Metabolicheskiy sindrom: lechenie arterial'noy gipertonii

Full Text

Ведущие ученые, занимающиеся проблемой метаболического синдрома (МС), склонны рассматривать его как предстадию атеросклероза и сахарного диабета (СД) 2-го типа, что нашло подтверждение в клинических и экспериментальных исследованиях. Еще Reaven предположил, что в основе всех метаболических и сердечнососудистых нарушений при МС лежит инсулинорезистентность (ИР), т.е. снижение действия инсулина в тканях. Это, казалось бы, сугубо эндокринологическое понятие, имеет непосредственное отношение к развитию сердечно-сосудистых заболеваний. ИР – это механизм адаптации организма человека к изменению условий внешней среды, своеобразный защитный механизм, присущий всем людям. Существуют примеры физиологической ИР (например, возрастная, гестационная и т.д.). В современных условиях при неправильном питании и гиподинамии механизм ИР становится патологическим и приводит к развитию висцерального ожирения и МС. ИР является одним из главных патогенетических механизмов МС, который связывает эндокринные и метаболические нарушения с сердечно-сосудистыми. ИР и компенсаторная гиперинсулинемия (ГИ) вызывают развитие артериальной гипертензии (АГ). Нарушается функция эндотелия сосудов, происходит дисбаланс вазоактивных медиаторов в сторону повышения секреции вазоконстрикторов. ГИ, воздействуя на почки, гипоталамо-гипофизарную систему, приводит к повышению активности симпатической нервной системы (СНС) и ренинангиотензин-альдостероновой системы (РААС), а также к повышению общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС), что и обусловливает развитие АГ. Висцеральное ожирение также может приводить к АГ. Адипоциты висцерального жира синтезируют гормоны и биологически активные вещества, способные повышать артериальное давление – АД (лептин, свободные жирные кислоты – СЖК, ангиотензин и др.). Лептин обладает сходным с инсулином действием на гипоталамус и почки, что приводит к повышению активности СНС и РААС. СЖК непосредственно воздействуют на сосуды, вызывая их спазм, и в то же время оказывают влияние на центральные механизмы, регулирующие активность СНС. Существуют многочисленные доказательства того, что АГ может быть причиной развития ИР. Эссенциальная или симптоматическая АГ исходно может протекать с повышенной активностью СНС, РААС и возросшим ОПСС, что блокирует действие инсулина. Ангиотензин II, спазмируя сосуды поджелудочной железы, нарушает секрецию инсулина, а повышение ОПСС приводит к тому, что нарушается доставка глюкозы к периферическим тканям, и она плохо утилизируется. Все это приводит к ИР, нарушению толерантности к глюкозе и даже развитию СД 2-го типа. В ряде исследований были подтверждены тесная патогенетеческая взаимосвязь между ИР, ожирением и АГ, а также обратимость патологических изменений при своевременном лечении больных с МС. Таким образом, в основе выделения МС лежит принцип первичной профилактики СД, атеросклероза и его последствий. Учитывая высокую актуальность, а также тот факт, что МС является обратимым состоянием, его своевременное и адекватное лечение имеет большое клиническое значение. Лечение МС должно быть направлено на основные звенья патогенеза данного синдрома. Ключевыми факторами патогенеза МС являются ожирение, ИР и АГ. Одним из важнейших принципов антигипертензивной терапии является достижение жесткого целевого уровня АД, при котором наблюдается наименьший риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Во многих исследованиях с использованием широкого спектра антигипертензивных средств продемонстрировано, что эффективный контроль АД значительно снижает сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. Более того, строгий контроль АД у пациентов с СД 2-го типа обеспечивает даже большее снижение риска макрососудистых осложнений, чем контроль гликемии. Результаты исследования UKPDS убедительно доказали эффективность достижения целевого уровня АД при лечении АГ у больных СД. В ходе исследования установлено, что у больных с жестким контролем целевого уровня АД на 24% снижался риск любой клинически важной точки, на 37% – микроангиопатий, на 44% – мозговых инсультов и на 32% – смертности от СД по сравнению с группой, в которой целевой уровень АД был менее жестким. Все имеющиеся современные классы антигипертензивных препаратов были созданы до того, как удалось установить, что повышение АД тесно связано с ИР и дислипидемией, и задолго до установления диагностических критериев МС. Некоторые из них могут негативно влиять на метаболизм углеводов, липидов и чувствительность к инсулину, в связи с чем их применение у данной категории больных ограничено. При назначении пациентам с МС и СД препаратов для лечения АГ необходимо учитывать не только их антигипертензивную эффективность, но и метаболические эффекты. Антигипертензивный препарат для этой категории больных должен быть как минимум метаболически нейтральным, а в идеале – позитивно влиять на чувствительность к инсулину, углеводный и липидный обмен. В настоящее время применяют 7 основных групп антигипертензивных препаратов с доказанной эффективностью: диуретики, β -адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), антагонисты кальция, α адреноблокаторы, антагонисты рецепторов к ангиотензину II, агонисты имидазолиновых рецепторов. Согласно рекомендациям ВНОК (2007 г.), Европейского общества кардиологов и Европейского общества по АГ (2003 г.) препаратами выбора для больных с МС признаны лекарственные средства, способные блокировать повышенную активность РААС. Неоспоримым преимуществом для лечения АГ у больных с МС и СД пользуются ИАПФ, что обусловлено не только их высокой антигипертензивной активностью, но и способностью лучше препаратов других классов предотвращать поражение органов-мишеней. В исследованиях ABCD, UKPDS, CAPPP, FASET было показано, что ИАПФ обладают выраженным гипотензивным, нефро- и кардиопротекторным эффектом при СД 2-го типа [1, 2]. У пациентов с ИР ИАПФ могут вызывать не только антигипертензивный, но и благоприятные метаболические эффекты. Одним из ярких представителей класса ИАПФ является периндоприл. Благодаря липофильности и высокой аффинности, превосходящей таковую других предствителей этого класса, к тканям миокарда, эндотелия сосудов, почечным канальцам и клубочкам периндоприл обеспечивает органопротекторное действие [3]. В исследовании EUROPA лечение периндоприлом существенно снижало относительный риск сердечно-сосудистых осложнений у больных со стабильной стенокардией. В другом многоцентровом исследовании PROGRES показано, что у больных, перенесших мозговой инсульт, терапия периндоприлом и его комбинацией с арифоном значительно снижала риск повторных инсультов. Результаты Российской многоцентровой программы ПРИЗ подтвердили хорошую гипотензивную эффективность и переносимость периндоприла, в частности у больных ожирением и СД [4]. Результаты наших собственных научных исследований продемонстрировали благоприятные метаболические и органопротекторные эффекты периндоприла у больных с МС. Предпринятое нами исследование было направлено на изучение влияния терапии периндоприлом на ИР, метаболические процессы и состояние органов-мишеней, в частности миокарда и головного мозга у больных с МС. С этой целью мы оценивали гипотензивный эффект периндоприла (Престариума) и его влияние на показатели углеводного, липидного обмена, чувствительности к инсулину, структурного состояния миокарда и перфузии головного мозга у больных мягкой и умеренной АГ в сочетании с МС. В исследовании участвовали 30 пациентов с мягкой и умеренной АГ и абдоминальным типом ожирения (18 женщин и 12 мужчин), средний возраст которых составлял 43 года. Чувствительность тканей к инсулину (Si) оценивали в ходе проведения внутривенного инсулиномодифицированного теста толерантности к глюкозе (ТТГ). Результаты обрабатывали с помощью программы "MIN MOD" N.Bergman. Структурно-функциональное состояние миокарда левого желудочка (ЛЖ) оценивали методом эхокардиографии на аппарате "Sonos-2000" ("Hewlett Packard") с частотой датчика 2,7–3,5 МГц. Оценку структурных изменений ЛЖ проводили в В- и М режимах и определяли размер полости ЛЖ в систолу и диастолу, толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП) и задней стенки ЛЖ (ТЗСЛЖ) в диастолу. Ремоделирование ЛЖ оценивали по относительной толщине стенок (ОТС) ЛЖ – отношению суммы ТМЖП и ТЗСЛЖ к конечно-диастолическому размеру ЛЖ (КДР). За норму считали ОТС<0,45. Исследование диастолической функции (ДФ) миокарда ЛЖ проводили методом допплеровской кардиографии (ДПКГ) в импульсном режиме в 4камерном сечении из апикального доступа. Определяли значения пиковых скоростей митрального потока (см/с) – раннего (Е) и позднего (А) наполнения ЛЖ и рассчитывали их соотношение (Е/А). При оценке ДФ методом ДПКГ за норму принимали Е/А>1. Однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (ОЭКТ) головного мозга проводили на двухдетекторной гамма-камере "E-Cam" с параллельным коллиматором высокого разрешения. Томография осуществлялась по нециркулярной орбите на 360 о в 128 проекциях, матрица – 128 × 128. Радиофармпрепарат (РФП) – 99m Tc – HMPAO вводили пациентам внутривенно за 10 мин до исследования с активностью 25 mCi (555 MBq). Результаты обрабатывали с помощью программы "Brain Quantification", позволяющей определять распределение активности РФП по отделам головного мозга и вычислять межполушарную асимметрию. Оценку перфузии проводили по зонам коры больших полушарий головного мозга, в мозжечке и проекциях таламических ядер по сцинтиграммам в поперечной, фронтальной и сагиттальной проекциях. Межполушарную асимметрию оценивали на поперечных и фронтальных срезах по 7 секторам в каждом полушарии головного мозга. Асимметрию до 12% включительно принимали за физиологическую норму. После проведения первичного обследования всем пациентам назначали монотерапию ИАПФ периндоприлом (Престариум, "Servier") в дозе 4 мг ежедневно утром. При необходимости для достижения целевого уровня АД дозу периндоприла увеличивали до 8 мг/сут. В результате лечения периндоприлом целевой уровень АД был достигнут в 70% случаев (9 пациентов принимали 4 мг и 21 – 8 мг/сут; рис. 1). Терапия периндоприлом способствовала улучшению суточного профиля АД и достаточному снижению уровня АД в ночные часы, которого не наблюдалось до начала лечения ИАПФ (отсутствие достаточного снижения АД в ночное время является дополнительным фактором сердечно-сосудистого риска). Хороший гипотензивный эффект периндоприла сопровождался улучшением показателей углеводного обмена в виде достоверного снижения уровня глюкозы плазмы как натощак, так и через 2 ч после нагрузки глюкозой на 12 и 21% соответственно (рис. 2). Очень важным результатом является улучшение чувствительности тканей к инсулину (рис. 3), которое, по мнению преобладающего большинства ученых, лежит в основе патогенеза МС. Снижение ИР, возможно, связано с прямым действием ИАПФ (снижать концентрацию ангиотензина и повышать уровень кининов) [5]. Ангиотензин, как известно, является конкурентным антагонистом инсулина, а кинины повышают стимулированный инсулином периферический захват глюкозы клетками, ускоряют окисление глюкозы и снижают продукцию эндогенной глюкозы. ИАПФ способны также восстанавливать ранний пик секреции инсулина [6]. Кроме того, возможно, что за счет достаточно выраженного гипотензивного эффекта периндоприла нормализуется периферическое кровообращение и повышается чувствительность тканей к инсулину. Данные литературы о влиянии ИАПФ на чувствительность к инсулину противоречивы, что, вероятно, может быть обусловлено особенностями, присущими отдельным представителям этого класса. Наиболее эффективными являются ИАПФ с высокой липофильностью, которая позволяет им легко и быстро проникать в ткани и оказывать непосредственное воздействие на органы и ткани. Терапия периндоприлом привела к улучшению липидного профиля (рис. 4). На фоне лечения периндоприлом уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) достоверно возрос на 9%. Хотя данные литературы указывают на нейтральное действие ИАПФ на липидный обмен [7], позитивный эффект на липидный профиль, полученный в данной работе, можно попытаться объяснить повышением чувствительности тканей к инсулину, снижением ГИ и гипергликемии, которые напрямую задействованы в липидном обмене. Результаты нашего исследования показали, что периндоприл, наряду с выраженным основным фармакологическим действием – гипотензивным, обладает дополнительными эффектами, выражающимися в повышении чувствительности тканей к инсулину, улучшении показателей углеводного и липидного обмена. Таким образом, периндоприл влияет на несколько основных звеньев патогенеза МС, которые являются и факторами сердечно-сосудистого риска. Известно, что АГ, дислипидемия и гипергликемия являются основными факторами риска мозгового инсульта, инфаркта миокарда и преждевременной смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. Следовательно, учитывая положительное влияние периндоприла на все эти факторы, его можно считать антигипертензивным средством выбора для лечения больных АГ в сочетании с нарушением углеводного обмена. Результаты исследования функционального состояния миокарда и перфузии головного мозга у больных с МС, принимавших в качестве антигипертензивной терапии периндоприл, подтверждают это. Исходно у всех пациентов отмечали значимые изменения перфузии головного мозга, наиболее выраженные в затылочно-теменных, лобно-теменных отделах обоих полушарий и выраженную межполушарную асимметрию (табл. 1; рис. 5). Через 24 нед терапии периндоприлом на фоне изменений показателей суточного профиля АД, состояния углеводного и липидного метаболизма у всех пациентов произошли значимые изменения перфузии головного мозга (см. табл. 1). У 5 человек картина перфузии стала соответствовать физиологической норме, у остальных достоверно увеличился уровень перфузии в левых и правых затылочно-теменных отделах. До начала терапии периндоприлом гипертрофия ЛЖ (ГЛЖ) выявлена у 10 (70%) человек, при этом у 2 больных – концентрическая ГЛЖ, у 8 – эксцентрическая. При анализе показателей диастолической функции ее нарушение было выявлено по критерию Е/А<1 у всех больных (табл. 2). Терапия периндоприлом привела к статистически достоверному уменьшению индекса массы миокарда ЛЖ, ТМЖП, ТЗЛЖ, что сопровождалось уменьшением относительной толщины стенок ЛЖ и улучшением геометрии ЛЖ. Индивидуальный анализ показал, что терапия периндоприлом привела к уменьшению выраженности ГЛЖ у всех пациентов, у 5 из них произошла нормализация индекса массы миокарда ЛЖ и у 3 – нормализация геометрии ЛЖ (рис. 6). У 1 пациента концентрическая ГЛЖ перешла в концентрическое ремоделирование, а у 6 человек тип ремоделирования миокарда остался без изменений. В результате терапии периндоприлом у всех больных улучшилась диастолическая функция миокарда ЛЖ. Таким образом, в результате терапии периндоприлом уменьшилась гипертрофия миокарда и улучшилась его диастолическая функция. Кроме того, достоверно улучшилась микроциркуляция головного мозга в областях с исходно нарушенными ее показателями. Несомненно, определенная роль в этом наряду с нормализацией АД принадлежит позитивным метаболическим эффектам периндоприла. Кроме того, известно, что ИАПФ способны улучшать состояние эндотелиальной функции [8]. Установлено, что ангиотензин II непосредственно влияет на функцию эндотелия путем стимуляции образования супероксидного аниона, вызывающего деградацию оксида озота.

About the authors

V. B Mychka

V. P Masenko

D. M Ataullakhanova

V. B Sergienko

I. E Chazova

References

Supplementary files