Serdechno-sosudistaya sistema pri tireotoksikoze

Abstract

Самое распространенное заболевание щитовидной железы - диффузный токсический зоб (Болезнь Грейвса-Базедова) Помимо диффузного токсического зоба существуют различные состояния, сочетающиеся с повышенным содержанием тиреоидных гормонов в крови Наиболее частым и серьезным осложнением тиреотоксикоза является поражение сердечно-сосудистой системы, поэтому данная проблема является не только эндокринологической, но и в не меньшей степени кардиологической.

Full Text

После сахарного диабета заболевания щитовидной железы в настоящее время являются наиболее частой эндокринной патологией. Самое распространенное заболевание щитовидной железы - диффузный токсический зоб (Болезнь Грейвса-Базедова) (23 на 100 000 человек населения). Основными компонентами этого заболевания являются симптомы тиреотоксикоза на фоне увеличения размеров щитовидной железы [1]. Помимо диффузного токсического зоба существуют различные состояния, сочетающиеся с повышенным содержанием тиреоидных гормонов в крови: (много) узловой токсический зоб; токсическая аденома; подострый тиреоидит; йодиндуцированный гипертиреоз; гипертиреоидная фаза аутоиммунного тиреоидита; ТТГ-обусловленный гипертиреоз; ТТГ-продуцирующая аденома гипофиза. Наиболее частым и серьезным осложнением тиреотоксикоза является поражение сердечно-сосудистой системы, поэтому данная проблема является не только эндокринологической, но и в не меньшей степени кардиологической. Патология сердца при тиреотоксикозе зачастую является ведущей в клинике заболевания и нередко приводит к утрате трудоспособности [2]. В 1899 г. R.Kraus ввел термин "тиреотоксическое сердце", под которым понимается симптомокомплекс нарушений деятельности сердечно-сосудистой системы, вызванных токсическим действием избытка тиреоидных гормонов, характеризующимся развитием гиперфункции, гипертрофии, дистрофии, кардиосклероза и сердечной недостаточности. В основе гиперфункции сердца лежит увеличение сократимости миокарда. Это обусловлено двумя причинами. Первая заключается в том, что происходит повышение активности симпатической нервной системы, при котором возрастает число - адренорецепторов в миокарде и повышается их чувствительность к воздействию адренергических веществ. Вторая причина связана с непосредственным действием тиреоидных гормонов на миокард [3]. Однако долгое время остается дискутабельным вопрос о непосредственном действии тиреоидных гормонов на миокард или опосредованно через катехоламины. На внутренней поверхности мембран миокардиальных клеток обнаружены отдельные рецепторы для тироксина и катехоламинов. Учитывая, что катехоламины и тиреоидные гормоны являются аналогами тирозина, они подвергаются действию одних и тех же ферментов. Исходя из этого можно предположить, что аналоги адреналина и норадреналина, образовавшиеся из тиреоидных гормонов, могут функционировать как псевдокатехоламины, взаимодействуя с - адренорецепторами [4]. При тиреотоксикозе происходит нарушение процесса окислительного фосфорилирования, т.е. его разобщение. В результате этого энергия, выделившаяся при сопряженном окислении и фосфорилировании, не накапливается в макроэргах, а выделяется в виде тепла. Это приводит к уменьшению содержания АТФ и креатининфосфата в миокарде и компенсаторному усилению процессов гликолиза. Особенности фармакокинетики -блокаторов Препарат Биодоступность, % Липофильность Период полувыведения, ч Пропранолол 20-30 +++ 3-5 Атенолол 40-60 - 3-6 Бисопролол 90 ++ 10-12 Многочисленными исследованиями было доказано, что синтез белка зависит от количества тиреоидных гормонов. При недостатке тиреоидных гормонов синтез белка снижен, при введении их в небольшом количестве синтез белка усиливается, а при введении в больших дозах происходит резкое угнетение этого процесса. Это говорит о том, что малые дозы тиреоидных гормонов обладают анаболическим, а большие - катаболическим действием. Из вышеизложенного понятно, что усиленный синтез белка при легком течении тиреотоксикоза приводит к гипертрофии миокарда, тогда как при тяжелом длительном течении этот процесс подавляется, дистрофия миокарда прогрессирует, развиваются миодистрофический кардиосклероз и сердечная недостаточность. При тиреотоксикозе происходят резкие изменения гемодинамики: увеличение ЧСС, повышение ударного объема (УО) и минутного объем (МО), ускорение кровотока, снижение общего и периферического сопротивления сосудов (ОПСС), изменения артериального давления. Систолическое давление умеренно нарастает, а диастолическое остается нормальным или пониженным, вследствие чего увеличивается пульсовое давление. Ускорение кровотока происходит неравномерно. В скелетной мускулатуре, коже и коронарных артериях он значительно повышен, тогда как почечный и мозговой кровоток остается неизменным [5]. Помимо всего перечисленного тиреотоксикоз сопровождается увеличением объема циркулирующей крови (ОЦК) и эритроцитарной массы. Причиной увеличения ОЦК является изменение сывороточного уровня эритропоэтина в соответствии с изменением сывороточного уровня тироксина, что приводит к увеличению массы эритроцитов. В результате увеличения минутного объема и массы циркулирующей крови, с одной стороны, и снижения периферического сопротивления, с другой, увеличиваются пульсовое давление и нагрузка на сердце в диастолу. Основными клиническими проявлениями патологии сердца при тиреотоксикозе являются синусовая тахикардия, мерцание предсердий, сердечная недостаточность и метаболическая форма стенокардии. По данным различных авторов, синусовая тахикардия встречается у 42-76% больных [6]. Основной особенностью ее является то, что она не исчезает во время сна и незначительная физическая нагрузка резко увеличивает частоту сердечных сокращений. Причиной возникновения синусовой тахикардии является как повышенная активность симпатико-адреналовой системы, так и прямое хронотропное действие избытка тиреоидных гормонов на проводящую систему сердца. В редких случаях встречается синусовая брадикардия. Это может быть связано с врожденными изменениями либо с истощением функции синусового узла с развитием синдрома его слабости. Из других нарушений ритма при тиреотоксикозе на втором месте по частоте стоит мерцание предсердий (МП) - оно встречается в 10-22% случаев. Частота МП увеличивается с возрастом и после 60 лет достигает 25-57% [5, 7]. ИБС, гипертоническая болезнь, пороки сердца могут сами по себе вызвать нарушение ритма. В таких случаях тиреотоксикоз лишь ускоряет этот процесс. Существует прямая зависимость МП от степени тяжести и длительности заболевания. В начале заболевания МП носит пароксизмальный характер, а с прогрессированием тиреотоксикоза может перейти в постоянную форму [8]. У больных молодого возраста без сопутствующей сердечно- сосудистой патологии после субтотальной резекции щитовидной железы или успешной тиреостатической терапии происходит восстановление синусового ритма [9, 10]. В патогенезе МП важную роль играет нарушение электролитного баланса, точнее, снижение уровня внутриклеточного калия в миокарде, а также истощение номоторопной функции синусового узла, что приводит к его истощению и переходу на патологический ритм [10- 13]. При проведении суточного мониторирования ЭКГ было отмечено, что для тиреотоксикоза более характерны предсердные нарушения ритма, а появление желудочковых аритмий характерно лишь для тяжелой степени тяжести [14]. Это может быть связано с более высокой чувствительностью предсердий к аритмогенному действию ТГ по сравнению с желудочками, так как плотность -адренорецепторов в ткани предсердий преобладает. Как правило, желудочковые аритмии встречаются при сочетании тиреотоксикоза с сердечно-сосудистыми заболеваниями. При наступлении стойкого эутиреоза они сохраняются [15, 16]. Трепетание предсердий встречается довольно редко (1,2-2,3%, экстрасистолия - в 5-7% случаев, пароксизмальная тахикардия - в 0,2-33% случаев) [2]. У пожилых больных тиреотоксикоз может сочетаться с ишемической болезнью сердца. Как известно, атеросклероз коронарных артерий у больных с тиреотоксикозом встречается реже, чем в общей популяции населения. Это связано со снижением уровня холестерина, -липопротеидов и триглицеридов в крови. Патологоанатомические исследования показали, что у данной группы больных коронарный атеросклероз не бывает резко выражен. Появляющиеся у больных приступы стенокардии не являются следствием поражения коронарных артерий, обусловлены самим тиреотоксикозом. Это подтверждает наличие стенокардии у больных до 40 лет, которая носит характер стенокардии покоя и редко осложняется инфарктом миокарда. Инфаркт миокарда при тиреотоксикозе встречается редко [17]. Чаще встречаются некоронарогенные некрозы сердечной мышцы, связанные с непосредственным токсическим действием тиреоидных гормонов на миокард. Несмотря на усиленный коронарный кровоток, при дополнительной нагрузке на сердце не происходит его дальнейшего увеличения. В условиях неполноценного тканевого дыхания это может привести к гипоксии и некрозу миокарда [18]. "Тиреотоксическое сердце" можно подразделить на три стадии: Гиперкинетическая, характеризующаяся повышением сократительной функции миокарда, началом развития гипертрофии миокарда. Нормокинетическая, характеризующаяся наличием умеренной гипертрофии, захватывающей весь миокард желудочков, присоединением дилатации полостей сердца и прогрессированием миокардиодистрофии. Эта стадия, в отличие от первой, обратима лишь частично. Гипокинетическая возникает при длительном тяжелом течении тиреотоксикоза с частыми рецидивами. Характерным является развитие миодистрофического кардиосклероза, резкое падение сократительной функции миокарда и развитие сердечной недостаточности. Эта стадия является необратимой. С развитием и прогрессированием сердечной недостаточности (СН) происходят снижение скорости кровотока, повышение венозного давления, падение систолического и минутного объема крови, увеличение периферического сопротивления сосудов. СН развивается, как правило, по правожелудочковому типу, так как правый желудочек менее мощный, чем левый. Одышка и тахикардия встречаются при тиреотоксикозе уже на начальных этапах заболевания. Связано это с непосредственным токсическим действием тиреоидных гормонов на синусовый узел и дыхательный центр [8]. Помимо этого при тиреотоксикозе возникает слабость проксимальных и дистальных скелетных мышц, к которым относятся и межреберные мышцы. Слабость последних, участвующих в акте дыхания, ведет к появлению одышки. Все перечисленное ведет к определенным трудностям в диагностике СН [19]. Чаще СН развивается у пожилых людей с сочетающейся сердечно-сосудистой патологией (ИБС, ГБ, пороки сердца, пролапсом митрального клапана) [20]. Наиболее частой жалобой, предъявляемой больными тиреотоксикозом, является учащенное сердцебиение (100-150 уд/мин), которое обусловлено синусовой тахикардией или мерцанием предсердий. При осмотре больных часто видна разлитая надкардиальная пульсация. Верхушечный толчок может быть усилен за счет похудания больных и утончения грудной клетки. Сердце расширено влево. В дальнейшем, при развитии СН, границы сердца расширяются в обе стороны. Тоны сердца громкие, нередко первый тон на верхушке усилен. Прослушивается систолический шум над верхушкой в точке Боткина и над легочной артерией. Наличие систолического шума связывают с усилением кровотока либо с относительным сужением легочной артерии вследствие дилатации правого желудочка. Размеры сердца при рентгенологическом исследовании чаще нормальные или имеет место увеличение влево. При тяжелом тиреотоксикозе отмечаются увеличение conus pulmonalis, застойные явления в легких. Кардиомегалия встречается редко, только когда тиреотоксикоз сочетается с другими заболеваниями сердечно-сосудистой системы. ЭКГ зависит от тяжести и длительности заболевания. Характерными являются изменения зубца P (не выражен, слабо выражен, расщеплен), признаки гипертрофии левого желудочка (высокий P-V5,6), деформация ST и T в левых грудных отведениях. Нередко у больных молодого возраста отмечаются коронароподобные зубцы: отрицательный T, удлинение QT, снижение ST, появление которых связано с метаболическими нарушениями в миокарде [21, 22]. Из методов исследования наиболее информативным в оценке стадий тиреотоксического сердца является ЭхоКГ. В первой, гиперкинетической стадии отмечается выраженная гиперкинезия миокарда, о чем свидетельствуют увеличение амплитуды сокращений задней стенки левого желудочка и межжелудочковой перегородки (АЗСЛЖ, АМЖП), увеличение фракции выброса (ФВ) до 65%, а также повышение других показателей, характеризующих сократительную функцию миокарда (AS,%; Vcf). Дилатация полости левого желудочка и его гипертрофия отсутствуют, так как КДО и ММЛЖ не отличаются от нормы. Во второй, нормокинетической стадии определяется дилатация полости левого желудочка, о чем свидетельствует увеличение КДО. Признаки гиперкинезии не выражены, так как ФВ, АЗСЛЖ, АМЖП, AS(%); Vсf не отличаются от нормы. Отмечается увеличение ММЛЖ и индекса ММЛЖ. Третья, гипокинетическая стадия отмечается у больных с тяжелым длительно текущим тиреотоксикозом. Все показатели, характеризующие сократительную функцию миокарда, значительно снижены. При этом имеют место выраженная дилатация полости левого желудочка и увеличение его массы. При проведении ЭхоКГ исследования в 18-42% случаев выявляется порок митрального клапана (ПМК), тогда как в общей популяции эти цифры составляют 6-20% [2, 19, 23]. Лечение тиреотоксикоза Лечение тиреотоксикоза должно в первую очередь устранять его причину. В настоящее время лечение гипертиреоза направлено на снижение избыточной продукции тиреоидных гормонов путем торможения их синтеза или освобождения либо посредством удаления щитовидной железы хирургическим способом или радиойодом [24, 25]. Тиреостатические препараты Для медикаментозного лечения широко используют тиреостатические препараты из группы тионамидов (тиамазол, карбимазол, пропилтиоурацил). Основное действие этих препаратов заключается в торможении органификации йодида и конденсации йодтирозинов, что вызывает блокаду синтеза и освобождение тиреоидных гормонов. В организме карбимозол почти полностью превращается в метимазол. Пропилтиоурацил обладает еще и дополнительным эффектом, тормозя конверсию Т4 и Т3 в периферических тканях [26]. Несмотря на высокую эффективность этих препаратов в очень редких случаях они могут вызывать ряд побочных эффектов: агранулоцитоз, кожные проявления (сыпь, зуд, крапивница), артралгии, тромбоцитопению, желудочно-кишечные расстройства, гепатит, развитие отеков. Нужно отметить, что риск развития агранулоцитоза повышается в 6 раз у лиц старше 40. В последнее время широкое применение нашел препарат тиамазол. Тиамазол - тиреостатический препарат из группы тионамидов. Механизм действия тиамазола заключается в блокаде II, V и VI этапов биосинтеза тиреоидных гормонов. Следует отметить тот факт, что тиамазол обладает менее выраженным риском возникновения побочных эффектов. Суточная доза тиамазола 20-40 мг/сут в зависимости от тяжести заболевания. После достижения эутиреоза назначают поддерживающие дозы 2,5-10 мг/сут. Радиоактивный йод Согласно существующим ранее рекомендациям, показанием к терапии радиоактивным йодом являются тяжелые и осложненные (сердечно-сосудистая недостаточность) формы тиреотоксикоза и рецидивы диффузного токсического зоба после медикаментозного и хирургического лечения [27]. Однако в настоящее время, учитывая высокую эффективность и быстрое исчезновение симптомов тиреотоксикоза, лечение радиоактивным йодом рекомендовано назначать больным с впервые выявленным ДТЗ (при наличии побочных эффектов на тиреостатической терапии). Пересмотрены также критерии возраста и пола больных. Поскольку I131 не имеет доказательного тератогенного эффекта, является возможным назначение его больным репродуктивного возраста (исключая беременность) [28]. После перорального поступления радиойод полностью всасывается, быстро накапливается, окисляется и органифицируется фолликулярными клетками щитовидной железы. Эффект радиойода отсрочен, и может понадобиться несколько месяцев для наступления эутиреоза, поэтому до или после (при тяжелом тиреотоксикозе и до и после) радиойодтерапии необходимо лечение антитиреоидными препаратами [29]. -Блокаторы Учитывая патогенетические механизмы формирования кардиоваскулярных нарушений, наряду с тиреостатическими препаратами применяют блокаторы -адренергических рецепторов. -Блокаторы не влияют на синтез и освобождение гормонов щитовидной железы, а реализуют свой эффект путем блокирования влияния симпатической нервной системы на сердце, что приводит к уменьшению работы сердца и понижению потребности миокарда в кислороде. Применение -адреноблокаторов благоприятно отражается на функции синусового узла и проводниковой системы в целом. Эти препараты зарекомендовали себя как весьма эффективное средство при лечении таких нарушений ритма сердца, как синусовая тахикардия [30, 31], наджелудочковые формы экстрасистолической аритмии [32, 33] и мерцания предсердий [34, 35]. Наиболее широкое применение нашли неселективные -блокаторы (в частности, пропранолол). Пропранолол уменьшает автоматизм синусового узла, урежает ЧСС, замедляет AV проводимость, снижает сократимость миокарда, снижет потребность миокарда в кислороде. При изучении действия -блокаторов было выявлено, что некоторые из них, в частности пропранолол, действуют на уровень тиреоидных гормонов, уменьшая уровень наиболее активного гормона трийодтиронина и увеличивая уровень обратного трийодтиронина (rT3), который не обладает метаболической активностью [35, 37-41]. При этом P.R.Heima и соавт. считают, что эффект пропранолола на метаболизм Т4 не связан с его специфическим -блокирующим действием. При назначении d-пропранолола, который не обладает способностью блокировать -адренорецепторы, не урежает пульс и не снижает АД, у больных ДТЗ было обнаружено статистически достоверное снижение концентрации Т3 и индекса Т3/Т4 [42]. При назначении больным -блокаторов учитывают индивидуальную чувствительность и результаты предварительно проведенных проб под контролем ЭКГ. Признаками адекватности дозы являются уменьшение тахикардии, болевых ощущений в области сердца, отсутствие побочных эффектов. На фоне комплексной терапии - адреноблокаторами в течение 5 дней наступает отчетливый положительный эффект, улучшается общее состояние больных, снижается ЧСС, уменьшаются или исчезают экстрасистолы, тахисистолическая форма мерцательной аритмии переходит в нормо- или брадисистолическую, а в отдельных случаях восстанавливается синусовый ритм, уменьшаются или исчезают боли в сердце [43]. У больных тиреотоксикозом концентрация применяемых -блокаторов в крови ниже, чем у лиц, находящихся в состоянии эутиреоза, вследствие снижения биодоступности препарата и повышения его клиренса. По мере достижения эутиреоза печеночный клиренс понижается, в результате чего изменяется эффект назначаемой первоначально дозы [44]. При назначении -блокаторов может возникнуть ряд серьезных побочных эффектов. Эти препараты противопоказаны при блокадах сердца, беременности, хронической обструктивной пневмонии, бронхиальной астме, хроническом бронхите, аллергическом рините, потенциальных гипогликемиях, болезни Рейно и других артериопатиях [45]. В последние годы стали шире использовать кардиоселективные -блокаторы с длительным периодом полувыведения. Из препаратов последнего поколения наибольший интерес вызывает кардиоселективный -адреноблокатор - бисопролол. Бисопролол имеет ряд преимуществ перед пропранололом и атенололом, которые наиболее часто применяются в комплексной терапии тиреотоксикоза. При сравнении эффектов бисопролола и атенолола N.M.Wheeldon и соавт. в двойном слепом перекрестном исследовании выявили, что гипотензивный эффект и число побочных эффектов у обоих препаратов сходно, но бисопролол более достоверно урежал ЧСС [47]. Особенностью кардиоселективных -блокаторов, в частности бисопролола, является большее сродство к 1-адренорецепторам сердца, чем к 2-адренорецепторам. Поэтому использование бисопролола в небольших и средних дозах оказывает менее выраженное влияние на гладкую мускулатуру бронхов и периферических артерий, меньше риск развития бронхоспазма или вазоконстрикции с увеличением постнагрузки на миокард. Индекс Ci/1к Ci/2, характеризующий степень селективности, составляет 1,8:1 для пропранолола, 1:35 для атенолола и 1:75 для бисопролола. Таким образом, наименьший риск развития побочных эффектов, связанных со стимуляцией b2-адренорецепторов, наблюдается при применении бисопролола. Бисопролол имеет липофильные свойства -адреноблокаторов, что обусловливает быстрое всасывание из желудочно-кишечного тракта (абсорбция 90%) и соответственно высокую биодоступность. Эффект первого прохождения через печень незначителен и составляет менее 10%, связывание с белками плазмы - 30%, что снижает вероятность взаимодействия препарата с другими лекарственными средствами, связывающимися с белками. 50% препарата выводится с мочой в неизмененном виде, 50% - через печень в виде неактивных метаболитом, поэтому отсутствует необходимость коррекции дозы при почечной и печеночной недостаточности. Период полувыведения бисопролола составляет 10-12 ч, что позволяет принимать препарат один раз в сутки. В мировой литературе имеется небольшое количество данных о применении бисопролола в лечении ДТЗ. P.Pfannenstiel и E.Rummeny при назначении больным с повышенным содержанием тиреоидных гормонов 10 мг бисопрололаа в течение 7 дней выявили, что значительных изменений уровня свТ4, свТ3 и rТ3 не происходило. Но несмотря на это отмечалось значительное улучшение субъективных и объективных клинических симптомов заболевания. Сравнение с контрольной группой выявило незначительное изменение концентрации препарата в крови больных, что говорит о высокой биодоступности бисопролола [48]. Другое исследование было проведено B.Biondi, S.Fazio и др., которые назначали бисопролол пациентам, получающим супрессивную терапию левотироксином (пациенты с раком щитовидной железы и нетоксическими узлами). Для исследования отбирались больные с проявлениями повышенной адренергической активности: тахикардией, аритмией, признаками повышенной сократимости левого желудочка. Кардиальная функция оценивалась по данным ЭхоКГ, кардиомониторирования по Holter. Кроме этого использовалась шкала оценки качества жизни. Полученные результаты показали, что комплексное лечение бисопрололом (2,5-5 мг/сут) и левотироксином привело к нормализации сердечного ритма, исчезновению предсердных экстрасистол, а также нормализации показателей функции и массы миокарда левого желудочка по данным ЭхоКГ [49]. Монотерапия -блокаторами возможна как этап предоперационной подготовки или перед проведением радиойодтерапии. Длительное применение-блокаторов без тиреостатических препаратов не дает истинного положительного эффекта, а лишь создает ложное впечатление компенсации [50].