Иммунные реакции слизистой оболочки носа: цитологическая диагностика, методы лечения

Полный текст

Иммунная система (ИС) слизистой оболочки верхних дыхательных путей многокомпонентна. Ее адекватная работа служит труднопреодолимой преградой для любого патогена. Развитие заболевания возможно лишь при изменении реакций ИС, которые выражаются либо недостаточностью иммунного ответа (иммунные дефициты) и/или избыточной реакцией (аллергия). Риносинусит относят к числу заболеваний – маркеров иммунодефицитных состояний человека [1]. Определение состояния ИС у клинически здоровых людей, а также уровень ее активации при текущем воспалительном процессе – важная задача для клинициста. Правильная трактовка иммунных реакций пациента позволит избежать необоснованных назначений иммунных препаратов или служит основанием для их выбора. Деятельность ИС заключается в поддержании генетического гемостаза организма и обеспечивается сопряженной работой врожденного и адаптивного иммунитета. Местный иммунитет – это ветвь иммунной системы, которая обеспечивает защиту от проникновения чужеродных антигенов разного происхождения (растительного, животного, микробного и др.) в ткани и полости тела. Защита слизистых оболочек осуществляется непосредственно факторами врожденного и адаптивного иммунитета. Слизистые оболочки носа и околоносовых синусов – пограничные ткани респираторной системы. Они представлены в основном мерцательным эпителием. Особенностью строения мерцательного эпителия является наличие на апикальном полюсе ресничек (рис. 1). Функции эпителиальных клеток заключаются в механической защите и изгнании чужеродных частиц в носоглотку. Клетки эпителия, слущиваясь, уносят с собой большое количество микроорганизмов. Микроорганизмы, составляющие нормальную микрофлору, препятствуют колонизации слизистой оболочки условно-патогенными и патогенными микроорганизмами. Клетки эпителия пограничных тканей не являются клетками ИС, но тем не менее могут участвовать в процессах кооперации. Они способны продуцировать иммуномедиаторы, оказывающие активирующее влияние на нейтрофильные лейкоциты (интерлейкин-8 – ИЛ-8) и мононуклеарные фагоциты (ИЛ-1 и др.), и выступать антигенпредставляющими клетками, инициирующими индукцию адаптивного иммунного ответа. Адаптивный иммунный ответ представлен антителами различных классов, однако доминирующими являются секреторные формы иммуноглобулина класса А (sIgA). Синтез секреторных антител снижается после тонзиллэктомии и аденотомии, что в свою очередь вызывает повышенную восприимчивость к инфекциям, повышает риск формирования респираторной аллергии и аутоиммунных заболеваний. Особого внимания заслуживают иммуноглобулины класса Е (IgЕ). Они накапливаются преимущественно в тканях слизистых оболочек и кожных покровов, где сорбируются за счет Fc-рецептора на поверхности тучных клеток, базофилов и эозинофилов. В результате присоединения специфических антигенов происходит дегрануляция этих клеток и выброс биологически активных веществ. В носовых секретах здоровых лиц обнаруживаются следовые количества IgЕ плазменного происхождения, которые поступают в секреты путем пассивной диффузии. В бронхиальном секрете, по данным литературы, до 75% IgЕ синтезируется локально. Наибольшее число секретирующих IgЕ лимфоидных клеток имеется в миндалинах, полипах носа, бронхиальных лимфоузлах. Уровни IgЕ в секретах верхних отделов респираторного тракта коррелируют непосредственно с сывороточным IgЕ. Отличительной особенностью слизистых оболочек является постоянная миграция на их поверхность лейкоцитов. В норме на слизистых оболочках присутствует небольшое количество нейтрофилов, редко – лимфоциты, макрофаги. Эозинофилы у здоровых лиц в мазках не определяются. Чужеродные для организма антигены, преодолевшие защитные барьеры слизистой оболочки, в последующем контактируют с лимфоцитами вторичных лимфоидных органов, региональных к месту поступления антигена. Региональными к слизистой оболочке верхних дыхательных путей служат лимфоидные скопления глотки, ассоциированные со слизистой оболочкой, (MALT) – аденоиды, небные миндалины и др. В ответ на антигенную стимуляцию появляются специфические эффекторные клетки и клетки памяти, обеспечивающие специфическую защиту того региона, откуда поступил антиген (закон «хоминга») [2]. В зависимости от того, какие возбудители осуществили инвазию (вирусы или бактерии), включается иммунный ответ на вирусы – преимущественно клеточный, Th1-путь, и на корпускулярные антигены (бактерии) – гуморальный, Th2-путь иммунного ответа. Итогом активации является образование эффекторных специфических элементов. В случае активации Тh1-пути иммунного ответа образуются специфические цитотоксические Т-лимфоциты (CD8+), которые уничтожают инфицированные клетки, усиливая эффект натуральных киллерных клеток (CD16+-лимфоцитов). В случае активации Th2-пути иммунного ответа синтезируются антитела, которые маркируют (облепляют) бактерию или другой корпускулярный возбудитель и активизируют факторы врожденного иммунитета – комплементарную систему белков и нейтрофилы, ускоряя при этом процессы уничтожения патогена в десятки раз. Антитела участвуют также и в противовирусном иммунитете, нейтрализуя внеклеточно расположенные вирусы и усиливая антителозависимую цитотоксичность. Таким образом, слизистые оболочки верхних дыхательных путей являются физиологическим барьером для различных патогенных агентов. Агрессивные свойства возбудителя могут реализоваться лишь при нарушении этих барьеров, поэтому болезнь и ее рецидивы служат индикатором различных иммунопатологических состояний. Механизмы иммунного ответа Механизмы иммунного ответа слизистой оболочки верхних дыхательных путей на инфекцию состоят в следующем. Первичное инфицирование чаще начинается вирусами. Вирусы гриппа, риновирусы, аденовирусы, герпесвирусы обладают значительной изменчивостью, поэтому концентрация специфичных к ним антител в слизи оказывается очень низкой. Это дает возможность вирусным частицам пройти через слой слизи и инфицировать эпителиоциты. Начинается размножение вирусных частиц. Выход вирусных частиц из эпителиоцитов приводит к гибели этих клеток, нарушению целостности эпителиального пласта, проникновению антигена вируса во внутреннюю среду и запуску противовирусного иммунного ответа. В результате на этом участке формируется отек слизистой оболочки, сопровождающийся привлечением новых клеток воспаления. Поврежденная поверхность эпителиального пласта легко колонизируется бактериями, которые в условиях ослабления защитных факторов получают возможность для размножения. Эта микрофлора быстро проникает во внутреннюю среду, где захватывается антигенпрезентирующими клетками (макрофаги, дендритные клетки) и презентируется Т-лимфоцитами. Развивается иммунный ответ. Среди всех типов инфекционных агентов в популяции людей чаще других распространены стрептококки и вирусы герпеса человека [3]. Их взаимодействие с организмом человека характеризуется персистенцией вируса, инфицированностью бактериями и их периодической активацией. Присутствие в тканях комбинации патогенов «вирус + микроб» определяет неадекватный иммунный ответ с трансформацией заболевания в рецидивирующую или хроническую формы. Диагностика состояния местного иммунитета Существуют разные методы изучения местного иммунитета. Наряду с классическими методами активно внедряются современные иммунологические – высокочувствительный иммуноферментный анализ, который позволяет определить концентрацию практически всех белков (антитела, цитокины и др.) в назальной слизи. Для оценки клеточного представительства может использоваться цитограмма (мазки-перепечатки, взятые непосредственно со слизистой оболочки, или мазки – из клеточных элементов промывных жидкостей). По данным цитограмм, можно изучить количество клеточных элементов (цитоз) в мазке и их представительство. Это – иммунные клетки, нейтрофилы, лимфоциты, макрофаги или эпителиальные клетки. Оценивается целостность клеток, функциональная активность фагоцитов (нейтрофилов и макрофагов), а также определяется способность нейтрофилов к фагоцитозу аутофлоры (бактерий, присутствующих на слизистой оболочке носа или околоносовых пазух) [4]. Этот метод можно признать как иммуноцитологический, так как он позволяет не только определить количество клеток в мазке (цитограмма), но оценить функцию фагоцитов по способности полноценно разрушать микроорганизмы аутофлоры. Наличие в мазках деструктированных нейтрофилов и макрофагов, содержащих в себе непереваренные микроорганизмы (незавершенный фагоцитоз), является неблагоприятным прогностическим признаком, так как свидетельствует о приоритетах в пользу патогена. Дефектные фагоциты разрушаются и высвобождают в окружающую среду активные инфекционные микроорганизмы. При воспалении на фоне адекватных защитных сил организма в иммуноцитограммах регистрируются преимущественно нейтрофилы с полноценным фагоцитозом: в цитоплазме целых фагоцитов присутствуют вакуоли, микроорганизмы, включения, в деструктированных клетках микроорганизмы практически не обнаруживаются (рис. 2). При хронических гнойных инфекциях процент незавершенного фагоцитоза возрастает, нейтрофилы выполняют функцию захвата, но переварить бактерии не могут (рис. 3). Незавершенный фагоцитоз: нейтрофилы деструктированные, в цитоплазме содержатся неповрежденные бактерии (і 630). При низкой сопротивляемости организма фагоцитоз может практически отсутствовать, и на фоне обилия бактерий обнаруживаются так называемые «ленивые» фагоциты (рис. 4). В норме у практически здорового человека на слизистой оболочке носа не так много клеток. В мазках встречаются клетки цилиндрического эпителия, плоского эпителия, единичные нейтрофилы. Если в мазке у практически здорового человека форменные элементы присутствуют в большом количестве, то этого человека можно отнести к группе риска. При воспалении риноцитограмма иная. В зависимости от типа воспаления представительство клеточных элементов может быть различным. При вирусной инфекции цитограмма со слизистой оболочки носа чаще всего представлена клетками цилиндрического эпителия, бокаловидными клетками и в меньшей степени нейтрофилами и лимфоцитами, при этом эпителиальные клетки теряют реснички, набухают и даже лопаются. При бактериальной инфекции наблюдается высокий цитоз, увеличивается число иммунокомпетентных клеток – нейтрофилов, макрофагов, лимфоцитов, появляются бактерии, количество клеток цилиндрического эпителия уменьшается. У больных с выраженными атрофическими процессами в иммуноцитограммах обнаруживаются клетки плоского эпителия (пластами) и их чешуйки. У больных с аллергическим ринитом на слизистых оболочках присутствуют эозинофилы, которые в норме не встречаются. Об эозинофилии можно говорить, если количество эозинофилов превышает 4% от числа клеток (рис. 5). В мазках у больных и с хроническими гнойными процессами может выявляться 1–4% эозинофилов. У больных с грибковыми поражениями слизистых оболочек в цитограмме обнаруживаются споры и мицелии грибов (рис. 6). Методы Решение вопроса о необходимости включения в комплекс лечения препаратов иммунонаправленного действия желательно осуществлять врачу-клиницисту совместно с врачом-иммунологом. Часто сложно определить норму и патологию в функции ИС. Нормальным является не только спокойное функционирование ИС у практически здоровых лиц, но и ее активная работа при текущем воспалительном процессе. Поэтому острое воспаление, протекающее с адекватным иммунным ответом, не нуждается в медикаментозной иммунонаправленной коррекции. В оториноларингологии показаниями к назначению иммунотерапии служат заболевания с затяжным, рецидивирующим и хроническим течением [5]. При неадекватном течении острого бактериального риносинусита (затяжное с угрозой осложнения) показано иммунное замещение с целью возмещения недостающих организму биологически активных веществ (интерфероны – ИФН, антитела, цитокины и др.). Иммуноглобулины (антитела) являются важной составляющей регуляции иммунологического гомеостаза в норме и при патологии. Механизм действия Ig основан на их иммунологическом эффекте: усиливать фагоцитоз, связывать иммунные комплексы, индуцировать синтез эндогенного ИНФ и др. Пути введения Ig могут быть разные: системный или на слизистую оболочку носа инстилляцией или аппликацией. Считается, что вводимые антитела на 96% представлены IgG, которые интенсивнее, чем IgА, опсонируют микроорганизмы [6]. В настоящее время более востребован внутривенный путь введения Ig. Это препараты высокой очистки. Отечественный Иммуновенин используется для иммунокомпенсации у пациентов с системной воспалительной реакцией. Цитокины: ИФН (ИНФ-a, ИНФ-g). ИФН имеют широкий спектр физиологических функций (противовирусные, антипролиферативные, иммуномодулирующие и др.), что указывает на их контрольно-регуляторную роль в сохранении гомеостаза. В период острой вирусной инфекции целесообразно назначение современных препаратов ИФН (Виферон, Интераль и др.). В период реконвалесценции предпочтительнее применение индукторов ИФН (Циклоферон и др.) [7]. Новые перспективы для врачей открывает использование других цитокинов, в частности, накоплен клинический опыт применения Беталейкина (ИЛ-1b) при лечении рецидивирующих и хронических риносинуситов. Протективный эффект Беталейкина опосредуется индукцией быстрого восстановления количества и функции гранулоцитов и др. [8]. Препарат может вводиться системно (в вену, под кожу) и местно. Имеются сообщения о локальном его введении в пораженную пазуху. При введении Беталейкина активизируется как врожденный (фагоцитоз), так и адаптивный иммунитет (кооперация иммунокомпетентных клеток). При этом показано, что системное введение препарата более эффективно. Реализация иммунного ответа основывается на повышении продукции эндогенного ИЛ-8. В результате происходит активация функциональных свойств нейтрофилов на системном (кровеносное русло) и местном (очаг воспаления) уровнях. Клинический эффект наступает незамедлительно в течение 24 ч [9]. Глюкокортикостероиды при лечении острых и хронических риносинуситов В настоящее время глюкокортикостероиды (ГКС) являются самыми эффективными средствами с противовоспалительным и иммуносупрессорным эффектами. Механизм действия ГКС реализуется через цитоплазматический рецептор. При этом появляются геномный и внегеномный эффекты. Геномный эффект сопровождается активацией синтеза противовоспалительных белков. Аналогичны результаты и внегеномного эффекта посредством уменьшения синтеза воспалительных белков (цитокинов, ферментов, адгезивных молекул и др.). Снижение интенсивности иммунного воспаления можно объяснить, учитывая уменьшение выброса ИЛ-5 и, следовательно, уменьшения продукции реагиновых антител IgE. До 1970 г. назначение стероидов было ограничено в связи с их системным действием, которое опасно развитием побочных эффектов (метаболических, эндокринных и др.). Поэтому с учетом возможных побочных эффектов системные кортикостероиды могут назначаться только короткими курсами (не более 3 нед). Повторяться курсы могут не чаще 1 раза в 6 мес. После 1970 г. появились высокоэффективные кортикостероидные препараты для местного применения. К современным топическим ГКС относятся триамциналана ацетонид, будесонид, бекламетазона дипропионат, флутиказона пропионат, мометазона фуроат. Препараты вводятся на слизистую оболочку носа в виде аэрозоля (спрей). Действуют преимущественно на позднюю фазу аллергической реакции. Важным критерием выбора препарата местного действия является его биодоступность (проникновение в кровь и действие на системном уровне). Биодоступность топических ГКС последнего поколения очень низкая, что позволяет использовать их длительное время, не опасаясь системного эффекта: биодоступность флутиказона составляет 1,8%; назонекса – 0,1%. Но при топическом назначении кортикостероидов возможны побочные эффекты в виде раздражения слизистой оболочки носа, жжения в носу, носовых кровотечений, кандидоза слизистой оболочки, поэтому лечение интраназальными ГКС требует периодического контроля врача-оториноларинголога. Таким образом, в настоящее время в арсенале врача имеются эффективные средства этиотропной и патогенетической направленности при лечении инфекционных и аллергических заболеваний уха, горла и носа. Рациональная моноили комбинированная медикаментозная терапия позволит обеспечить хорошее качество жизни пациентов.

Об авторах

Н. А Арефьева

ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава», Уфа

Л. Ф Азнабаева

ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава», Уфа

Список литературы

Дополнительные файлы