Эффективность Ноопепта при лечении умеренных когнитивных расстройств у больных с дисциркуляторной энцефалопатией

Аннотация

Помнить имена, найти правильное слово, вспомнить, где лежит нужный предмет и невозможность сосредоточиться – четыре наиболее частые жалобы пожилых пациентов. За этими жалобами кроется актуальная проблема современной неврологии – диагностика когнитивных нарушений и их коррекция [1–5]. Диагностика когнитивных расстройств на ранней стадии у пожилых людей представляет определенные трудности, так как старение нервной системы также сопровождается снижением когнитивных функций. Поэтому внимательное наблюдение за пациентом с подобными жалобами и нейропсихологическое тестирование позволяют разграничить когнитивные нарушения, ассоциированные с возрастом или возникшие в результате заболевания. В большинстве случаев причиной выраженных когнитивных нарушений являются дегенеративные заболевания центральной нервной системы (ЦНС) – болезнь Альцгеймера (БА), деменция с тельцами Леви и сосудистая патология головного мозга.

Полный текст

Помнить имена, найти правильное слово, вспомнить, где лежит нужный предмет и невозможность сосредоточиться – четыре наиболее частые жалобы пожилых пациентов. За этими жалобами кроется актуальная проблема современной неврологии – диагностика когнитивных нарушений и их коррекция [1–5]. Диагностика когнитивных расстройств на ранней стадии у пожилых людей представляет определенные трудности, так как старение нервной системы также сопровождается снижением когнитивных функций. Поэтому внимательное наблюдение за пациентом с подобными жалобами и нейропсихологическое тестирование позволяют разграничить когнитивные нарушения, ассоциированные с возрастом или возникшие в результате заболевания. В большинстве случаев причиной выраженных когнитивных нарушений являются дегенеративные заболевания центральной нервной системы (ЦНС) – болезнь Альцгеймера (БА), деменция с тельцами Леви и сосудистая патология головного мозга [2, 6]. Доля сосудистой деменции составляет около 20–25% среди всех случаев деменции [7]. При данном варианте когнитивные нарушения могут быть обусловлены следующими факторами: • повторными инсультами; • одиночными инсультами в стратегически значимой зоне головного мозга; • поражением микроциркуляторного звена артериального русла; • гипоперфузией, при которой страдают области смежного кровообращения. В большинстве случаев инсульты могут развиваться субклинически и чаще всего возникают при артериальной гипертензии, сахарном диабете, гиперхолестеринемии и атеросклеротическом поражении магистральных сосудов головного мозга, стенозирование которых достигает 50% [3, 5]. Менее выраженный стеноз (на 25%) внутренней сонной артерии приводит к появлению гиперинтенсивности белого вещества головного мозга и снижению объема мозга. При этом надо отметить, что диагностическим маркером может служить толщина комплекса интима – медия внутренней сонной артерии, с которой ассоциируется высокая частота «немых» инфарктов, большая гиперинтенсивность белого вещества, снижение объема мозга, по данным магнитно-резонансной томографии, и худшее выполнение тестов на вербальную и невербальную память. Немые инфаркты могут быть причиной когнитивных нарушений, выраженность которых определяется их количеством и локализацией. Последнее продемонстрировано в исследовании the Age Gene/Environment Susceptibility-Reykjavik Study [8]. Так, наличие инфарктов в нескольких областях (кортикальной, субкортикальной и мозжечке) приводит к снижению скорости мыслительных процессов, уменьшению объема памяти и нарушению исполнительных функций, независимо от количества сосудистых заболеваний, степени поражения белого вещества и атрофии мозга. К нарушениям памяти приводят инфаркты, локализующиеся в субкортикальных или кортикальных отделах. Поражение мозгового вещества в обеих зонах приводит к инертности мыслительных процессов и исполнительных функций. Инфаркты в субкортикальных отделах мозжечка ассоциируются только с замедлением мыслительных процессов. В нашей стране хроническую недостаточность мозгового кровообращения обозначают термином «дисциркуляторная энцефалопатия» (ДЭ). ДЭ составляет большой удельный вес среди сосудистой патологии головного мозга у лиц среднего и пожилого возраста. Термин, введенный в конце 1950-х годов выдающимися советскими неврологами Г.А.Максудовым и Е.В.Шмидтом, получил широкое распространение в нашей стране. Клинически ДЭ проявляется когнитивными и неврологическими нарушениями разной степени выраженности. Разнообразная клинико-неврологическая картина и отсутствие достаточно четких критериев привели к гипердиагностике данного заболевания в практической неврологии [2, 9]. В то же время сформировавшаяся концепция ДЭ позволяет на ранних этапах привлечь внимание клинициста к когнитивным нарушениям, которые являются одними из основных ее проявлений. Последнее является важным моментов, особенно в рамках развивающейся концепции умеренных когнитивных расстройств (УКР), которая описывает нарушения когнитивных функций, тем самым привлекая внимание к пациентам с высоким риском развития деменции. У каждого шестого пациента, наблюдаемого с данным синдромом, в дальнейшем развивается деменция [2, 7, 10]. При этом большинство авторов признают, что на этапе диагностики когнитивных нарушений невозможно предположить, в какой тип деменции могут перейти данные нарушения, что связанно с этиологической гетерогенностью данного синдрома [4]. Деменция и когнитивные нарушения пока относятся к той области психофармакологии, в которой в основном возможно только симптоматическое лечение. Однако новые терапевтические стратегии позволяют останавливать прогрессирование заболеваний или даже вызывать частичную регрессию [7]. Синдром УКР проявляется разными нейропсихологическими синдромами, в связи с чем тактика ведения не может быть построена на основе монотерапии [4, 11]. Тактика ведения больных с когнитивными расстройствами должна предусматривать две основные цели: улучшение мнестических функций и профилактику дальнейшего когнитивного снижения. Среди больных с наиболее вероятной причиной сосудистых когнитивных нарушений наиболее эффективной мерой по предупреждению дальнейшего прогрессирования заболевания является коррекция сосудистых факторов риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, гиперлипидемия, гомоцистеинемия, ожирение, курение) [9]. Симптоматическая терапия когнитивных нарушений у больных с ДЭ основывается на тех же подходах, что и при синдроме УКР. Отчасти это связано с тем, что концепция УКР базируется на патофизиологической связи с БА, соответственно, предполагаемые терапевтические подходы базируются на основных терапевтических стратегиях для БА, в частности использование ингибиторов ацетилхолинэстеразы, антиоксидантов, ноотропов и др. [4, 11]. Ноотропные препараты используются в практике уже более 30 лет и, возможно, являются первыми препаратами, направленными на лечение симптомов деменции и возрастных нарушений когнитивных функций. Первым в группе ноотропов стал пирацетам. Исследование пирацетама у пожилых больных с разными вариантами когнитивных нарушений и степенью выраженности (включая деменцию) привело к неоднозначным результатам, выявив при этом его хорошую переносимость. Противоречивые результаты исследования ноотропов могут быть объяснены тем, что пирацетам и подобные препараты этого класса обладают неспецифическим эффектом. Они влияют на энергетический обмен в нервной ткани, стимулируют передачу возбуждения в центральных и периферических нейронах, оказывая тем самым неселективный нейротрансмиттерный и нейропротекторный эффект, влияют на нейропластичность, обладают антиконвульсантным эффектом, улучшают кровоснабжение головного мозга, повышают его устойчивость к гипоксии, а также улучшают реологические свойства крови. Основываясь на биологических исследованиях, ноотропы могут быть применены в качестве симптоматической терапии и не могут влиять на течение заболевания [11–13]. Способность ноотропов уменьшать потребность тканей в кислороде и повышать устойчивость организма в условиях гипоксии делает применение ноотропных препаратов у больных с ДЭ I и II стадии патогенетически обоснованным. Наряду с развитием ноотропов пирацетамового ряда, начинает изучаться ноотропная активность ряда гормонов и их частей, например, пептидов вазопрессина и адренокортикотропного гормона (АКТГ). Выяснилось, что такие пептиды ускоряют восстановление поврежденных нервов и созревание нервно-мышечной системы, а также оказывают противовоспалительное и жаропонижающее действие, влияют на болевую чувствительность, регулируют работу сердечно-сосудистой системы, моделируют половое поведение, обладают антиопиоидной активностью, снижают потребление пищи и массу тела. Несмотря на многогранность эффекта, применение пептидных ноотропов ограниченно в связи с их нестабильностью под воздействием ферментов организма. И только в последнее время химически синтезированные молекулы, обладающие пептидергическим действием, позволили начать использовать препараты данной группы в практической медицине. Стабильная структура и сродство с эндогенными биологически активными веществами – гормонами (АКТГ, вазопрессин) – повышают биодоступность и ноотропную активность данных препаратов. Одним из ярких представителей данной группы является Ноопепт, синтезированный отечественными учеными, сотрудниками научно-исследовательского института фармакологии им. В.В.Закусова. Ноопепт – этиловый эфир N-фенил-ацетил-L-пролил-глицина – новый, оригинальный дипептид, обладающий ноотропными и нейропротективными свойствами. Проведенные исследования показали, что, помимо влияния на когнитивные функции, препарат также обладает антиастеническим, анксиолитическим и вегетотропным эффектами у больных с легкими когнитивными нарушениями при органическом поражении ЦНС сосудистого и травматического генеза [1]. Еще одним из эффектов препарата является его влияние на реологические свойства крови, характеризующееся антикоагулянтной и фибринолитической активностью, повышением дезагрегационной активности тромбоцитов и антиагрегационного потенциала сосудистой стенки [14]. Представляется, что последний механизм играет немаловажную роль в оказываемом клиническом эффекте препарата у больных с хронической недостаточностью мозгового кровообращения. В связи с этим было проведено многоцентровое клиническое исследование «Ноопепт в терапии умеренных когнитивных расстройств» (НОВАТОР) под руководством акад. Н.Н.Яхно. Цель исследования – оценка эффективности и переносимости препарата Ноопепт у пациентов с ДЭ и умеренными когнитивными нарушениями. Пациенты включались в исследование в соответствии со следующими критериями: • согласие участвовать в исследовании, возможность и желание находиться под наблюдением в течение 2 мес; • возраст от 50 до 80 лет; • наличие умеренных когнитивных нарушений в соответствии с диагностическими критериями R.Petersen и J.Touchon: 1) снижение когнитивных способностей, по словам пациента и/или его ближайшего окружения; 2) свидетельства пациента или его ближайшего окружения об ухудшении когнитивных способностей по сравнению с прежним уровнем; 3) когнитивные нарушения, по данным нейропсихологического тестирования; 4) отсутствие нарушений повседневной активности за исключением наиболее сложных и непривычных для пациента видов деятельности; 5) когнитивные нарушения, не вызывающие деменцию; • диагноз ДЭ, установленный в соответствии с общепринятыми критериями (Н.Н.Яхно и соавт., 2003 г.): 1) наличие признаков (клинических, анамнестических, инструментальных) поражения головного мозга; 2) наличие признаков острой или хронической церебральной дисциркуляции (клинических, анамнестических, инструментальных); 3) наличие причинно-следственной связи между признаками поражения головного мозга и признаками острой или хронической церебральной дисциркуляции, т.е. связь нарушений гемодинамики с развитием клинической, нейропсихологической и психиатрической симптоматики; 4) клинические и параклинические признаки прогрессирования сосудистой мозговой недостаточности; • I или II стадия ДЭ; • I стадия – наличие рассеянной неврологической симптоматики, которая недостаточна по своей выраженности для диагностики очерченного неврологического синдрома; • II стадия – наличие достаточно выраженного неврологического синдрома; • 25 или более баллов по шкале Mini-Mental State Examination (MMSE) на момент исходного визита; • отсутствие противопоказаний к пероральному приему препарата в течение предусмотренного времени; • отсутствие в анамнезе инсульта или черепно-мозговой травмы не менее чем за 1 год до включения в исследование; • для женщин – состояние постменопаузы или отсутствие способности к зачатию по другим причинам (гистерэктомия, стерилизация и др.). Для оценки эффективности Ноопепта были использованы шкала оценки психического статуса MMSE, тест рисования часов с оценкой по 10-балльной системе (Clock Drawing Test, CDT), литеральные и категориальные ассоциации: литеральные исследовались количеством названных слов на букву «С», категориальные – количеством названных животных, максимальный балл в обоих тестах – 20. Общая оценка клинической эффективности проводилась по шкале Общего клинического впечатления об изменении (Global Clinical Impression of Change – GCIС) на основании 7-балльной шкалы: 1 балл – нет нарушений, 2 балла – незначительные нарушения, 3 балла – легкие нарушения, 4 балла – умеренные нарушения, 5 баллов – умеренно тяжелые нарушения, 6 баллов – тяжелые нарушения, 7 баллов – крайне тяжелые нарушения. После окончания лечения оценка проводилась по следующей шкале: 1 – значительное улучшение, 2 – умеренное улучшение, 3 – небольшое улучшение, 4 – без динамики, 5 – небольшое ухудшение, 6 – умеренное ухудшение, 7 – значительное ухудшение. Для статистического анализа подсчитывались средние значения и стандартное отклонение. Сравнения проводили с использованием параметрического t-критерия Стьюдента и непараметрического U-критерия Манна–Уитни, при оценке эффективности лечения использовался критерий Уилкоксона. Различия считались достоверными при p<0,05. В таблице указана медиана и СОС. Обработка данных проводилась с помощью программных пакетов статистического анализа Биостат и «Statistica 6.0». Для лечения использовался оригинальный отечественный препарат Ноопепт по 10 мг 2 раза в день в течение 60 дней. Оценка эффективности терапии осуществлялась на 30 и 60-й день лечения. После подписания информированного согласия терапия Ноопептом проводилась 30 больным в возрасте от 51 до 75 лет (средний возраст – 62,4±1,44 года). Наиболее частыми жалобами были быстрая утомляемость в течения дня, головная боль, шум в ушах, раздражительность, снижение настроения и уровня концентрации, забывчивость, также встречались жалобы на головокружение, шаткость при ходьбе, нарушение сна. Практически во всех случаях встречались жалобы на нарушение памяти и концентрации внимания, но ни один пациент не назвал их первыми. Мы попросили больных проанализировать все жалобы и назвать только одну, которая является доминирующей. В этом случае 5 пациентов поставили проблемы с памятью на первое место. Эти больные были выделены в отдельную субгруппу. При неврологическом осмотре у пациентов на ранних стадиях в большинстве случаев выявлялись признаки диффузного поражения ЦНС (нарушение конвергенции, анизорефлексия, расширение рефлексогенных зон и оживление рефлексов, пошатывание в позе Ромберга). Необходимо отметить, что наиболее часто у пациентов, активно предъявляющих жалобы на снижение концентрации внимания и рассеянность, в неврологическом статусе выявлялись статокоординаторные нарушения. Основным этиологическим фактором стала артериальная гипертензия разной степени выраженности. Среди сопутствующих заболеваний у ряда пациентов диагностированы остеохондроз и гиперхолестеринемия с атеросклеротическим поражением магистральных сосудов, не достигающим степени гемодинамической значимости. У 3 больных был диагностирован метаболический синдром. Все больные получали адекватную терапию сопутствующих заболеваний. При включении в исследование средний балл по MMSE составлял в среднем 27,37±0,18. Через 60 дней после проводимой терапии наблюдалось достоверное улучшение когнитивных функций по сравнению с исходным уровнем (см. таблицу). На фоне проводимой терапии отмечалось достоверное улучшение таких показателей, как счет, память и повторение фразы за врачом. При исследовании беглости речи выявлено, что на фоне лечения достоверно улучшались показатели как литеральных, так и категориальных ассоциаций. Исходя из интерпретации теста рисования часов, где 9 баллов может быть расценено как незначительные нарушения, средний балл в нашем наблюдении составил 8,1 балла, что свидетельствовало о клинически значимых расстройствах пространственного праксиса. При этом необходимо отметить, что у ряда больных наблюдалась диссоциация между нормальными результатами MMSE и низким баллом при рисовании часов. Несмотря на выявленную диссоциацию, у данных больных диагностировались когнитивные нарушения, так как тест рисования часов является более чувствительным, чем MMSE. На фоне терапии Ноопептом доля пациентов с нарушением пространственного праксиса уменьшилась, что привело к достоверному улучшению общей выборки. Шкала общего клинического впечатления об изменении (GCIC) позволила получить интегративный показатель эффективности препарата на основе анализа состояния пациента лечащим врачом с учетом имеющихся соматических, неврологических и психических расстройств (см. рисунок). Имеющиеся нарушения у больных в начале терапии были оценены скорее как умеренные, в результате терапии отмечен положительный результат, характеризуемый по шкале преимущественно как умеренное улучшение. Обсуждение ДЭ как одна из форм недостаточности мозгового кровообращения отражает гипоксическое страдание головного мозга, приводящее к диффузному поражению вещества, что обусловливает многообразие жалоб и нейропсихологических симптомов. Несмотря на это у наблюдаемых больных можно выделить преимущественно три группы симптомов, которые регистрировались как по отдельности, так и в сочетании друг с другом: нарушения динамической организации функций, мнестические нарушения и нарушения зрительно-пространственного гнозиса. Использованная фокусировка больного на вычленение одной жалобы позволила выявить больных с жалобами на нарушения памяти. Анализ этой подгруппы выявил отличный нейропсихологический симптомокомплекс от остальных больных. У большинства больных с ДЭ нарушения памяти носили модально-неспецифический характер и проявлялись забыванием слов при отсроченном воспроизведении, у части больных повышение результатов тестирования было связано с приданием дополнительной мотивации или подсказками. Последнее в настоящее время является «классическим» тестом для выявления мнестических нарушений, связанных с возрастом. У 5 больных с доминирующими жалобами на память в целом также были выявлены нарушения модально-неспецифического типа в виде преимущественного нарушения кратковременной памяти. Однако для них были характерны и нарушения семантической памяти, что свойственно поражению медиобазальных отделов лобных долей. Это обстоятельство приводит к выводу, что особое внимание невролога должно быть уделено пациентам, которые активно акцентируют жалобы на нарушение памяти. Данная категория больных нуждается в динамическом наблюдении и дополнительном нейропсихологическом обследовании. У всех больных, в частности и в выделенной подгруппе, получен положительный результат при лечении Ноопептом. Последнее может быть обусловлено влиянием Ноопепта на все фазы памяти – восприятие, хранение и воспроизведение информации [15]. Субъективно пациенты отмечали появление терапевтического эффекта к концу 2-й недели, у части пациентов улучшение состояния наблюдалось на 3–4 нед терапии. Улучшение состояния выражалось в появлении бодрости, уменьшении раздражительности, тревожности, улучшении ночного сна. Пациенты стали обращать внимание на уменьшение забывчивости, более высокую работоспособность. Несколько больных отметили в начале терапии сонливость в течение дня, однако она не нарушала повседневной жизнедеятельности. Таким образом, помимо улучшения когнитивных функций, у больных отмечен легкий антиастенический, анксиолитический и вегетотропный эффект, что подтверждают результаты ранее проведенных исследований. Наблюдение за больными с ДЭ I и II стадии показало, что Ноопепт в дозе 20 мг/сут характеризуется хорошей переносимостью, нарастающим эффектом и оказывает сбалансированное действие. Все сказанное выше делает использование Ноопепта в качестве ноотропного препарата обоснованным для симптоматической терапии больных с хронической недостаточностью мозгового кровообращения.