Mesto bronkhodilatatora dlitel'nogo deystviya tiotropiya bromida v modifikatsii zabolevaniya pri khronicheskoy obstruktivnoy bolezni legkikh

Full Text

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – хроническое экологически опосредованное воспалительное заболевание респираторной системы с поражением воздухоносных путей и легочной паренхимы с развитием эмфиземы, проявляющееся частично обратимой бронхиальной обструкцией, характеризующееся прогрессированием и нарастающими явлениями хронической дыхательной недостаточности. В 2004 г. оно было признано экспертами Старого и Нового Света предотвратимым и курабельным заболеванием [1]. Возможность замедлить, стабилизировать, а иногда и улучшить функцию внешнего дыхания (ФВД) больных с ХОБЛ связывают с появлением в клинической практике тиотропия бромида (ТБ) [2], комбинаций сальметерол/флутиказон, формотерол/будесонид [3], применением трех типов препаратов одновременно [4], а также с созданием новых противовоспалительных средств, таких как ингибиторы фермента фосфодиэстеразы-4 или средств, способных влиять на регенерацию тканей [5]. Наиболее обнадеживающие результаты в настоящее время дают исследования ТБ [6–8]. ТБ – длительно действующее антихолинергическое лекарственное средство, которое, подобно ипратропия бромиду (ИБ), является четвертичным аммониевым производным. История его создания началась в 1993 г. Для вещества с установленной эффективностью и безопасностью шел подбор дозы от 10 до 80 мкг/сут; ни одна из доз побочных реакций не вызвала [9]. Профиль безопасности изученных доз ТБ был сходен с плацебо. Было сделано заключение о том, что ТБ эффективен и безопасен в диапазоне доз от 4,5 до 36 мкг 1 раз в сутки. Доза 18 мкг 1 раз в сутки была выбрана для дальнейшего изучения в длительном исследовании безопасности и эффективности ТБ [10]. Исследователи из Калифорнии (США) оценили бронхолитическую активность и системную безопасность 18 мкг ТБ в сравнении с плацебо в 3-месячном рандомизированном двойном слепом контролированном плацебо многоцентровом исследовании 470 больных со стабильной ХОБЛ [среднее значение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) составило 38,6% от должного]. Среднее значение ОФВ1 после ингаляции было на 16% выше исходного уровня в 1-й день и на 20% – на 92-й день, форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) – на 17 и 19% соответственно. ТБ был достоверно более эффективным, чем плацебо (p<0,001). Наряду с улучшением параметров спирограммы достоверно увеличивались значения утренней и вечерней пикфлоуметрии, потребность в ингаляциях альбутерола снижалась [11]. В то же время голландские пульмонологи обследовали 288 пациентов в 14 центрах и провели двойное слепое рандомизированное сравнительное исследование ТБ 18 мкг 1 раз в сутки и ИБ 40 мкг 4 раза в сутки в течение 13 нед. Во все дни исследований ТБ приводил к большему улучшению ОФВ1, чем ИБ, через 3 ч после ингаляции (p<0,05). Результаты исследования подтвердили мнение о том, что ТБ является препаратом первой линии в поддерживающей терапии ХОБЛ [12]. Около 8 лет назад один из ведущих мировых экспертов по ХОБЛ П.Барнес отметил, что ингаляция одной дозы ТБ обеспечивает бронхорасширяющий и бронхопротективный эффект у больных с бронхиальной астмой и ХОБЛ более 24 ч, и высказал предположение, что в ближайшем будущем препарат может стать наиболее широко применяемым бронходилататором при ХОБЛ [13]. Через год американские исследователи обобщили результаты двух идентичных рандомизированных двойных слепых контролируемых плацебо годовых исследований и установили, что ТБ обеспечивает достоверно более высокую бронходилатацию, чем плацебо, согласно приросту ОФВ1 (12% от исходного; p<0,01) и средний прирост в течение 3 ч после ингаляции (22% от исходного; p<0,001) в течение 12 мес. У получавших ТБ была менее выражена одышка (p<0,001), реже случались обострения ХОБЛ и госпитализации (p<0,05) [14]. Вскоре пульмонологи из Бостона (США) обратили внимание на улучшение инспираторной емкости, что позволило сделать вывод о положительном влиянии ТБ на гиперинфляцию в течение 24 ч и об уменьшении феномена воздушной ловушки [15]. Ирландские пульмонологи провели рандомизированное контролируемое плацебо двойное слепое исследование больных со стабильной тяжелой ХОБЛ, в котором сравнили влияние 4-недельной терапии ТБ на насыщение крови кислородом (SaO2) и качество сна. Полисомнографию в течение всей ночи проводили 95 больным в исходном состоянии и через 4 нед лечения. У принимавших ТБ SaO2 было выше в течение всего периода сна, чем у принимавших плацебо. Значения ОФВ1 к концу лечения коррелировали с SaO2 во время сна [16]. В то же время нами проведено наблюдательное проспективное исследование влияния ингаляций впервые назначенного ТБ на клинические и функциональные параметры больных с ХОБЛ. Средняя потребность в адреномиметиках короткого действия снизилась с 3,6±0,44 до 1,1±0,3 раза в сутки (p<0,001); ОФВ1 возрос с 44,1±3,1 до 54,9±4,1% от должного (p<0,05), а пиковая скорость выдоха – с 49,9±3,4 до 62,1±4,8% от должной (p<0,05). Наиболее значительная динамика отмечена при ХОБЛ среднетяжелого течения [17]. Поскольку эксперты GOLD характеризуют ХОБЛ как тяжкое экономическое бремя для общественного здравоохранения, в Миннесоте в 26 медицинских центрах было проведено рандомизированное двойное слепое исследование ожидаемой эффективности длительно действующего ингаляционного бронхолитика ТБ в отношении снижения обострений ХОБЛ и потребления ресурсов здравоохранения, связанных с этими обострениями. В него были включены 1829 пациентов с ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения (средний исходный ОФВ1 составил 36%). Больные в течение 6 мес получали 1 раз в сутки ингаляции 18 мкг ТБ либо плацебо. Установлено, что ТБ способен уменьшать частоту обострений ХОБЛ и затраты здравоохранения на ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения за счет снижения частоты госпитализаций, внеплановых обращений к врачу, а также применения антибиотиков [18]. В Нью-Орлеане (Луизиана, США) при ретроспективной оценке стоимости медицинской помощи при ХОБЛ при лечении обычными средствами или при присоединении ТБ в течение 1 года установлено, что среди больных, получавших ТБ, на 20% реже были обострения, на 44% – госпитализации, на 50% – длительность пребывания в стационаре. Среднее различие затрат на одну госпитализацию составило 1056 долларов США [19]. Внедрение ТБ в практическое здравоохранение Франции в мае 2006 г. привело в 30% случаев к отмене всех предшествовавших респираторных средств [20]. Метаанализ, проведенный сотрудниками фармацевтического колледжа Университета Мичигана (Энн Арбор, США), на основании поиска по базам MEDLINE (1966 г. – январь 2005 г.) материалов по ключевым словам «тиотропиум, BA 679 BR, ХОБЛ и антихолинергические агенты» позволил сделать заключение, что ТБ – эффективный ингаляционный бронхолитик, который рекомендован среди предпочитаемых длительно действующих бронхолитиков для хронического лечения больных с ХОБЛ от средней до крайне тяжелой степени тяжести [21]. В том же году проведен расширенный поиск работ по «Cochrane Airways Review Group Specialised Register», «Cochrane Central Register of Controlled Trials» (CENTRAL), MEDLINE, EMBASE и CINAHL и «ручной» поиск в 20 респираторных журналах, метаанализ которых показал, что ТБ уменьшает обострения ХОБЛ и связанные с ними госпитализации по сравнению с плацебо и ИБ, улучшает качество жизни (КЖ), связанное со здоровьем, и шкалу симптомов, может замедлять снижение ОФВ1 [22]. Появлялись все новые работы, основанные на хорошо контролируемых годичных исследованиях ТБ при ХОБЛ, доказывающие, что ТБ уменьшает частоту и тяжесть обострений и связанное с ними потребление ресурсов здравоохранения [23]. Все увереннее звучало положение, основанное на результатах рандомизированных контролируемых испытаниях, о том, что применение ТБ на ранних стадиях ХОБЛ может не только улучшить ФВД, но и изменить клиническое течение данного заболевания [24]. В настоящее время ТБ хорошо знаком клиницистам в виде порошка в капсулах (ингалетах) по 18 мкг в каждой с доставкой через порошковый ингалятор ХандиХалер. Препарат с той же эффективностью может быть ингалирован также через распылитель высокодисперсного медленного облака – «Респимат» [25]. UPLIFT 2008 г. стал для ТБ знаковым. Закончилось многоцентровое рандомизированное двойное слепое контролируемое плацебо-исследование в 487 центрах 37 стран мира (в том числе и России) – UPLIFT (Understanding Potential Long-Term Impacts on Function with Tiotropium, NCT00144339). Были рандомизированы 5993 больных в возрасте 40 лет и старше, которые в течение 4 лет получали 1 раз в день 18 мкг ТБ (2987 больных) или плацебо (3006 больных). Рандомизация проводилась в соответствии со стадиями ХОБЛ по GOLD. Исследователи из Бельгии проанализировали эффект ТБ у 2739 больных с ХОБЛ II стадии (ТБ – 1384, плацебо – 1355). Обработку результатов проводили очень тщательно. Установлено, что применение ТБ замедляло скорость снижения ОФВ1 (после применения бронхолитика) и улучшало КЖ согласно вопроснику госпиталя Святого Георгия. Работа показала целесообразность применения ТБ начиная с ранних стадий заболевания [26]. Исследователи из Бостона (США) в рамках исследования UPLIFT проанализировали влияние ТБ на выживаемость и смертность больных с ХОБЛ в период лечения и последующего наблюдения. В период лечения отмечено 792 смерти с меньшим риском среди получавших ТБ (отношение рисков 0,84; 95% доверительный интервал 0,73–0,97). Сделан вывод о том, что лечение ТБ в течение 4 лет привело к снижению смертности преимущественно от сердечных и дыхательных причин [27]. Другая группа американских исследователей провела оценку влияния курения на эффективность длительной бронхолитической терапии ХОБЛ в этом исследовании. ТБ способствовал достоверному улучшению ОФВ1, чем плацебо, при всех вариантах статуса курения. ТБ снижал риск обострений у куривших и имел тенденцию к снижению у бросивших курить. У курильщиков, получавших ТБ, значимо улучшилось КЖ. Сделано заключение о том, что ТБ оказывает положительное влияние на состояние больных с ХОБЛ с разным статусом курения, но больше – у активно курящих [28]. При оценке результатов исследования UPLIFT отдельно были проанализированы больные в возрасте 40–50 лет. В этой группе влияние ТБ было более отчетливым, чем в старшей возрастной группе, наблюдалось меньше обострений, был более выражен эффект замедления снижения параметров ФВД [29]. Поскольку в исследовании UPLIFT допускалось применение любых респираторных средств, кроме других холиноблокаторов, были выделены подгруппы, в которых больные продолжали получать длительно действующие бета2-адреномиметики (ДДБА; n=2982), ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС; n=2902) либо сочетание этих препаратов (n=2260). Во всех группах двойное и тройное сочетание препаратов с ТБ приводило к улучшению ОФВ1, ФЖЕЛ и КЖ (вопросник госпиталя Святого Георгия). Риск обострений и связанные с ним госпитализации снижались в группе ТБ. Авторы заключили, что двойные и тройные комбинации при включении ТБ оказывали лучший длительный эффект на спирометрию и КЖ, чем до применения ТБ [30]. Нередко предметом обсуждения является информативность проведения пробы с бронхолитиком для дальнейшей бронхолитической терапии. В 4-летнем исследовании UPLIFT при первом обследовании больных спирометрию проводили до и после 4 вдохов сочетания ИБ и сальбутамола. Через 1 год были сопоставлены результаты, полученные у пациентов с разным ответом ОФВ1 на эту пробу, и не было установлено взаимосвязи динамики параметров спирограммы с исходной обратимостью обструкции. Авторы пришли к выводу, что проба с бронхолитиком при ХОБЛ не может быть критерием для назначения или отказа от длительной терапии ТБ, препарат оказался в равной степени высокоэффективным при его долговременном применении [31]. Эти факты публиковались и ранее. Пульмонологи из Лос-Анджелеса сопоставили 263 пациента с ХОБЛ, у которых в течение 1-го дня лечения ОФВ1 увеличился на 12% (и не менее чем на 200 мл), с 255 больными, у которых такого ответа не было, и отметили, что ТБ эффективен при лечении больных с ХОБЛ вне зависимости от изменений в состоянии пациента в течение 1-го дня и ранний ответ на ТБ не следует использовать как прогностический критерий при назначении этого препарата [32]. Анализ потенциальных механизмов модификации течения ХОБЛ при лечении ТБ Наряду с большим количеством публикаций результатов клинических исследований, проспективных и ретроспективных наблюдений и случаев из практики, свидетельствующих о том, что ТБ является уникальным по эффективности, длительности и безопасности бронхолитическим препаратом, можно встретить работы, свидетельствующие о его более широком фармакологическом потенциале. Проведена оценка 8-недельного лечения ТБ 32 больных с ХОБЛ II–III стадий по GOLD с использованием спирометрии и пневмотонометрии (ОФВ1, PImax, PEmax и P0.1). Показано положительное влияние этого препарата на дыхательную мускулатуру больных с ХОБЛ [33]. Ранее сообщалось, что ТБ частично облегчает одышку при физической нагрузке и уменьшает риск развития застойной сердечной недостаточности у больных с ХОБЛ. Однако не было известно о влиянии ТБ на стрессовый выброс катехоламинов при физической нагрузке. Японские пульмонологи провели 8-недельное открытое исследование 16 больных с ХОБЛ (средний возраст 68,2±8,0 лет). Пациенты ингалировали ТБ 18 мкг 1 раз в день или окситропий 0,2 мг 3 раза в день в течение 4 нед, а затем проводили другие вмешательства в течение 4 нед через 1 нед после отмывочного периода. Больным исследовали ФВД и проводили два вида кардиореспираторных тестов с физической нагрузкой с применением велоэргометра после каждого периода лечения. Концентрацию катехоламинов (норэпинефрин и эпинефрин) в плазме артериальной крови определяли в покое и во время нагрузки. Способность выполнять физическую нагрузку на уроне 75% от макимальной была дольше у больных, получавших ТБ, чем у принимавших окситропий. Увеличение концентрации норэпинефрина в плазме крови было меньшим при лечении ТБ, чем окситропием (1,05±0,54 нг/мл против 1,32±0,37 нг/мл соответственно; p<0,05). При применении ТБ толерантность к физической нагрузке была выше, а выраженность одышки меньше, чем при применении окситропия. Авторы сделали вывод о том, что подавление нейрогуморальной активации во время физической нагрузки может уменьшать вероятность развития застойной сердечной недостаточности через 4 нед лечения ТБ, которое также сопровождалось улучшением ФВД, способности выполнять физическую нагрузку и уменьшением одышки при нагрузке [34]. Наряду с обструктивным синдромом существенной проблемой при ХОБЛ являются кашель и нарушение отхождения мокроты. Специалисты из Лондона провели оценку влияния ТБ на легочный мукоцилиарный клиренс при ХОБЛ в рандомизированном двойном слепом контролируемом плацебо-исследовании. Тридцать два пациента с ХОБЛ в возрасте от 40 до 75 лет были разделены на 2 группы: они получали 1 раз в сутки 18 мг ТБ или плацебо в течение 21 дня. Были изучены клиренс ингалируемых полистироловых микрочастиц, меченных 99mTc, и их задержка при нетрахеобронхиальном расположении в течение 48 ч. Авторы сделали заключение, что ингаляции сухого порошка ТБ в течение 21 дня по 18 мкг/сут не приводили к задержке очищения легких от слизи [35]. Исследователи из Днепропетровска (Украина) установили, что ТБ влияет на тиоловые группы, участвующие в активации катепсина B, с тенденцией к снижению активности катепсина L, что способствует трансформации трипсиногена в трипсин. Активация локальной протеолитической активности мокроты способствовала снижению ее вязкости, и авторы отметили улучшение мукоцилиарного клиренса у больных с ХОБЛ при лечении ТБ [36]. Интересны результаты применения ТБ в течение 7 дней при непродуктивном кашле у не куривших ранее лиц с острой респираторной вирусной инфекцией. Установлено, что ТБ угнетает чувствительность кашлевого рефлекса к капсаицину у больных с острой вирусной инфекцией верхних дыхательных путей. Они также отметили, что противокашлевой эффект ТБ, вероятно, опосредован другими механизмами, чем бронходилатация [37]. И, наконец, интригующими являются результаты работы, в которой показана эффективность ТБ в отношении гиперсекреции мокроты у больных с далеко зашедшим панбронхиолитом и при подобных ему состояниях, когда неантибактериальный эффект макролидов оказался недостаточным. Положительный эффект мог быть следствием подавления секреции дыхательных путей посредством антихолинергического влияния ТБ на подслизистые железы. Эффективность длительного применения ТБ при этих состояниях требует дальнейшего изучения [38]. Противовоспалительный эффект ТБ и влияние на ремоделирование легких В Институте иммунологии г. Магдебурга (Германия) было доказано, что ТБ способен подавлять воспалительную реакцию посредством воздействия на мускариновые рецепторы клеток-эффекторов и снижения секреции медиаторов более чем на 70%. Это может быть одним из объяснений влияния ТБ на частоту обострений ХОБЛ [39]. Ацетилхолин (АЦХ) наряду с вагус-индуцированной бронхоконстрикцией оказывает разное влияние на патофизиологическую активность дыхательных путей. Этот первичный нейромедиатор и другие компоненты холинергической системы имеют проявления в не нейрональных клетках дыхательных путей. Этот не нейрональный АЦХ, высвобождающийся из этих клеток может влиять на фибробласты, как и на клетки воспаления в легочной ткани. Наряду с доказанной прямой бронхолитической активностью ТБ показано, что ТБ способен снижать частоту обострений ХОБЛ и замедлять снижение легочной функции, улучшать течение ХОБЛ. В исследовании, проведенном в Германии, изучали влияние ТБ на АЦХ-индуцированную пролиферацию первичных фибробластов человека, полученных при биопсии легких у больных с легочным фиброзом, и миофибробластов, происходящих из этих клеток. Клеточная линия легочных фибробластов человека была контрольной. Экспрессия мускариновых рецепторов субтипов M1, M2 и M3 была доказана в обоих типах клеток методом RT-PCR. Была изучена пролиферация всех типов клеток при стимуляции АЦХ. ТБ пропорционально дозе угнетал АЦХ-индуцированную пролиферацию фибробластов и миофибробластов при максимальном эффекте на уровне 30 нM. Эти результаты показали, что холинергический стимул, опосредованный через мускариновые рецепторы, может способствовать процессу ремоделирования при хроническом заболевании дыхательных путей. ТБ оказывал положительное влияние на процесс перестройки дыхательных путей при хроническом заболевании благодаря его антипролиферативному влиянию на фибробласты и миофибробласты. Было доказано, что ТБ обеспечивает зависящее от дозы угнетение пролиферации фибробластов и миофибробластов, что объясняет влияние препарата на процесс ремоделирования при ХОБЛ [40]. В эксперименте на нормальной легочной ткани, полученной во время операции по поводу опухоли легкого, было изучено влияние ТБ на фибробласты, стимулированные фактором некроза опухоли-a (ФНО-a). ТБ в концентрации более 15 пг/мл подавлял продукцию металлопротеиназы-2 стимулированными легочными фибробластами. Японские авторы отметили, что этот противовоспалительный эффект может не быть связанным с его бронхолитической активностью [41]. В Германии проведено исследование противовоспалительной активности ТБ в отношении легочного воспаления, индуцированного табачным дымом. Мыши линии C57Bl/6 получали ингаляции ТБ (0,01–0,3 мг/мл) в течение 5 мин. Через 1 ч их подвергали интермиттирующему воздействию табачного дыма в течение 4 дней по 6 ч в сутки для достижения выраженной легочной нейтрофилии и выброса медиаторов воспаления. Через 18 ч после последнего воздействия сигаретного дыма была получена жидкость бронхоальвеолярная (БАЛ), в которой исследовали клетки и медиаторы воспаления. Установлено, то ТБ пропорционально дозе подавлял нейтрофильное воспаление (максимальное угнетение 62% при дозе 0.3 мг/мл), так же как и высвобождение таких медиаторов легочного воспаления, как интерлейкин-6 (ИЛ-6), KC, ФНО-a, MCP-1 и MIP-1-a (начиная с дозы 0,03 мг/мл). Для верификации терапевтического дозирования, применявшегося в этом исследовании, была измерена бронхорасширяющая активность ТБ при тех же способах ингаляции. Бронхолитическая активность ТБ проявляла себя в тех же дозах, что и противовоспалительная, с максимумом в 90% на уровне 0,3 мг/мл. Сделан вывод о том, что ТБ имеет противовоспалительную активность, которая может положительно влиять на течение таких хронических воспалительных заболеваний дыхательных путей, как ХОБЛ [42]. В Японии в эксперименте на самцах мышей линии BALB/c изучали противовоспалительный эффект ТБ при воспалении, развившемся вследствие воздействия дыма сигарет. В течение 5 сут мыши дышали потоком табачного дыма. Через 24 ч после последнего воздействия они были умерщвлены и была получена жидкость БАЛ. Изучали клеточный состав жидкости БАЛ и концентрацию хемокинов (KC) как потенциального хемоаттрактанта нейтрофилов. Часть животных получала ингаляции ТБ (10 мкг/мл) в течение 5 мин за 3 ч до воздействия табачного дыма ежедневно, в контрольной группе ингалировали солевой раствор. In vitro оценивали индуцированную АЦХ продукцию KC альвеолярными макрофагами, полученными от интактных мышей той же серии. Воздействие табачного дыма приводило к увеличению количества нейтрофилов, общего белка и KC по сравнению с контрольной группой. Эти изменения были достоверно ослаблены у животных, получавших ТБ. ТБ также ослаблял выработку KC альвеолярными макрофагами при стимуляции АЦХ. Был сделан вывод о том, что ТБ обладает противовоспалительным эффектом в отношении воспаления, вызванного табачным дымом и опосредованным АЦХ [43]. Для процесса ремоделирования при ХОБЛ характерны перибронхиальный фиброз и гиперплазия слизистых клеток. ХОБЛ также сопровождается повышенным холинергическим тонусом, который ограничивает дыхательный поток и к которому в последнее время относят воспаление и ремоделирование. Целью исследования, проведенного молекулярными фармакологами из Нидерландов, была оценка роли АЦХ в модели ХОБЛ на животном. Морским свинкам проводили носовые инстилляции солевого раствора (200 мл) или липополисахарида (ЛПС; 1 мг/200 мл) 2 раза в неделю в течение 12 нед и лечили ингаляциями ТБ (0,1 ммоль, 3 мин) либо солевым раствором за 30 мин до инстилляций. Результаты ранее проведенных работ свидетельствуют о том, что ингаляции ЛПС вызывают воспалительные и патологические изменения, сходные с таковыми при ХОБЛ, включая ремоделирование дыхательных путей, эмфизему и нейтрофилию. ТБ достоверно снижал индуцированную ЛПС нейтрофилию, предотвращал увеличение бокаловидных клеток и содержание в легких гидроксипролина. Солевой раствор не менял картины. Исследование показало, что АЦХ играет ключевую роль в воспалении и ремоделировании легких, а ТБ способен противостоять этим процессам [44]. Японские исследователи оценили влияние ТБ на продукцию ИЛ-8, который является важным фактором миграции нейтрофилов, в эксперименте на клетках бронхиального эпителия человека. Установлено, что ТБ угнетает выработку этого ИЛ посредством подавления экспрессии ИЛ-8 мРНК и активации NF-kB, индуцированной посредством стимуляции ЛПС. Авторы высказали мнение о том, что этот компонент действия ТБ может быть самостоятельным, не связанным с прямым бронхолитическим эффектом [45]. У больных с ХОБЛ были изучены не нейрональные компоненты холинергической системы как возможные участники воспаления дыхательных путей. Установлено, что у курильщиков и больных с ХОБЛ экспрессия M1-, M2-, M3-холинорецепторов и холин-ацетилтрасферазы повышена по сравнению с контрольной группой; Т-клеточный апоптоз (CD8+) повышен у курильщиков и больных с ХОБЛ по сравнению с контролем; флутиказона пропионат увеличивает апоптоз Т-клеток периферической крови, а комбинация флутиказона с ТБ усиливает этот эффект. На основании этих данных было высказано мнение о том, что влияние на экспрессию ненейрональных компонентов холинергической системы Т-клеток периферической крови может способствовать их апоптозу. Клиническую значимость этого факта необходимо оценить в последующих исследованиях [46]. Комбинированная терапия ХОБЛ с использованием ТБ В реальной практике врач редко ограничивается применением одного препарата, стремясь достичь максимального результата в контроле над обструкцией и воспалением при ХОБЛ. При сравнении ТБ с сальметеролом на начальном этапе препараты давали равный бронхолитический эффект, однако через 6 мес бронхорасширяющий эффект ТБ был сильнее, чем у b-агониста длительного действия. Предварительные данные позволили высказать гипотезу о том, что сочетания ТБ с b-агнистами длительного действия могут приводить к дополнительному бронхорасширяющему действию при ХОБЛ [47]. Сальметерол и ТБ сопоставимы по активности в первые часы применения. Среднее увеличение на 12% от исходных было достигнуто на 66-й минуте после ингаляции 18 мкг ТБ и на 59-й минуте – после применения 50 мкг сальметерола. Среднее увеличение ОФВ1 на 200 мл было достигнуто на 76-й минуте при ингаляции обоих препаратов. Результаты исследования показали, что бронхорасширяющий эффект ТБ и сальметерола в течение первых часов у больных с ХОБЛ сходен при его оценке по средним изменениям ОФВ1 [48]. В исследовании, проведенном индийскими пульмонологами, сопоставлен эффект сочетания ТБ с флутиказоном (18 мкг 1 раз в день и 250 мкг 2 раза в день) с комбинацией сальметеролом/флутиказоном (50/250 мкг 2 раза в день). Первые 2 нед 28 пациентов получали только флутиказон, были рандомизированы и в двойном слепом исследовании получали одно из сочетаний в течение 8 нед. В обеих группах пикофлоуметрические и спирометрические параметры имели достоверный прирост, эффективность была равной. Исследование показало, что ТБ в сочетании с ИГКС столь же эффективен, как сальметерол [49]. В Испании проведено сравнение эффекта сочетания сальметерола и ТБ с каждым из препаратов в отдельности. Двадцать два больных с ХОБЛ (20 мужчин), средний возраст которых составил 64 года, были включены в перекрестное исследование. Три терапевтические комбинации были рандомизированно назначены на 1 нед: 1) флутиказон (500 мкг/12 ч), сальметерол (50 мкг/12 ч) и плацебо; 2) флутиказон, ТБ (18 мкг/24 ч) и плацебо; 3) флутиказон, сальметерол и ТБ. Статистически значимых различий ОФВ1 до и после ингаляций сальметерола по сравнению с ТБ не зарегистрировано (до ингаляций 1,17 и 1,19 л; после – 1,32 и 1,29 л). Во всех случаях значение ОФВ1 после ингаляции было достоверно выше, чем до ингаляции. Комбинация флутиказона, сальметерола и ТБ была эффективнее двух других (до ингаляции 1,32, после 1,49). Сделан вывод о том, что при среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ комбинация ТБ, сальметерола и флутиказона эффективнее, чем применение двух бронходилататоров (Baloira Villar A., Vilarino Pombo C., 2005). В Южной Африке проведено 6-недельное многоцентровое двойное слепое пилотное сравнительное исследование влияния ТБ (18 мкг 1 раз в день, 56 пациентов) и сальметерола/флутиказона (50/250 мкг 2 раза в день, 51 пациент) на параметры спирограммы больных с ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения. Серийные спирометрии проведены в течение 12 ч после 6 нед лечения. Переносимость препаратов и частота их применения по требованию были аналогичными. Достигнута сопоставимая бронходилатация при применении ТБ и сальметерола/флутиказона (E.D.Bateman и соавт., 2006). Преимущество ТБ также заключалось в однократном применении в течение суток. Однако последующие события внесли коррективы в эти суждения. Канадские исследователи отметили, что на 2004 г. не было достаточной доказательной базы о том, может ли добавление ДДБА и/или ИГКС к терапии ТБ приводить к дополнительному положительному эффекту при лечении ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения. Канадское исследование оптимальной терапии ХОБЛ (Canadian Optimal Therapy of COPD Trial) было рандомизированным проспективным двойным слепым плацебо-контролируемым многоцентровым. Его финансировал Канадский институт исследований здоровья (Canadian Institutes of Health Research). В исследовании были рандомизированы 432 пациента с ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения, лечение проводили по трем параллельным направлениям в течение 52 нед: ТБ и флутиказон/сальметерол, ТБ и сальметерол, ТБ и плацебо [52]. Результаты оказались весьма неожиданными. Канадские эпидемиологи тщательно проанализировали методологические аспекты, дизайн и методы анализа длительных рандомизированных исследований TORCH и OPTIMAL и показали, что эффективность ИГКС при лечении ХОБЛ остается сомнительной, а полученные преимущества от комбинированной терапии в большей степени зависели от длительно действующего бронхолитика (S.Suissa и соавт., 2008). Ряд работ с периодом наблюдения до года был посвящен расширению комбинации препаратов разных классов. В исследовании INSPIRE, в котором приняли участие 1323 больных с ХОБЛ, не было достоверных различий в частоте обострений у больных, получавших сальметерол/флутиказон и ТБ [53]. В рандомизированном двойном слепом контролируемом плацебо-исследовании, проведенном в 27 академических и муниципальных медицинских центрах Канады, сделан вывод о том, что сочетание флутиказона/сальметерола с ТБ улучшает параметры ФВД, КЖ, снижает частоту госпитализаций у больных со среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ, но не оказывает достоверного влияния на частоту обострений ХОБЛ [54]. Однако работы, представленные на 19-м Конгрессе респираторного общества в Вене, свидетельствовали в пользу сочетанного применения препаратов трех групп. В Республике Корея проведено ретроспективное сравнительное исследование влияния комбинации флутиказона/сальметерола с ТБ с монотерапией ТБ на функцию дыхания 26 больных со среднетяжелой ХОБЛ, 14 из которых получали 18 мкг ТБ, а 12 – флутиказон/сальметерол в дозе 250/50 мкг 2 раза в день в сочетании с ТБ 18 мкг 1 раз в день. Средний прирост ОФВ1 составил 0,09±0,22 л у получавших только ТБ и 0,38±0,29 л при комбинированной терапии (p<0,05). Прирост ФЖЕЛ был 0,02±0,23 л и 0,36±0,30 л соответственно (p<0,05). Сделан вывод, что такое сочетание приводит к улучшению параметров спирометрии у больных со среднетяжелой ХОБЛ (Н.Yum и соавт., 2009). Итальянские исследователи оценили эффект включения ТБ в лечение 22 больных тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ, получавших регулярно ИГКС и ДДБА по время 4-недельной реабилитационной программы. Показано, что при тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ включение ТБ как третьего препарата приводило к улучшению ФВД и теста с 6-минутной ходьбой, но не повышало КЖ, связанного со здоровьем [55]. При клиническом изучении ХОБЛ проведено немало работ по сочетанному применению ТБ с другой парой препаратов – формотеролом и будесонидом. Целью двойного слепого двойного немого перекрестного рандомизированного пилотного исследования было сравнение острого бронхолитического ответа одной дозы формотерола с одной дозой ТБ у больных со стабильной ХОБЛ. В исследование были включены 20 амбулаторных пациентов со стабильной ХОБЛ. Применяли 12 мкг фенотерола, 18 мкг ТБ и их сочетание. Серийное исследование ОФВ1 проводили в течение 24 ч. Формотерол как самостоятельно, так и в комбинации с ТБ, приводил к достоверно более быстрому началу действия и демонстрировал тенденцию к большей максимальной бронходилатации, чем ингаляция только ТБ. Через 24 ч среднее значение ОФВ1 оставалось достоверно более высоким, чем до ТБ и сочетания ТБ с формотеролом. ТБ обеспечивал длительную бронходилатацию, тогда как формотерол добавлял этому быстрое начало и более сильный пиковый эффект, что делает эти препараты дополняющими друг друга [56]. В Нидерландах проведено сравнение бронхолитического эффекта ТБ, формотерола и их комбинации при ХОБЛ. В рандомизированное двойное слепое трех направлений перекрестное 6-недельное исследование ТБ (18 мкг 1 раз в день), формотерола (12 мкг 2 раза в день) либо их комбинации был включен 71 больной с ХОБЛ (среднее значение ОФВ1 37% от должного). Наиболее выраженным был эффект от комбинированной терапии (в дневное время – 234 мл, в ночное – 86 мл), в обеих точках отличие было достоверным от каждого из монорежимов. Сделано заключение о том, что у больных с ХОБЛ ингаляции ТБ (1 раз в день) приводили к большему улучшению в дневное время и сравнимому улучшению в ночное время при сопоставлении с формотеролом (2 раза в день). Комбинация этих двух препаратов была наиболее эффективной и обеспечивала дополнительный эффект в течение 24 ч [57]. К аналогичному выводу пришли итальянские исследователи, которые назначали больным четыре разные схемы по 1 нед после отмывания в течение 72 ч между режимами. Лечение состояло в следующих назначениях: 1) ТБ 18 мкг 1 раз в сутки; 2) ТБ 18 мкг 1 раз в день и формотерол 12 мкг через 12 ч; 3) формотерол 12 мкг 2 раза в день; 4) ТБ 18 мкг 1 раз в день и формотерол 12 мкг 2 раза в день. Авторы заключили, что комбинация формотерола с ТБ наиболее эффективна у больных со среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ, чем монотерапия, причем формотерол следует ингалировать 2 раза в день [58]. Интернисты из Марбурга (Германия) оценили эффективность и безопасность формотерола, ТБ и их комбинации при лечении ХОБЛ. Были рандомизированы 847 пациентов с ХОБЛ, которые получали один из четырех вариантов терапии в течение 24 нед: 1) формотерол 10 мкг 2 раза в день + ТБ 18 мкг 1 раз в день; 2) формотерол 10 мкг 1 раз в день; 3) ТБ 18 мкг 1 раз в день и плацебо. Все три активных варианта лечения были достоверно лучше плацебо (p<0,001). Комбинация препаратов оказывала более сильное влияние на ОФВ1, чем монотерапия, уже через 5 мин после ингаляции и через 12 нед ингаляций по сравнению с ТБ, а на пиковую объемную скорость (ПОС) – через 6 нед (p<0,001 по сравнению с обоими препаратами). Авторы сделали вывод о том, что комбинированная терапия может быть полезным вариантом лечения ХОБЛ [59]. В Лейдене (Нидерланды) проведено 6-недельное многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование в параллельных группах больных с ХОБЛ для сравнения влияния на функцию легких ТБ 18 мкг 1 раз в сутки в сочетании с 12 мкг формотерола 2 раза в сутки с сочетанием сальметерола/флутиказона в дозе 50/500 мкг 2 раза в сутки. Сделан вывод о том, что сочетание ТБ с формотеролом более эффективно, чем флутиказона с сальметеролом при ХОБЛ среднетяжелого течения. Авторы отметили, что длительные исследования позволят оценить относительную эффективность разных лекарственных комбинаций при ХОБЛ тяжелого течения [60]. На 19-м Конгрессе ERS доклады участников свидетельствовали в пользу этого сочетания. В 12-недельном двойном слепом многоцентровом исследовании (NCT00496470) были рандомизированы 660 больных с ХОБЛ. Они получали ТБ 18 мкг/сут + будесонид/формотерол 320/9 мкг 2 раза в день либо ТБ с плацебо. Показано отчетливое преимущество применения тройной комбинации по быстрому началу бронходилатации, редукции симптомов, параметрам спирограммы и КЖ, частоте применения препаратов по потребности [61]. В том же исследовании доказано, что эта тройная комбинация достоверно снижает число тяжелых обострений ХОБЛ и связанного с ними применения антибиотиков [62]. Заключение Таким образом, ТБ в настоящее время является единственным бронхолитическим препаратом с 24-часовым действием с уровнем доказательности А. Препарат обладает модифицирующим влиянием на течение ХОБЛ за счет стойкого улучшения бронхиальной проходимости, влияния на феномен «воздушной ловушки», положительного влияния на мукоцилиарный клиренс и даже собственной противовоспалительной активности. Сочетание ТБ с ИГКС и ДДБА может дать дополнительные преимущества при лечении тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ.

About the authors

A. A Vizel'

I. Yu Vizel'

References

Supplementary files