Kombinirovannaya farmakoterapiya arterial'noy gipertenzii

Full Text

Широкое распространение артериальной гипертензии (АГ) среди взрослого населения Российской Федерации и ее роль как одного из важнейших факторов развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) определяет актуальность проведения своевременной и адекватной антигипертензивной терапии. Основная цель лечения больных АГ заключается в максимальном снижении риска развития ССО [2, 11]. Традиционная терапия АГ, существовавшая в 1980–1990-е годы, предполагала ступенчатый подход, при котором доза выбранного антигипертензивного средства увеличивалась от минимальной до максимально допустимой. При неэффективности монотерапии рекомендовалась комбинация с другим антигипертензивным препаратом. Монотерапия высокими дозами антигипертензивных средств может приводить к активации контррегуляторных механизмов, повышающих артериальное давление (АД), и/или развитию нежелательных явлений. Большинству пациентов с АГ для достижения целевого уровня АД без ухудшения качества жизни требуется применение двух или более антигипертензивных препаратов, о чем убедительно свидетельствуют результаты крупнейших клинических исследований последних лет, в частности таких, как НОТ (Hypertension Optimal Treatment) [14], UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) [27] и др. Проведение комбинированной терапии больным АГ представляется оправданным и обоснованным также и в силу того, что по механизмам развития и становления АГ является многофакторным заболеванием, и сочетание лекарственных средств с разным механизмом действия, взаимодополняющих друг друга, позволяет оптимально воздействовать на разные патогенетические механизмы АГ. Согласно современным рекомендациям для лечения больных АГ следует использовать пять основных классов антигипертензивных препаратов [2, 11]: • ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ); • блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА); • антагонисты кальция (АК); • бета-адреноблокаторы (БАБ); • диуретики. В качестве дополнительных классов могут быть использованы альфа-адреноблокаторы (ААБ) и препараты центрального действия, в частности агонисты имидазолиновых рецепторов (АИР). Каждая из групп антигипертензивных препаратов имеет свои преимущества и особенности применения, и существенных различий по антигипертензивной эффективности между ними нет. Основные отличия касаются частоты и характера побочных эффектов, а также способности препаратов влиять на выживаемость и заболеваемость больных АГ. Препараты всех этих групп можно использовать для начальной и поддерживающей антигипертензивной терапии, однако на выбор препарата влияют многие факторы как клинического, так и социально-экономического характера. В соответствии с традиционным алгоритмом ведения больных АГ на начальном этапе лечение может проводиться в виде монотерапии тем или иным антигипертензивным препаратом в минимальной дозе с последующим увеличением дозы или добавлением второго препарата. При недостаточной эффективности комбинации двух препаратов к терапии следует добавить третий препарат, или изменить сочетание препаратов. Одна из приоритетных тенденций рациональной фармакотерапии АГ заключается в широком применении низкодозовых комбинаций уже на начальном этапе лечения вместо монотерапии антигипертензивными препаратами. Эффективная комбинация подразумевает использование препаратов разных классов с разным механизмом действия с целью получения дополнительного гипотензивного эффекта и снижения риска развития нежелательных явлений. Сочетание препаратов с разным механизмом действия также может уменьшить изменения в тканях, по-разному влияя на механизмы повреждения органов-мишеней – сердца, сосудов и почек. Важным аспектом комбинированной терапии является взаимодействие лекарственных средств, принимаемых одновременно, которое может приводить к благоприятным последствиям в виде усиления терапевтической эффективности вследствие аддитивного действия, суммации или потенцирования эффектов, лучшей переносимости лечения и меньшей частоте побочных эффектов при использовании низких доз составляющих компонентов. Согласно российским рекомендациям (ВНОК, 2008 г.) наиболее рациональными считаются следующие комбинации антигипертензивных препаратов: • ИАПФ (БРА) + диуретик; • ИАПФ (БРА) + АК; • АК (дигидропиридин) + БАБ; • АК + диуретик; • БАБ + диуретик; • ААБ + БАБ. Комбинации АК дигидропиридиновый + АК недигидропиридиновый, БАБ + ИАПФ (БРА), ИАПФ + БРА, ААБ + ИАПФ (или БРА, АК, диуретик) являются менее предпочтительными. При недостаточном эффекте двухкомпонентных схем лечения возможно назначение трех препаратов, наиболее рациональными сочетаниями которых могут быть ИАПФ + АК (дигидропиридин) + БАБ; БРА + АК (дигидропиридин) + БАБ; ИАПФ + АК + диуретик; БРА + АК + диуретик; ИАПФ+диуретик+БАБ; БРА + диуретик + БАБ; АК (дигидропиридин) + диуретик + БАБ. Однако нельзя забывать и о высоком риске возникновения неблагоприятных последствий взаимодействия при выборе нерациональных комбинаций лекарственных средств (ЛС), в частности таких, как БАБ + недигидропиридиновый АК, дигидропиридиновый АК + ААБ и др. (табл. 1). Нерационально также комбинировать препараты с одинаковым механизмом действия (возможно усиление компенсаторных механизмов повышения АД) и сходным спектром нежелательных явлений. К настоящему времени накоплена большая доказательная база по изучению эффективности, переносимости, преимуществ в отношении влияния на состояние органов-мишеней и показатели сердечно-сосудистого риска разных двухкомпонентных комбинаций антигипертензивных ЛС (табл. 2). Клиническая значимость и эффективность комбинирования трех и более антигипертензивных препаратов еще не достаточно изучена, пока отсутствует опыт рандомизированных контролируемых клинических исследований, изучавших тройные комбинации антигипертензивных ЛС. ИАПФ (БРА) и диуретики Антигипертензивная эффективность комбинаций ЛС, блокирующих активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) – ИАПФ или БРА – с диуретиком тиазидного ряда доказана во многих крупных клинических исследованиях и составляет 69–87% [1, 3, 5, 20]. Преимущества Сочетание ИАПФ (БРА) и диуретиков является одним из наиболее обоснованных и эффективных вариантов комбинированной терапии, обеспечивающей воздействие на два основных патофизиологических механизма АГ: задержку натрия и воды и активацию РААС. Гипокалиемия и стимуляция РААС, наблюдаемые при лечении диуретиками, нивелируется одновременным приемом ИАПФ (БРА). Нейтральный или благоприятный эффект ИАПФ на липидный и пуриновый обмен, толерантность к глюкозе и инсулинорезистентность нивелируют негативные метаболические эффекты диуретической терапии. Эффективность таких комбинаций доказана при низко-, нормо- и высокорениновой АГ. У пациентов с разным уровнем ренина частота антигипертензивной эффективности комбинации диуретика и ИАПФ достигает 80% и выше. Комбинации диуретика и ИАПФ (БРА) обеспечивают высокую органопротекцию – кардио-, ангио-, нефропротективные свойства разных ИАПФ в сочетании с гидрохлортиазидом или индапамидом доказаны в многочисленных клинических исследованиях [1, 4, 21, 23]. Дополнительный благоприятный потенциал имеет сочетание ИАПФ с индапамидом, поскольку последний в отличие от тиазидных диуретиков обладает прямым сосудорасширяющим действием, обусловленным стимуляцией синтеза простациклина в эндотелии и простагландина Е2 в почках и благоприятным метаболическим профилем, а также, по данным экспериментальных исследований, влияет на массу миокарда левого желудочка за счет уменьшения объема кардиомиоцитов и перицеллюлярного фиброза. Клиническая эффективность, органопротективные свойства и влияние на сердечно-сосудистый риск комбинации периндоприла с индапамидом не вызывают сомнений и подтверждены результатами клинических исследований, в частности таких, как CТРАТЕГИЯ [3], ADVANCE [4], PICXEL [6], PRЕMIER [18], PROGRESS [23], OPTIMAX [21], REASON [9], STRATHE [20] (см. табл. 2). Эффективность и безопасность комбинированной терапии эналаприлом и индапамидом продемонстрированы в исследованиях ЭПИГРАФ и ЭПИГРАФ-2 [1]. Результаты исследования ЭПИГРАФ показали, что при применении данной комбинации достичь целевого уровня АД удалось у 70% больных. Также показано, что эффективность и безопасность комбинации эналаприла с индапамидом были сравнимо одинаковы у больных независимо от пола и возраста, а также от того, была ли АГ первичной или вторичной. В сравнительном рандомизированном многоцентровом исследовании ЭПИГРАФ-2 изучали эффективность и безопасность препарата Энзикс, который представляет собой нефиксированную комбинацию эналаприла с индапамидом. Нормализация уровня АД была достигнута у 72,5 % больных, лечившихся энзиксом, и у 66,7 % больных контрольной группы. В группе Энзикса достоверно уменьшилось число пациентов с гипертрофией миокарда левого желудочка и протеинурией, улучшилось качество жизни, снизилось количество госпитализаций и дополнительных визитов к врачу. Терапия Энзиксом была более экономически выгодной. Комбинация БРА с диуретиком имеет некоторые преимущества, так как, во-первых, в этом случае снимаются отрицательные эффекты активации РААС вне зависимости от пути образования ангиотензина II, во-вторых, нет воздействия на метаболизм брадикинина, что приводит к лучшему профилю переносимости (частота развития сухого кашля и ангионевротических отеков значительно реже). К настоящему времени опубликованы результаты крупных многоцентровых исследований, подтверждающих клиническую эффективность и органопротективные эффекты данной комбинации. Так, в исследовании LIFE продемонстрированы преимущества комбинации лосартана с диуретиком по сравнению с комбинацией атенолола с диуретиком по влиянию на регресс гипертрофии миокарда левого желудочка [8]. О преимуществах комбинации (более выраженная антигипертензивная эффективность) валсартана с гипотиазидом по сравнению с амлодипином свидетельствуют результаты исследования VAST [25]. Ограничения При назначении ИАПФ (БРА) и калийсберегающего диуретика возможно развитие гиперкалиемии. ИАПФ (БРА) и антагонисты кальция Преимущества ИАПФ и АК снижают АД посредством вазодилатации, оба класса имеют натрийуретический эффекты, однако механизмы их действия различны и таким образом взаимодополняют друг друга. Вазодилатирующее действие АК происходит за счет блокады входа ионов кальция в клетку, а вазодилатирующее действие ИАПФ опосредовано за счет снижения активности РААС. В то время как ИАПФ более эффективны у пациентов с высоким уровнем ренина, АК могут быть более эффективными у пациентов с низким уровнем ренина. Комбинированная терапия будет эффективна в обоих случаях независимо от уровня ренина. Негативный баланс натрия, вызванный приемом АК, может привести к увеличению эффективности ИАПФ. Стимулирующее воздействие на РААС и симпатическую нервную систему ограничивает антигипертензивный эффект АК и может вызывать такие побочные эффекты, как отеки и тахикардию, особенно на фоне монотерапии АК дигидропиридинового ряда. По способности к активации этой системы АК располагаются в следующем порядке (по убыванию): дигидропиридины короткого действия, дигидропиридины длительного действия, недигидропиридиновые АК. Комбинированное использование АК с ИАПФ способствует уменьшению этих эффектов, так как ИАПФ нейтрализуют возможную активацию симпатоадреналовой системы (САС) под воздействием АК. По данным клинических исследований, в группе больных, получавших комбинированную терапию, частота развития отеков нижних конечностей была достоверно ниже, чем в группе монотерапии АК. Снижение уровня ангиотензина II на фоне терапии ИАПФ способствует увеличению антигипертензивного эффекта АК, так как активность РААС обратно пропорциональна уровню снижения АД, достигнутого приемом АК. При сочетанном применении ИАПФ и недигидропиридиновых АК отмечены комбинированные органопротективные эффекты. В исследовании ASCOT-BPLA сравнивали эффективность двух вариантов комбинированной терапии: «традиционной» комбинации БАБ атенолола в дозе 50–100 мг и тиазидного диуретика и комбинации АК амлодипина в дозе 5–10 мг в комбинации с ИАПФ периндоприлом в дозе 4–8 мг. Исследование показало, что при одинаково эффективном контроле АД комбинированная терапия амлодипин + периндоприл имеет преимущества в отношении предупреждения как ССО, так и снижения риска смерти от всех причин. У больных, принимавших комбинацию амлодипин+периндоприл, общая смертность была ниже на 11%, частота развития нефатального инфаркта миокарда и фатально завершившейся ишемической болезни сердца (ИБС) – на 13%; всех коронарных событий – на 13%; сердечно-сосудистой смертности – на 24% и риска фатальных и нефатальных инсультов – на 23%. Также у этих больных было на 32% меньше случаев развития нестабильной стенокардии, на 35% появления клинических симптомов периферического атеросклероза, на 30% развития новых случаев сахарного диабета и на 15% случаев нарушения функции почек [7]. Благоприятные эффекты на риск развития ССО отмечены при комбинации фелодипин + ИАПФ в исследовании НОТ [14], на нефропатию (снижение экскреции альбумина), риск развития сахарного диабета при комбинации верапамил + трандолаприл в исследованиях INVEST [22], BENEDICT [24], HOS [26]. Преимущества комбинации БРА+АК по сравнению с комбинацией БРА+диуретик продемонстрированы в исследовании ACCOMPLISH. В группе больных, принимавших валсартан+амлодипин отмечено снижение относительного риска ССО на 20% (по сравнению с валсартан+диуретик) [16]. Одновременный прием фелодипина с кандесартаном способствовал снижению риска развития метаболического синдрома по сравнению с комбинацией атенолол+гипотиазид (исследование ALPINE) [17]. Учитывая эффективность и положительное влияние ИАПФ (БРА) и АК на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, разработанные в последние годы фиксированные комбинации этих ЛС, вероятно, будут шире применяться у лиц, страдающих АГ. Кроме того, препараты обоих классов поддерживают физическую, психическую и сексуальную активность. ИАПФ + БРА В настоящий момент однозначного ответа на вопрос, имеет ли реальные преимущества двойная блокада активности РААС, пока нет. Результаты завершившихся клинических исследований неоднозначны. Так, в исследованиях САLM [19] с использованием кандесартана и лизиноприла и LORD [15] с использованием лосартана и рамиприла комбинированная терапия имела преимущества перед монотерапией по способности снижать микроальбуминурию, тогда как в исследовании COOPERATE [10] комбинация лосартана и лизиноприла повышала риск снижения функции почек. Результаты крупного международного исследования ONTARGET [28] также не выявили преимуществ одновременного приема ИАПФ и БРА. В группе телмисартан+рамиприл была выше частота нежелательных явлений и не было преимуществ по снижению риска развития ССО. БАБ и антагонисты кальция (дигидропиридиновые) Преимущества Данная комбинация рациональна с позиции гемодинамического и метаболического взаимодействия. БАБ хорошо комбинируются с АК дигидропиридинового ряда, поскольку первые уменьшают сердечно-сосудистое сопротивление и снижают сердечный выброс, в то время как последние являются периферическими вазодилататорами и увеличивают сердечный выброс. Кроме того, БАБ могут предотвращать тахикардию и активацию симпатической нервной системы, которую вызывают АК дигидропиридинового ряда. Комбинация АК с БАБ нивелирует неблагоприятные метаболические эффекты последних в отношение липидного профиля больных. АК обладают антиатеросклеротическими свойствами. Антигипертензивный эффект при назначении двух препаратов – взаимоусиливающий и хорошо переносимый. В исследовании, сравнившем комбинацию атенолола и пролонгированного нифедипина с каждым препаратом в отдельности, побочные эффекты, обусловленные вазодилатацией АК, такие как отеки лодыжек, покраснение и тахикардия, были значительно реже, чем в группе больных, получавших монотерапию нифедипином. Комбинация БАБ и дигидропиридиновых АК эффективна у больных АГ и стенокардией напряжения. Ограничения Следует избегать комбинации БАБ и недигидропиридиновых АК (верапамил), так как увеличивается риск замедления атриовентрикулярной проводимости, особенно у пациентов с ИБС. Эти побочные эффекты также встречаются, но в меньшей степени при комбинации БАБ с АК бензотиапиновой группы, поэтому одновременное назначение БАБ с дилтиаземом требует тщательного наблюдения и контроля. БАБ и диуретики Преимущества Антигипертензивная эффективность комбинации БАБ и диуретика, по данным клинических исследований, составляет около 75%; отмечено снижение заболеваемости и смертности у пациентов, страдающих АГ, в частности у пожилых больных. Комбинация БАБ и диуретиков имеет дополнительные антигипертензивные возможности: диуретики увеличивают натрийурез и повышают активность РААС. БАБ подавляют активность симпатико-адреналовой системы, нивелируют повышение активности ренина плазмы, индуцированное приемом диуретика, и уменьшают натрийурез. Ограничения Несмотря на эти преимущества, использование комбинации БАБ и диуретиков имеет ряд ограничений, связанных с возможностью обоих классов препаратов повышать уровень триглицеридов, глюкозы и мочевой кислоты, а также вызывать сексуальные дисфункции. Отрицательные эффекты БАБ на периферическое сосудистое сопротивление в сочетании с диуретикзависимым уменьшением объема циркулирующей крови может вызвать ухудшение перфузии органов у некоторых пациентов. Нежелательные метаболические эффекты терапии могут быть частично скорригированы использованием уменьшенных доз каждого из препаратов. Важно, что комбинация больших доз диуретиков с БАБ незначительно выше по эффективности, чем при использовании малых доз (6,25–12,5 мг гидрохлортиазида). Результаты клинических исследований показали, что данная комбинация уступает по кардиопротективным, нефропротективным и метаболическим эффектам другим режимам комбинированной терапии [7, 8, 17, 22, 26]. Однако в большинстве (75%) исследований больные получали атенолол и гидрохлортиазид или хлорталидон. По данным W.Frishman, комбинированная терапия бисопрололом (кардиоселективный БАБ) в суточной дозе 22,5 мг и гидрохлортиазидом 6,25 мг в течение 12 нед позволяли контролировать диастолическое АД на уровне 90 мм рт. ст. и менее в 59% случаев. Переносимость такого сочетания препаратов была сопоставима с плацебо [12]. Фиксированные комбинации антигипертензивных средств Все большее распространение в последние годы получают фиксированные комбинации, в том числе низкодозовые, антигипертензивных ЛС (табл. 3), такие как ко-диован, тарка, нолипрел/нолипрел форте, экватор, эксфорж и др. Клинические исследования показали, что назначение фиксированных комбинаций небольших доз антигипертензивных препаратов, принадлежащих разным классам, более эффективно, чем применение тех же препаратов при монотерапии. Большое значение для рациональной фармакотерапии имеют фиксированные комбинированные препараты, для создания которых применяют усовершенствованные лекарственные формы. Преимуществами фиксированных лекарственных комбинаций являются простота назначения и титрования дозы, повышение эффективности лечения и более частое достижение целевого АД, удобство для пациента, улучшение приверженности больного лечению, а также фармакоэкономические преимущества – улучшение соотношения стоимость/эффективность. О высокой антигипертензивной эффективности, безопасности и влиянии на сердечно-сосудистый риск комбинированных ЛС свидетельствуют результаты многочисленных клинических исследований, таких как СТРАТЕГИЯ [3], ADVANCE [4], ACCOMPLISH [16], INVEST [22], BENEDICT [24] и др. На целесообразность использования низкодозовой комбинированной антигипертензивной терапии, особенно у пациентов с высоким риском развития ССО, обращено особое внимание в Европейских и Российских рекомендациях последнего пересмотра [2, 11]. Заключение Таким образом, ключевым моментом современной антигипертензивной терапии является комбинированная терапия с использованием рациональных сочетаний ЛС, позволяющая не только достигать целевого уровня АД, не снижая качества жизни больных АГ, но и снижать риск развития ССО. Согласно рекомендациям Европейского общества по гипертонии, Европейского общества кардиологов 2007 г. и Национальным рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов 2008 г. показаниями к стартовой комбинированной антигипертензивной терапии является наличие у больного АГ II–III степени, а также высокого и очень высокого риска развития ССО, обусловленного поражением органов-мишеней, метаболическим синдромом или сахарным диабетом.

About the authors

T. E Morozova

T. B Andrushchishina

References

Supplementary files