Артериальная гипертензия и ожирение: ответы на наиболее часто задаваемые вопросы
- Авторы: Чазова И.Е1,2
-
Учреждения:
- НИИ кардиологии им. Мясникова РНПКК
- Российское общество по Артериальной гипертензии
- Выпуск: Том 12, № 10 (2010)
- Страницы: 5-9
- Раздел: Статьи
- URL: https://consilium.orscience.ru/2075-1753/article/view/93189
- ID: 93189
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Ожирение является независимым фактором риска ССЗ и смертности. Жировая ткань является совершенно самостоятельным эндокринным органом. Зрелые жировые клетки продуцируют такие вещества, как лептин, эстрогены, инсулиноподобный фактор роста (ИФР) и медиатор воспаления интерлейкин 6 (ИЛ-6). Помимо того, адипоциты способны самостоятельно синтезировать ангиотензиноген. Несмотря на то что ангиотензиноген не является активным веществом, его избыток приводит к усиленному синтезу продуктов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) – АТ I и АТ II [1]. При избыточном весе жировая ткань находится в состоянии макрофагальной инфильтрации, что способствует синтезу провоспалительных цитокинов и выработке продуктов перекисного окисления. Это в свою очередь индуцирует активацию РААС и симпатоадреналовой системы (САС). Таким образом, жировая ткань является источником гиперактивации РААС [2]. Интерес может представлять тот факт, что концентрация таких веществ, как АТ II, С-реактивный белок, ингибитор-1 активатора плазминогена и фибриноген, как правило, зависит от индекса массы тела (ИМТ). Вырабатываемый жировой тканью ИЛ-6 является модулятором синтеза С-реактивного белка в печени, таким образом контролируя выработку одного из наиболее ярких маркеров хронического воспаления [1]. Что касается распространенности АГ, то у пациентов с избытком веса АГ встречается значительно чаще, чем при нормальной массе тела. Даже при таком пограничном состоянии, как избыток массы тела (ИМТ>25, но <30 кг/м2), АГ встречается в 2 раза чаще, чем у людей с нормальным ИМТ [3]. При ожирении (ИМТ>30 кг/м2) частота АГ в 6 раз выше, чем в популяции лиц с нормальной массой тела [4]. На каждые 10 кг избыточной массы тела приходится 3 мм рт. ст. повышения систолического (САД) и 2,3 мм рт. ст. повышения диастолического (ДАД) артериального давления. При оценке риска основных сердечно-сосудистых событий каждые 10 кг избыточной массы тела увеличивают риск инсульта на 24%
Полный текст
– Какую роль играет избыточная масса тела в развитии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ)? Провоцирует ли избыток массы тела развитие артериальной гипертензии? – Ожирение является независимым фактором риска ССЗ и смертности. Жировая ткань является совершенно самостоятельным эндокринным органом. Зрелые жировые клетки продуцируют такие вещества, как лептин, эстрогены, инсулиноподобный фактор роста (ИФР) и медиатор воспаления интерлейкин 6 (ИЛ-6). Помимо того, адипоциты способны самостоятельно синтезировать ангиотензиноген. Несмотря на то что ангиотензиноген не является активным веществом, его избыток приводит к усиленному синтезу продуктов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) – АТ I и АТ II [1]. При избыточном весе жировая ткань находится в состоянии макрофагальной инфильтрации, что способствует синтезу провоспалительных цитокинов и выработке продуктов перекисного окисления. Это в свою очередь индуцирует активацию РААС и симпатоадреналовой системы (САС). Таким образом, жировая ткань является источником гиперактивации РААС [2]. Интерес может представлять тот факт, что концентрация таких веществ, как АТ II, С-реактивный белок, ингибитор-1 активатора плазминогена и фибриноген, как правило, зависит от индекса массы тела (ИМТ). Вырабатываемый жировой тканью ИЛ-6 является модулятором синтеза С-реактивного белка в печени, таким образом контролируя выработку одного из наиболее ярких маркеров хронического воспаления [1]. Что касается распространенности АГ, то у пациентов с избытком веса АГ встречается значительно чаще, чем при нормальной массе тела. Даже при таком пограничном состоянии, как избыток массы тела (ИМТ>25, но <30 кг/м2), АГ встречается в 2 раза чаще, чем у людей с нормальным ИМТ [3]. При ожирении (ИМТ>30 кг/м2) частота АГ в 6 раз выше, чем в популяции лиц с нормальной массой тела [4]. На каждые 10 кг избыточной массы тела приходится 3 мм рт. ст. повышения систолического (САД) и 2,3 мм рт. ст. повышения диастолического (ДАД) артериального давления. При оценке риска основных сердечно-сосудистых событий каждые 10 кг избыточной массы тела увеличивают риск инсульта на 24% [1]. – Какие механизмы являются основными в повышении АД у пациентов с АГ и избыточным весом, какую терапию лучше использовать? – Основными механизмами повышения АД у пациентов с избытком веса являются активация САС и РААС [2]. Помимо непосредственной выработки ангиотензиногена, жировые клетки содержат все компоненты РААС, необходимые для реализации локального образования АТ II. В жировой ткани имеются рецепторы для (про)ренина, локально участвующие в синтезе АТ I. В адипоцитах увеличено содержание ренина и повышен уровень матричной РНК ренина. В адипоцитах повышена активность ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). В адипоцитах увеличено количество рецепторов к АТ II типа 1, через которые реализуются негативные эффекты на органы и ткани (вазоконстрикция, гипертрофия, фиброз, воспаление и перекисное окисление липидов). В связи с изложенными факторами в жировой ткани локально отмечается значительное увеличение содержания АТ II [5–8]. Наряду с повышенной активностью РААС в формировании и поддержании повышенного АД участвует гиперволемический компонент [9, 10]. Объем циркулирующей крови, как правило, повышен при увеличенном ИМТ. При этом возрастают показатели сердечного выброса преимущественно за счет увеличения ударного объема, что частично обусловлено повышенной потребностью жировой ткани в кислороде и питательных веществах, т.е. избыток веса приводит к дополнительной нагрузке на сердце и предрасполагает к формированию гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) [9, 10]. Таким образом, в формировании и поддержании АГ у пациентов с избыточным весом играют роль гиперактивация РААС, САС и повышение объема циркулирующей крови. В связи с этим таким пациентам целесообразно проводить терапию, позволяющую эффективно блокировать РААС и одновременно назначать диуретики для устранения объемзависимого компонента. – Почему у пациентов с ожирением, как правило, расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) очень высокая? – При расчете СКФ ее значения зачастую выше привычных значений в связи с увеличением объема циркулирующей крови [2, 9, 10]. – Действует ли Расилез (алискирен) непосредственно в тканях органов-мишеней? – Расилез способен блокировать ренин, препятствуя образованию АТ I из ангиотензиногена как в циркулирующей крови, так и непосредственно на рецепторах в тканях. Расилез встраивается в активный центр молекулы не только ренина, но и проренина [11]. Несмотря на то что проренин не обладает АТ-образующей активностью и его активный центр закрыт просегментом, существуют 2 пути его активации. Первый – протеолитический – посредством ферментативного отщепления просегмента специфическими ферментами в циркулирующей крови. Второй – конформационный. Конформационный путь реализуется непосредственно на рецепторах в тканях и осуществляется путем изменения положения просегмента на рецепторе. Специфический участок рецептора соединяется с просегментом, освобождая активный центр. Таким образом, после активации проренина одним из 2 упомянутых путей проренин фактически приобретает свойства ренина и способен превращать ангиотензиноген в АТ I. Активированный на рецепторе в тканях проренин обладает повышенной АТ I-образующей активностью. Скорость образования АТ I в тканях в 4 раза превосходит таковую в циркулирующем русле. Рецепторы к проренину имеются в головном мозге, сердце и почках, т.е. располагаются в основных органах-мишенях, обусловливая их дополнительное повреждение. Расилез способен заблокировать активный центр как ренина, так и активированного проренина, обеспечив потенциально большую защиту органов-мишеней [12–16]. – Каково патофизиологическое обоснование назначения Расилеза у пациентов с АГ и избыточным весом? – Учитывая тот факт, что у таких пациентов РААС находится в состоянии гиперактивации, необходимо обеспечить как можно более эффективную и физиологичную блокаду РААС. Самым интересным является то, что жировая ткань способна сама синтезировать стимуляторы собственного роста. Количество адипоцитов в организме человека закладывается при рождении, и с течением жизни их количество не изменяется. Увеличение объема жировой ткани происходит за счет дифференцировки незрелых жировых клеток (преадипоцитов) в зрелые адипоциты и их роста. Вырабатываемый зрелыми адипоцитами ангиотензиноген проходит полный каскад превращений за счет локальных компонентов РААС с образованием АТ II. АТ II является фактором дифференцировки преадипоцитов, способствуя их росту и стимулируя их метаболическую активность. Таким образом, формируется своеобразный порочный круг: чем интенсивнее локальное образование АТ II, тем интенсивнее нарастает масса жировой ткани, усугубляя ожирение. Назначая Расилез, мы блокируем РААС в начальной точке активации и прерываем весь каскад РААС на этапе превращения ангиотензиногена в АТ I как в циркулирующей крови, так и в тканях [5–7]. – Есть ли данные об эффективности Расилеза в сравнении с ингибиторами АПФ (ИАПФ) и блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА) у пациентов с избыточным весом? – При анализе эффективности антигипертензивной терапии у пациентов с ожирением (гидрохлоротиазид – ГХТЗ, амлодипин/ГХТЗ 10/25 мг, ирбесартан/ГХТЗ 300/25 мг и алискирен/ГХТЗ 300/25 мг) данные М.Prescott и соавт. показали, что с увеличением ИМТ антигипертензивная эффективность терапии, основанной на БРА, антагонистах кальция (АК) и диуретике, снижается. В группе пациентов с ожирением 3-й степени (ИМТ ≥40 мг/м2) гипотензивный эффект был менее выражен, чем в общей группе пациентов с ожирением 1–2-й степени (ИМТ 30–39,9 кг/м2). Напротив, сочетание алискирена с ГХТЗ не только не утратило эффективность у пациентов с 3 степенью ожирения, но и в большей степени увеличило антигипертензивный эффект именно у группы с наибольшим ИМТ (≥40 кг/м2) по сравнению с группой пациентов с менее выраженным ожирением [17]. Также эффективность алискирена была доказана в ряде сравнительных исследований с ИАПФ. Например, по данным Y.Uresin и соавт., при сравнении двух режимов монотерапии алискиреном 300 мг/сут и рамиприлом 10 мг/сут у пациентов с АГ 2-й степени и сахарным диабетом (СД), алискирен обеспечивал достоверно большее снижение АД. Средний ИМТ в исследовании был более 30 кг/м2. Таким образом, в исследовании, в котором около половины пациентов страдали ожирением, алискирен в монотерапии оказался способным снизить АД на 19,7 мм рт. ст. по сравнению с 14,9 мм рт. ст. на фоне проводимой терапии рамиприлом (p<0,05) [18]. – Существует ли взаимосвязь увеличения массы тела и дополнительного поражения органов-мишеней? – При избыточном весе существует опасность дополнительного повреждения органов-мишеней. Со стороны сердца избыток жировой ткани провоцирует развитие ГЛЖ за счет объемной перегрузки сердца и непосредственного повреждения сердечной мышцы компонентами РААС (АТ II и альдостерон). Со стороны почек гиперактивация РААС, поддерживаемая метаболически активной жировой тканью, приводит к повреждению почек, что на ранних этапах проявляется наличием микроальбуминурии (МАУ). Было установлено, что у пациентов с АГ и избытком массы тела (ИМТ >25, но <30 кг/м2) частота выявления МАУ составляет 58%. При ИМТ >30 кг/м2 частота выявления МАУ увеличивается до 62% [1, 19–22]. В многонациональном наблюдательном исследовании, включившем 20 828 пациентов с АГ, находящихся на амбулаторном лечении, была доказана зависимость частоты выявления МАУ от ИМТ и окружности талии (ОТ). В рамках данного исследования было показано, что у больных АГ при ИМТ>30 кг/м2 частота МАУ составляет 67%, т.е. на 13% выше, чем у больных АГ с нормальным ИМТ (54%). Аналогичная зависмость была выявлена при сравнении групп пациентов с ОТ>88 и 102 см для женщин и мужчин соответственно с группами пациентов, имеющих нормальные показатели ОТ [22]. – Насколько доказана эффективность применения препарата Расилез в комбинации с основными классами антигипертензивных препаратов? – Расилез изучали в комбинации со всеми основными классами антигипертензивных препаратов (ИАПФ, БРА, АК, β-адреноблокаторы – β-АБ, диуретики). Во всех исследованиях добавление Расилеза обеспечивало дополнительную антигипертензивную эффективность. Антигипертензивная эффективность возрастала до 1,5 раз, при этом комбинации демонстрировали благоприятный профиль безопасности. Расилез можно считать универсальным препаратом для комбинированной антигипертензивной терапии в сочетании с любыми антигипертензивными препаратами основных классов [18, 23–26]. – Является ли нефропротективный эффект алискирена дозозависимым? – По данным F.Persson и H.Parving, Расилез обладает способностью оказывать дозозависимый антипротеинурический эффект. Так, при изучении доз препарата от 150 до 600 мг выявлено снижение скорости экскреции альбумина с мочой на 36, 48 и 54% от базового значения 350 мг/сут для доз алискирена 150, 300 и 600 мг соответственно (p<0,001 против плацебо). Таким образом, несмотря на дозозависимый антипротеинурический эффект, оптимальной нефропротективной дозой и одновременно оптимальной антигипертензивной дозой алискирена можно считать дозу 300 мг в сутки [27]. В исследовании N.Fisher и соавт. также было показано дозозависимое увеличение пикового почечного плазмотока на фоне терапии алискиреном в дозах от 75 до 600 мг после однократного приема препарата. Пиковое изменение определяли почасовым измерением почечного плазмотока в течение 6 ч после приема дозы. Исходный уровень почечного плазмотока – 575 мл/мин/1,73 м2; при этом улучшение пикового почечного плазмотока составило +93, +124, +169, +197 для доз 75, 150, 300 и 600 мг соответственно (p<0,05 по сравнению с исходным уровнем) [28]. – Можно ли применять алискирен при гломерулонефрите? – Согласно инструкции по применению Расилеза в графе противопоказаний имеется упоминание о нефротическом синдроме. В разделе «Гломерулярные болезни» МКБ-10 указано, что гломерулонефрит может протекать как с нефротическим синдромом, так и с нефритическим. Нефротический синдром характеризуется выраженной протеинурией, гипоальбуминемией и гипертриглицеридемией, нефритический синдром – гипертензией, гематурией и менее выраженной протеинурией. Возможны смешанные варианты. Необходимо проконсультироваться с нефрологом для уточнения варианта гломерулонефрита. – Как Расилез влияет на почечную гемодинамику? Есть ли данные исследований с ИАПФ и БРА в сопоставимых популяциях пациентов? Как влияет Расилез на СКФ? – Имеются данные трех сопоставимых по дизайну и исходным характеристикам пациентов исследований. При изучении влияния различных типов блокады РААС на показатели пикового почечного плазмотока было выявлено, что при однократном приеме Расилез в дозе 300 мг обладает способностью увеличивать данный показатель в среднем на 169 мл/мин/1,73 м2. При однократном приеме ИАПФ (каптоприл 25 мг) или БРА (кандесартан 16 мг) пиковый почечный плазмоток увеличивался лишь на 99,4 и 142 мл/мин/1,73 м2 соответственно [28–30]. После однократного приема Расилеза 300 мг изучали также такой показатель, как СКФ. Было показано, что среднее увеличение СКФ от исходной составило 1,4±5 мл/мин/1,73 м2, причем увеличение СКФ четко коррелировало со степенью повышения пикового почечного плазмотока (рис. 1) [31]. – Насколько стойкий антипротеинурический эффект способен обеспечить Расилез? – В прямом сравнительном исследовании P.Das и соавт. (2009 г.) изучалась способность различных режимов антигипертензивной терапии снижать МАУ (показатель соотношения альбумин/креатинин) и удерживать антипротеинурический эффект на протяжении 4 нед после отмены препарата. В исследование включали пациентов с АГ, СД и нефропатией с рандомизацией в 3 группы терапии: Расилезом, телмисартаном или другими антигипертензивными препаратами, исключая ИАПФ и БРА. Через 4 нед после начала терапии МАУ значительно уменьшилась в двух первых группах и практически не изменилась в группе терапии без блокаторов РААС. В конце 4-й недели вся терапия была отменена с продолжением наблюдения за показателями МАУ. В конце 8-й недели исследования (4 нед после отмены терапии) в группе Расилеза сохранялся стойкий антипротеинурический эффект, в то время как при отмене телмисартана показатели МАУ возвратились к исходным значениям (рис. 2). На основании данного исследования можно сделать вывод о способности Расилеза обеспечивать длительную и надежную органопротекцию [32]. – Существуют ли прямые сравнительные исследования Расилеза с ИАПФ и БРА по снижению МАУ? – Да, существуют. В прямом сравнительном исследовании F.Persson и соавт. у пациентов с АГ, СД и МАУ сравнивали влияние на показатель скорости экскреции альбумина с мочой в группах терапии плацебо, Расилезом, ирбесартаном и комбинацией двух активных препаратов. При этом особенно интересно, что для получения наиболее точных данных ученые использовали перекрестный дизайн в заслепленном исследовании, т.е. каждая группа пациентов в течение исследования получала все 4 режима терапии. В итоге все режимы активной терапии были достоверно лучше плацебо. Расилез в монотерапии обеспечивал снижение МАУ на 48% (сопоставимо с группой ирбесартана). Комбинация Расилез/ирбесартан дала возможность безопасно добиться снижения МАУ на 71% [33]. В исследовании K.Andersen (2008 г.) прямое сравнение Расилеза и рамиприла у пациентов с АГ и МАУ в течение 6 мес показало численное преимущество Расилеза по снижению МАУ. Расилез в дозе 150 мг в сутки обеспечил снижение соотношения альбумин/креатинин на 22%, в то время как в группе, получающей рамиприл 5 мг, средние показатели МАУ не изменились [34]. – Насколько эффективно и безопасно добавлять Расилез для достижения дополнительной нефропротекции к другим блокаторам РААС? – Это очень интересный вопрос. Мы можем добиваться большего, но всегда должны задумываться – какой ценой. Важно отметить, что Расилез изучали в комбинации с доказанным нефропротектором лозартаном в 6-месячном исследовании у пациентов с АГ, СД и нефропатией. В данном исследовании все пациенты получали лозартан 100 мг и антигипертензивную терапию препаратами из групп АК, диуретиков, β-АБ, α-блокаторов, препаратов центрального действия для достижения целевого АД. В добавление к лозартану при рандомизации 1:1 1-я группа пациентов получала Расилез в дозе 150 мг в течение 3 мес с последующим увеличением дозы до 300 мг. Вторая группа (группа контроля) получала плацебо в добавление к лозартану. Назначение прочих блокаторов РААС, кроме лозартана и Расилеза, было запрещено. При оценке соотношения альбумин/креатинин через 6 мес терапии разница между двумя группами составила 20% (рис. 3). При этом разница АД между группами не достигла статистической достоверности. В группе лозартан + алискирен АД было ниже на 2/1 мм рт. ст. (p=0,07 для САД, p=0,08 для ДАД), чем в группе лозартан + плацебо. В связи с этим можно сделать 2 вывода: во-первых, добавление Расилеза к БРА обеспечивает дополнительную нефропротекцию, но не приводит к чрезмерному снижению АД, во-вторых, столь малая разница АД между двумя группами не способна обеспечить значимого снижения альбуминурии, что позволяет считать дополнительное снижение МАУ АД – независимым нефропротективным свойством Расилеза. Общее количество нежелательных явлений было сопоставимо в обеих группах. Так как популяция больных с СД особенно склонна к нарушениям электролитного баланса, в том числе уровня калия, важным является тот факт, что частота гиперкалиемии в группе лозартан + Расилез (5,0%) была также сопоставима с таковой в группе лозартан + плацебо (5,7%) [35]. – Каким способом удобнее оценивать наличие МАУ? – В качестве скринингового метода подходят тест-полоски на МАУ. Данный метод является полуколичественным и очень просто выполним. Для исследования используется утренняя моча, которая перемешивается перед измерением. Анализ производят не позднее 4 ч после сбора материала. Тест-полоску опускают в исследуемую мочу на 1–2 с, а результат оценивается уже через 60 с. В зависимости от концентрации альбумина в моче цветовая зона индикатора на тест-полоске окрашивается в соответствующий цвет. Цвет тест-полоски сопоставляется с эталонной цветовой шкалой, которая помещена на тубусе. Проведя подобный тест, можно получить ответ на вопрос: имеется ли у пациента поражение почек? Также тест-полоска поможет определить степень поражения, а именно разграничить МАУ и макроальбуминурию. В норме выделение белка с мочой возможно, однако его количество очень мало, и цвет индикаторной зоны не изменяется. Данный метод является достаточно чувствительным и позволяет определить наличие альбумина в моче от 30 мг/л (0,03 г/л) и более. Процедуру с легкостью проводит сам пациент. – Можно ли с помощью тест-полосок отследить динамику МАУ при терапии препаратами, обладающими нефропротективным свойством? – Отследить динамику МАУ по тест-полоскам довольно трудно. Диапазон МАУ от 30 до 300 мг/л. При этом на тубусе для данного диапазона имеется 4 цветовых оттенка эталонной шкалы для значений 50, 80, 150 и 300 мг/л, т.е. метод тест-полосок является полуколичественным и, следовательно, ориентировочным. Гораздо более надежно отслеживать динамику МАУ количественным методом (определение содержания белка в суточной моче). – Сколько исследований по алискирену проведено в мире и исследуется ли препарат активно в настоящий момент? – В настоящее время проходит целая серия исследований по препарату Расилез, объединенных в программу ASPIRE HIGHER, призванную разносторонне изучить влияние на сердечно-сосудистую смертность, осложнения и оценить органопротективные эффекты Расилеза. Программа, рассчитанная более чем на 35000 пациентов, изучает применение Расилеза при АГ, АГ с хронической сердечной недостаточностью, СД, нефропатией, у пожилых пациентов и пациентов, перенесших инфаркт миокарда. Программа включает 4 исследования с жесткими конечными точками, первые из которых мы рассчитываем получить уже в ближайшие 2 года. Препарат Расилез в настоящее время активно изучают ученые всего мира. На www.clinicaltrials.gov зарегистрировано 112 клинических исследований. Из них 65 исследований с участием 36 178 пациентов на настоящий момент уже закончено, 30 исследований находятся на стадии включения пациентов.×
Об авторах
И. Е Чазова
НИИ кардиологии им. Мясникова РНПКК; Российское общество по Артериальной гипертензиидоктор мед. наук, проф.
Список литературы
- Poirier P, Giles T, Bray G et al. Obesity and Cardiovascular Disease: Pathophysiology, Evaluation, and Effects of Weight Loss. An update of thr 1997 American Heart Association Scientific Statement on Obesity and Heart Disease From the Obesity Committee of the Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism. Circulation 2006; 113: 898–918.
- Kurukulasuriya L.R, Stas S, Lastra G et al. Hypertension in Obesity. Endocrinol Metab Clin N Am 2008; 37: 647–62.
- Bramlage P, Pittrow D, Wittchen H-U et al. Hypertension in Overweight and Obese Primary Care Patients Is Highly Prevalent and Poorly Controlled: Am J Hypertens 2004; 17: 904–10.
- Stamler R, Stamler J,Riedlinger W.F, Roberts R.H, Weight and blood pressure : findings in hypertension screening of 1 million Americans. JAMA 1978; 240: 1607–10.
- Gorzelniak K, Engeli S, Janke J et al. Hormonal regulation of the human adipose - tissue renin - angiotensin system: relationship to obesity and hypertension. J Hypertens 2002; 20: 965–73.
- Paul M, Mehr A P, Kreutz R. Physiology of local renin - angiotensin systems. Physiol Rev 2006; 86: 747–803.
- Achard V, Boullu-Ciocca S, Desbriere R et al. Renin receptor expression in human adipose tissue. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2007; 299: 274–82.
- Karlsson C, Lindell K, Ottosson M. Human adipose tissue expresses Angiotensinogen and enzymes required for its conversion to Angiotensin II. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 3925–9.
- Alpert M.A. Obesity cardiomyopathy; pathophysiology and the evolution of the clinical syndrome. Am J Med Sci 2001; 321: 225–36.
- Kasper E.K, Hruban H R, Baughman K L. Cardiomyopathy of obesity:a clinicopathologic evaluation of 43 obese patients with heart failure. Am J Cardiol 1992; 70: 921–4.
- Danser A.H.J, Deinum J. Renin, prorenin, and the putative prorenin receptor. Hypertension 2005; 46: 1069–76.
- Nguyen G, Delarue F, Burckle C et al. Pivotal role of the renin/pro - renin receptor in angiotensin II production and cellular responses to renin. J Clin Invest 2002; 109: 1417–27.
- Huang Y, Wongamorntham S, Kasting J et al. Renin increases mesangial cell transforminggrowth factor - betalandmatrixproteins through receptor - mediated, angiotensin II-independent mechanisms. Kidney Int 2006; 69: 105–13.
- Sakoda M, Ichihara A, Kaneshiro Y et al. (Pro)renin receptor - mediated activation of mitogenactivated protein kinases in human vascular smooth muscle cells. Hypertens Res 2007; 30: 1139–46.
- Nguen G, Danser A.H.J. Prorenin and (pro)renin receptor:a review of available data from in vitro studies and experimental models in rodents. Exp Physiol 2008; 93(Pt.5): 557–63.
- Ichihara A, Suzuki F, Nakagawa T et al. Prorenin receptor blockade inhibitsdevelopment of glomerulosclerosis in diabetic angiotensin II type la receptor - deficient mice. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 1950–61.
- Prescott M.F et al. Antihypertensive efficacy of the direct renin inhibitor aliskiren when added to hydrochlorothiazide in patients with extreme obesity and hypertension. J Am Coll Cardiol 2007; 49(Suppl A): 370A P-1014–169.
- Uresin Y et al. Aliskiren monotherapy lowers blood pressure more effectively than ramipril monotherapy in patients with diabetes and grade 2 hypertension: subgroup analysis of an 8-week, double - blind trial. J Hypertens 2008; 26(suppl 1): S479. Abstract PS33/THU/62.
- Neves M.F, Schiffrin E.L. Aldosterone: A risk factor for vascular diseases. Cur Hypertens Rep 2003; 5: 59–65.
- Sato A, Saruta T. Aldosterone escape during angiotensin - converting enzyme inhibitor therapy in essential hypertensive patients with left ventricular hypertrophy. J Internat Med Res 2001; 29: 13–21.
- Hameedi A, Shadow H L. The promise of selective aldosterone receptor antagonists for the treatment of Hypertension and Chronic Heart Failure. Cur Hypertens Rep 2000; 2: 378-83.
- Thoenes M, Reil J-C, Khan B V et al. Abdominal obesity is associated with microalbuminuria and an elevated cardiovascular risk profile in patients with hypertension. Vascular Health and Risk Management 2009; 5: 577–85.
- Dietz R, Dechend R, Yu C-M et al. Effects of the direct renin inhibitor Aliskiren and atenolol alone or in combination in patients with hypertension. J PAAC 2008; 9(3): 163–75.
- Yarows S.A, Oparil S, Patel S et al. Aliskiren in combination with valsartan lowers blood pressure more ffectively than either agent alone in patients with stage 2 hypertension: subgroup analysis of an 8-week double - blind study. Hypertension 2008; 52(4): e97 P208.
- Calhoun D, Villamil A, Chrysant S.G et al. Antihypertensive efficacy of aliskiren/hydrochlorothiazide (HCT) combination in patients with stage 2 hypertension: subgroup analysis ofa randomized, double - blind, factorial trial. Hypertension 2008; 52(4): e97 P209.
- Littlejohn T.W, Trenkwalder P, Hollanders G et al. Long - term safety, tolerability and efficacy of combination therapy with Aliskiren and amlodipine in patients with hypertension 2009; 25-4: 951–9.
- Persson F, Rossing P, Reinhard H et al. Optimal antiproteinuric dose of aliskiren in type 2 diabetes mellitus:a randomized crossover trial. Diabetologia 2010; 58(8): 1576–8.
- Fisher N.D, Danser J, Nussberger J et al. Renal and Hormonal Responses to Direct Renin Inhibition with Aliskiren in Healthy Humans. Circulation 2008; 117: 3199–205.
- Lansang C.M, Osei S.Y, Price D.A et al. Renal hemodynamic and hormonal responses to the Angiotensin II antagonist Candesartan. Hypertension 2000; 36: 834–8.
- Fisher N.D, Allan D, Kifor I. et al. Responses to converting enzyme and renin inhibition, role of angiotensin II in humans. Hypertension 1994; 23: 44–51.
- Splenser A, Fisher N.D, Danser J, Hollenberg N.K. Renal plasma flow: glomerular filtration rate relationships in men during direct renin inhibition with aliskiren. J Am Soc Hypertens 2009; 3(5): 315–20.
- Das P, Poddar B.P. Reduction of diabetic proteinuria by RAAS blockade: How fast and how long (Aliskiren vs Telmisartan).World Congress of Nephrology materials 2009, Su 260, publication online.www.wcn2009.org/accepted abstracts
- Persson F, Rossing P, Reinhart H et al. Renoprotective effects of direct renin inhibition compared to and in combination with maximum recommended dose of Irbesartan in patients with type 2 diabetes and albuminuria. Diabetologia 2008; 51(Suppl 1): S492.
- Andersen K, Weinberger M.H, Constance C.M et al. Aliskiren - based therapy provides long - term antiproteinuric effects in patients with hypertension and proteinuria: subgroup analysis ofa 6-month, randomized, double - blind trial. J Am Soc Nephrology 2008; 19: SA–PO2246.
- Parving H-H, Persson F, Lewis J.B et al. Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2008; 358: 2433–46.
Дополнительные файлы
![](/img/style/loading.gif)