данным первого национального эпидемиологического кросс-секционного исследования NATION, при обследовании 26 620 взрослых в возрасте от 20 до 79 лет в 5,4% случаев был установлен диагноз СД 2 (в 2,5% - ранее диагностированный и 2,9% - ранее не диагностированный); у 19,3% участников был диагностирован предиабет [2]. Таким образом, исходя из этих результатов, можно предполагать, что реальная распространенность СД 2 у взрослых выше примерно в 2 раза. За последние годы, после начала применения новых классов сахароснижающих препаратов, существенно изменились подходы к назначению терапии. Уже более 10 лет назад вошли в клиническую практику ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4) - пероральные сахароснижающие препараты, подавляющие деградацию глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида, усиливая их биологические эффекты (усиление глюкозозависимой секреции инсулина и подавление высвобождения глюкагона). Представители этого класса - вилдаглиптин, ситаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, алоглиптин, гозоглиптин. За последние годы, с появлением новых классов сахароснижающих препаратов, существенно изменились подходы к назначению терапии пациентам с СД 2. O.Montvida и соавт. провели анализ базы электронных медицинских карт 1 023 340 пациентов с СД 2 в возрасте 18-80 лет, которым назначали в США сахароснижающую терапию. В период с 2005 по 2016 г. назначение метформина в качестве первого препарата увеличилось с 60 до 77%, а производных сульфонилмочевины (ПСМ) - снизилось с 20 до 8%. Назначение ПСМ в качестве второго препарата в дополнение к метформину значимо снизилось - с 60 до 46%, но в 2016 г. тем не менее эта комбинация оставалась наиболее популярной. Существенно выросло назначение комбинации метформина и иДПП-4: с 0,4 до 21% [3]. По данным J.Overbeek и соавт. [4], при анализе назначений сахароснижающих препаратов за период с 2007 по 2011 г. в 5 странах Европы (Испании, Франции, Великобритании, Италии и Нидерландах) было отмечено следующее: во всех странах в качестве первого сахароснижающего препарата назначали метформин - от 65% в Италии до 88% в Великобритании. На момент проведения этого исследования в Европе применялись препараты 8 классов: метформин, ПСМ, ингибиторы a-глюкозидазы, тиазолидиндионы, иДПП-4, глиниды, агонисты рецептора ГПП-1 (аГПП-1) и инсулин. В качестве двойной комбинированной терапии наиболее часто назначали комбинацию метформина и ПСМ в Нидерландах (47%) и Великобритании (45%). Комбинацию метформина и иДПП-4 часто назначают во Франции (32%), Испании и Великобритании. Причем в Великобритании, по данным S.Wilkinson и соавт. [5], в период с 2014 по 2017 г. в качестве второго сахароснижающего препарата при неэффективности монотерапии метформином добавляли в 44% случаев ПСМ, в 37% - иДПП-4, 11% - ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2 (иНГЛТ-2) и 8% пациентов получали инсулин или другие комбинации. По сравнению с ПСМ иНГЛТ-2 чаще назначали молодым пациентам, людям с избыточной массой тела и ожирением, а также пациентам с более высоким социально-экономическим статусом. Результаты для иДПП-4 были сходными, хотя и менее заметными. ПСМ чаще всего назначали при более выраженной декомпенсации углеводного обмена. На сегодняшний день выбор сахароснижающего препарата должен базироваться на ряде характеристик лекарственного средства: это эффективность, риск гипогликемии, влияние на массу тела и сердечно-сосудистую систему, стоимость, путь введения (пероральный/парентеральный), почечные эффекты и нежелательные явления. Хорошо известно, что в рутинной практике пациентам молодого возраста чаще назначают новые сахароснижающие препараты, возможно, из-за большей информированности пациентов и их ожиданий, а отчасти из-за опасений более высокого риска развития нежелательных явлений у пациентов старшего возраста. Хотя очевидно, что назначение ПСМ пациентам старшего возраста нежелательно, поскольку сопряжено с более высоким риском гипогликемии и, как следствие, осложнений. Более частое назначение иДПП-4 как в монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами оправдано, поскольку применение препаратов этого класса сопряжено с низким риском гипогликемии и нейтральным влиянием на массу тела. Согласно современным рекомендациям иДПП-4 можно применять практически на любом этапе лечения как в двойной, так и в тройной комбинации с другими препаратами [1, 6]. По сравнению с другими пероральными сахароснижающими препаратами иДПП-4 обеспечивают умеренное и более медленное снижение гликемии. Это постепенное снижение гликемии компенсируется более благоприятным профилем безопасности: глиптины не приводят к прибавке массы тела и, стимулируя секрецию инсулина глюкозозависимо, не увеличивают риск гипогликемии. Таким образом, иДПП-4 являются хорошей альтернативой препаратам, стимулирующим секрецию инсулина (ПСМ или глинидам) для назначения в комбинации с метформином [7]. В большинстве исследований по эффективности иДПП-4 сравнивали с плацебо или другими сахароснижающими препаратами при добавлении к стандартной терапии, как правило, к метформину. Были опубликованы результаты нескольких систематических обзоров и метаанализов, сравнивающих иДПП-4 с ПСМ. В одной из работ B.Mishriky и соавт. был проведен анализ 16 рандомизированных клинических исследований иДПП-4 (алоглиптина, вилдаглиптина, ситаглиптина и саксаглиптина) в сравнении с ПСМ при неэффективности монотерапии метформином. На фоне применения ПСМ через 12 нед было отмечено более выраженное снижение гликированного гемоглобина (HbA1c) от исходного по сравнению с иДПП-4 [СО (95% доверительный интервал - ДИ) 0,21% (0,06, 0,35)], но через 52 и 104 нед значимых отличий не было. Вместе с тем прием ПСМ сопровождался прибавкой массы тела, а иДПП-4 - снижением. Частота возникновения гипогликемии через 12, 52 и 104 нед была значительно выше при добавлении ПСМ (20, 24 и 27% соответственно) по сравнению с иДПП-4 (6, 3 и 4% соответственно). Доля пациентов, достигших уровня HbA1c<7% без гипогликемии, была значительно выше через 52 и 104 нед среди пациентов на терапии иДПП-4 [относительный риск - ОР (95% ДИ) 1,20 (1,05; 1,37) и 1,53 (1,16; 2,02)]. Частота развития остальных нежелательных явлений была сопоставимой между группами. Таким образом, и ПСМ, и иДПП-4 позволяют эффективно снижать уровень гликемии при добавлении к метформину, однако прием иДПП-4 сопряжен с меньшим риском гипогликемии и прибавкой массы тела [8]. Помимо достижения целевых значений гликемии очень важно также удержание гликемического контроля. Одной из основных причин гипергликемии служит прогрессирующее снижение функции b-клеток. Отчасти этим обусловлены трудности в поддержании целевых значений гликемии. Для многих новых сахароснижающих препаратов проводились такие исследования: сравнение терапии ситаглиптином, саксаглиптином, алоглиптином и глипизидом, линаглиптином, вилдаглиптином в сравнении с глимепиридом [9-13]. В этих работах было показано удержание гликемического эффекта на фоне терапии иДПП-4 в комбинации с метформином на протяжении 2 лет наблюдения. Высказывается предположение, что иДПП-4 характеризуются некоторым протективным влиянием на b-клетки, что является определенным преимуществом назначения этого класса препаратов с позиции устойчивости их сахароснижающего действия. Было показано, что терапия иДПП-4 приводит к улучшению показателей функции b-клеток: индекса HOMA-B и соотношения проинсу-лин/инсулин натощак. На фоне применения ситаглиптина и вилдаглиптина отмечалось улучшение площади под кривой (AUC) инсулина/глюкозы постпрандиально [14]. В исследованиях на животных, привитых островковыми клетками человека, на терапии алоглиптином отмечено улучшение толерантности к глюкозе, повышение секреции инсулина по сравнению с группой контроля. Кроме того, применение алоглиптина привело к увеличению массы b-клеток и восстановлению морфологии островков [15]. Также в клинических исследованиях было показано устойчивое поддержание соотношения проинсулин/инсулин через 1 год терапии вилдаглиптином, а также соотношения проинсулин/инсулин и HOMA-B через 1 год терапии ситаглиптином в комбинации с метформином [14]. Достаточно хорошо изучена возможность применения иДПП-4 у пациентов с нарушениями функции почек и пациентов старшего возраста. Ведение пациентов с СД 2 в возрасте старше 65-70 лет является достаточно трудной задачей, поскольку у них нередко имеются различные сопутствующие заболевания, высокий риск развития тяжелой гипогликемии, в том числе из-за снижения функции почек, наличия сердечно-сосудистых заболеваний. Так, у пациентов 75 лет и старше по сравнению с пациентами моложе 50 лет 3 и более коморбидных состояния встречаются в 4 раза чаще [16]. В исследованиях по применению алоглиптина (Випидия) было показано, что препарат не уступает глипизиду в отношении снижения уровня гликемии, при этом переносимость и эффективность препарата Випидия не хуже, чем у пациентов более молодого возраста. Терапия алоглиптином не сопровождалась повышением риска гипогликемии или прибавкой массы тела [17, 18]. Саксаглиптин продемонстрировал свою эффективность как в монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами у пациентов старшего возраста [19]. Эффективность и безопасность ситаглиптина были подтверждены у пациентов 75 лет и старше без увеличения риска гипогликемии [20]. Пациенты с СД 2 относятся к группе высокого риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Проблема кардиоваскулярной безопасности является одной из наиболее важных для современной сахароснижающей терапии. В июле 2008 г. Экспертный комитет по эндокринологическим и метаболическим препаратам США (Food and Drug Administration) выпустил руководство по оценке безопасности сахароснижающих препаратов в отношении сердечно-сосудистых рисков («Diabetes Mellitus - Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes»). В дальнейшем были иниицированы ряд исследований по оценке кардиоваскулярных исходов на фоне терапии новыми сахароснижающими препаратами. К настоящему моменту завершены исследования с применением иДПП-4: алоглиптина, саксаглиптина, ситаглиптина, линаглиптина. Проведенные исследования с назначением иДПП-4 в целом продемонстрировали, что применение этих препаратов не повышает риск сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД 2. В исследовании EXAMINE (EXamination of CArdiovascular OutcoMes: AlogliptIN vs. Standard of CarE in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome) оценивалась безопасность алоглиптина при сравнении с плацебо у пациентов с СД 2, перенесших острый коронарный синдром за 15-90 дней до рандомизации. По результатам данного исследования было показано, что терапия алоглиптином не увеличивает риск развития крупных сердечно-сосудистых событий у больных СД 2, недавно перенесших острый коронарный синдром (отношение рисков 0,96; верхняя граница 95% одностороннего ДИ≤1,16) [21]. Следует отметить, что помимо безопасности инкретины потенциально обладают антиатеросклеротическими свойствами. При изучении атеросклероза на модели грызунов было показано, что ГПП-1 и аГПП-1 ингибируют атеросклероз и воспаление, а иДПП-4, в том числе алоглиптин, ингибируют эти патологические процессы ГПП-1-зависимо и ГПП-1-независимо [22]. Прогрессирующее утолщение комплекса интима-медиа сонной артерии считается суррогатным маркером риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СД 2; данный показатель использовался при оценке влияния различных вмешательств на прогрессирование атеросклероза. В исследовании T.Mita и соавт. изучали влияние алоглиптина на толщину комплекса интима-медиа (ТКИМ) у 341 пациента с СД 2 без сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний. Пациенты были рандомизированы в группу терапии алоглиптином (n=172) или группу стандартной терапии (n=169). Первичными конечными точками в исследовании были изменения показателей среднего общей и максимальной ТКИМ сонной артерии, оцененные через 24 мес терапии. Терапия алоглиптином привела к более выраженному улучшению гликемического контроля по сравнению со стандартной терапией (-0,3±0,7% по сравнению с -0,1±0,8%, р=0,004) без увеличения частоты гипогликемий. Изменения среднего общей и максимальной ТКИМ правой и левой сонных артерий были значимо более выраженными в группе терапии алоглиптином по сравнению со стандартной терапией [-0,026 мм (СО 0,009) по сравнению с 0,005 мм (СО 0,009), p=0,022; -0,045 мм (СО 0,018) по сравнению с 0,011 мм (СО 0,017), p=0,025 и -0,079 мм (СО 0,018) по сравнению с -0,015 мм (СО 0,018), p=0,013 соответственно). Терапия алоглиптином по сравнению со стандартной терапией замедляла прогрессирование ТКИМ сонных артерий у пациентов с СД 2 без установленных ранее сердечно-сосудистых заболеваний. Заключение Более чем 10-летний опыт применения иДПП-4 в клинической практике и имеющиеся данные многочисленных рандомизированных клинических исследований позволяют сделать вывод о том, что иДПП-4 являются ценным классом препаратов в лечении пациентов с СД 2. Хороший сахароснижающий эффект в сочетании с благоприятным профилем безопасности позволяют широко использовать препараты из данного класса, в том числе у пациентов старшего возраста, пациентов с сопутствующими заболеваниями. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

Tatiana B. Morgunova

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: tanmorgun@mail
Cand. Sci. (Med.)

Valentin V. Fadeyev

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Corr. Memb. RAS, D. Sci. (Med.), Full Prof.

References

Supplementary files