Alendronat v lechenii osteoporoza

Full Text

Остеопороз (ОП) сегодня вызывает огромный интерес, обусловленный его высокой распространенностью практически во всех странах. По данным ВOЗ, среди неинфекционных заболеваний ОП занимает 4-е место по частоте после болезней сердечно-сосудистой системы, онкологической патологии и сахарного диабета. Социальное значение ОП прежде всего обусловлено его последствиями – переломами костей конечностей и позвоночника, вызывающими огромные экономические затраты со стороны больного, его семьи и общества в целом. Остеопоротический перелом возникает у каждой 3-й женщины и каждого 8-го мужчины в возрасте старше 50 лет, приводя к временной нетрудоспособности (инвалидности), ограничению передвижения, самообслуживания и в целом к снижению качества жизни, повышенной смертности, особенно среди лиц пожилого возраста [1]. Самый распространенный, постменопаузальный, ОП связан с ускоренной потерей костной массы у женщин после прекращения менструаций вследствие дефицита эстрогенов. Наиболее быстрая потеря костной массы у женщины происходит в течение первых 5 лет после наступления менопаузы [2]. ОП в постменопаузальном периоде встречается примерно у 30% женщин, а остеопения отмечается почти у половины. Для женщины в возрасте 50 лет средний риск перелома тела позвонка составляет 15,5%, шейки бедра – 17,5%, костей запястья – 16,0% [3]. У лиц пожилого возраста ОП становится причиной практически всех переломов шейки бедра, а именно эта локализация переломов имеет наиболее драматические последствия, поскольку каждый 5-й больной погибает в течение последующих 6 мес, а каждый 3-й нуждается в длительном уходе [4]. В России частота ОП и остеопении у женщин старше 50 лет составляет 34% в поясничном отделе позвоночника и 43% – в шейке бедренной кости; у мужчин – 27 и 44% соответственно [5]. Лечение ОП должно быть направлено в первую очередь на снижение риска переломов скелета, что достигается нормализацией процесса костного ремоделирования, а именно подавлением увеличенной костной резорбции и стимуляцией сниженного костеобразования, что приводит к увеличению минеральной плотности кости (МПК), улучшению ее качества и снижению риска новых переломов. Лекарственная терапия ОП На сегодняшний день существует достаточно большой спектр лекарственных средств для лечения ОП, используемых в виде моно- и комбинированной терапии. Патогенетическая терапия ОП включает препараты, замедляющие костную резорбцию: бисфосфонаты (БФ), деносумаб, кальцитонин, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, эстрогены; медикаменты, преимущественно усиливающие костеобразование (паратиреоидный гормон, фториды, анаболические стероиды, андрогены, гормон роста); средства, оказывающие многоплановое действие на костную ткань (стронция ранелат, витамин D и его активные метаболиты). Основным критерием эффективности терапии ОП является снижение частоты переломов при 3–5-летнем лечении. Помимо этого оцениваются увеличение МПК, нормализация или улучшение профиля маркеров костного метаболизма и улучшение качества жизни больных (физическая активность, болевой синдром). Бисфосфонаты Накоплено достаточно доказательств эффективности и переносимости БФ, рассматриваемых в качестве препаратов первой линии для лечения ОП. БФ известны с XIX в., когда их применяли для смягчения воды в ирригационных системах. В 1960-е годы благодаря открытию их способности предотвращать растворение гидроксиапатита БФ пробовали применять для лечения нарушений костного метаболизма при болезни Педжета и гиперкальциемии опухолевого генеза. И сравнительно недавно, в 1990-е годы, был показан механизм их действия на примере алендроната [6]. БФ являются синтетическими аналогами пирофосфатов костного матрикса, устойчивыми к расщеплению ферментами, и отличаются от них тем, что центральный атом кислорода заменен атомом углерода (Р–С–Р- вместо Р–О–Р-связи). В структуру БФ входят две боковые цепи, одна из которых содержит ОН--группу, увеличивающую физико-химическое связывание БФ с гидроксиапатитом кости, а другая определяет биологическое действие БФ на клетки. Основной механизм действия всех БФ направлен на ингибирование костной резорбции путем подавления активности остеокластов, что приводит к увеличению костной массы. Алендронат относится ко II поколению БФ, содержащих в своей химической структуре один атом азота. Азотсодержащие БФ оказывают более активное антирезорбтивное действие по сравнению с I поколением (клодронат, этидронат). Это обусловлено особенностью метаболизма препаратов: БФ I поколения метаболизируются с образованием соединений, которые являются аналогами аденозинтрифосфата. Эти соединения накапливаются в остеокластах и нарушают их функцию. Аминобисфосфонаты имеют принципиально иной механизм действия: сами они не метаболизируются, но вмешиваются в процесс обмена мевалоната (путем ингибирования фермента фарнезил-пирофосфатазы), нарушая дифференцировку предшественников остеокластов и стимулируя апоптоз зрелых клеток. Как было показано в исследованиях in vitro, БФ, проникая в костную ткань, создают высокую концентрацию в лакунах резорбции, уменьшая их глубину. Кроме того, БФ способствуют увеличению количества остеобластов в губчатой и кортикальной кости, а также снижению секреции остеобластами остеокласт-стимулирующего фактора. Все это способствует восстановлению объема кости и повышению ее прочности и приводит к снижению риска переломов. Так, в ходе рандомизированных клинических исследований (РКИ) было выявлено, что повышение МПК в позвоночнике на 6% или в бедре на 3% снижает риск переломов позвонков примерно на 39%, а внепозвоночных переломов на 46% [7]. Всасывание БФ происходит частично в желудке, в основном в тонкой кишке. При пероральном приеме биодоступность составляет не более 1–10%, до 50% препарата депонируется и сохраняется в костях в течение длительного времени. Всасывание БФ снижается при одновременном приеме пищи, антацидов, солей кальция и железа. БФ не метаболизируются в организме и выводятся с мочой в неизмененном виде. При пероральном применении БФ могут возникать нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (6–30% случаев): тошнота, рвота, диспепсические явления, абдоминальные боли, изъязвления слизистой оболочки желудка и нижних отделов пищевода. Этот риск повышается при одновременном назначении БФ и нестероидных противовоспалительных препаратов. Редко наблюдаются мышечные и головные боли, кожные аллергические реакции и транзиторное повышение температуры. Алендроновая кислота: клиническая эффективность Эффективность алендроновой кислоты (алендроната) изучена во многих длительных клинических исследованиях, в которых получены доказательства влияния алендроната в отношении снижения риска всех видов переломов. Наиболее крупные из них: FOSIT – многоцентровое (153 центра в 34 странах) рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, включавшее 1908 постменопаузальных женщин с ОП, получавших ежедневно в течение 12 мес 10 мг алендроната [8]; исследование FIT – многоцентровое (11 центров в США) рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 3658 постменопаузальных женщин, получавших 5 и 10 мг алендроната в течение 3 лет [9], а также длительное 10-летнее наблюдение пациентов (исследование FLEX), продолжавших получать 5 и 10 мг алендроната либо переведенных в группу плацебо после 5 лет терапии алендронатом [10]. Во всех исследованиях алендронат показал высокую эффективность, повышая МПК во всех областях измерения от 5,4% в шейке бедра до 13,7% в позвоночнике (уровень доказательности А), достоверно снижал частоту переломов в позвоночнике (на 47%), бедре (на 51–56%), предплечье (на 48%), у 64% больных уменьшалось прогрессирование деформаций позвонков (уровень доказательности А). По данным исследования FLEX, у пациентов, переведенных на плацебо после 5 лет терапии алендронатом, отмечалось снижение МПК в проксимальных отделах бедра (-2,4%; 95% доверительный интервал – ДИ -2,9%; -1,8%; p<0,001) и в поясничном отделе позвоночника (-3,7%; 95% ДИ -4,5%; -3,%; p<0,001), однако значения МПК не возвращались к исходному уровню. Через 5 лет общий риск периферических переломов (относительный риск – ОР 1,00; 95% ДИ 0,76–1,32) достоверно между группами не различался. При продолжении терапии алендронатом риск клинических переломов позвонков был значительно меньше (5,3% для плацебо и 2,4% для алендроната; ОР 0,45; 95% ДИ 0,24–0,85), но не переломов позвонков, диагностированных при рентгеноморфометрии (11,3% против 9,8%; ОР 0,86; 95% ДИ 0,60–1,22). Исследование биопсий подвздошной кости, хотя и небольшое количество, не выявило патологии костной ткани. В дальнейшем были опубликованы данные Кохрановского систематического обзора [11], анализирующего результаты 11 РКИ (12 068 женщин), проведенных с 1966 по 2007 г., свидетельствующие о значимом снижении абсолютного риска переломов позвонков (на 6%), шейки бедренной кости (на 1%) и периферических переломов (на 2%) у больных, получавших терапию алендронатом (уровень доказательности А). Таким образом, использование алендроната остается актуальным до настоящего времени, и, по мнению многих авторов, препарат является «золотым стандартом» в лечении ОП. Дальнейшее его изучение привело к созданию пролонгированных форм, дающих возможность интермиттирующего введения, что более рационально с медицинской точки зрения и по соображениям комплаентности. В нескольких рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях было продемонстрировано, что прием алендроната 1 раз в неделю в дозе 70 мг терапевтически эквивалентен ежедневной дозе препарата 10 мг. На биопсийном материале не выявлено признаков остеомаляции. Кроме того, для данной формы препарата отмечена лучшая переносимость, в частности меньшая частота нежелательных явлений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта [12–16]. Противопоказаниями для терапии алендронатом являются гиперчувствительность к препарату, гипокальциемия, наличие заболеваний пищевода (например, ахалазия или стриктура). Алендронат относительно противопоказан больным с острыми заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Гипокальциемию и другие нарушения минерального обмена нужно скорректировать до начала лечения алендронатом. У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью (при значении клиренса креатинина выше 35 мл/мин) коррекции дозы не требуется, при снижении клиренса ниже 35 мл/мин препарат следует назначать с осторожностью. Алендронат принимают за 30 мин до еды или 2 ч спустя после завтрака, запивая полным стаканом простой воды. Обязательно необходимо сохранять вертикальное положение тела в течение получаса после приема для предупреждения гастроэзофагеального рефлюкса, который может привести к эзофагиту. Прием алендроната нельзя совмещать с другими медикаментами. Генерические препараты алендроновой кислоты Осталон® В настоящее время известны генерики алендроната, в частности препарат Осталон®, биоэквивалентность которого изучена на 105 здоровых людях (рис. 1). Постмаркетинговое неинтервенционное исследование препарата Осталон® (алендроната натрия тригидрат, 1 таблетка которого содержит 91,35 мг, что соответствует содержанию 70 мг алендроновой кислоты) длительностью 12 мес (с апреля 2006 по июнь 2007 г.), проведенное в 294 центрах по лечению ОП в Венгрии и включающее 4360 пациентов с ОП, показало хорошую эффективность и переносимость препарата (рис. 2, 3). Одновременно с БФ необходимо назначать постоянный прием кальция 500–1000 мг в сутки (с пищей или дополнительно) и витамина D 800 МЕ/сут, который служит основным регулятором гомеостаза кальция и фосфора в организме человека и необходим для нормальной минерализации костей. Витамин D усиливает всасывание ионов кальция и фосфора в тонкой кишке и снижает их выделение почками. Известно, что ионы кальция всасываются в основном в проксимальной части тонкой кишки, при этом только 10% всасывается пассивно, а подавляющая часть кальция (90%) – путем активного механизма, контролируемого витамином D. В костной ткани витамин D3 повышает активность остеобластов и способствует минерализации костного матрикса. Витамин D3 поступает с пищей растительного происхождения, а также образуется в коже из витамина D2 под действием ультрафиолетовых лучей. Вместе с тем необходимо учитывать, что усваивается только 50% поступающего с пищей витамина D, а это наряду с небольшим числом солнечных дней в большинстве стран Европы, северных областях и средней полосе России приводит к его дефициту. По данным немецких исследователей, дефицит витамина D3 обнаружен у 84,7% больных ОП и остеоартрозом [17]. Кроме того, уменьшение продукции витамина D3 ведет к нарушению нормального функционирования нервно-мышечного аппарата. Рецепторы 1,25(ОН)2D находятся на мембране мышечных клеток, регулируя транспорт кальция и фосфатов, участвуют в процессах мышечного сокращения. Дефицит витамина D3 вызывает нарушение двигательной активности, координации движений, повышая риск падений, особенно у пожилых больных. Дальнейшие исследования показали, что снижение уровня 1,25-дигидроксивитамина D может приводить не только к нарушению минерального обмена, но и к развитию миопатии, проявляющейся слабостью проксимальных мышц, изменением походки, возникновением затруднений при вставании с постели и со стула. H.Bischoff и соавт. [18] показали, что у пожилых людей старше 65 лет наблюдается обратная корреляция между концентрацией 1,25-дигидроксивитамина D в сыворотке крови и силой разгибания в коленном суставе. Позднее они выявили ассоциацию между нормальным уровнем витамина D и более высокой мышечной силой рук, лучшей способностью вставать со стула и меньшим риском падений [19]. Это еще раз подтверждает целесообразность применения препаратов витамина D у больных ОП с целью оптимизации нервно-мышечной функции и профилактики падений, в большинстве случаев приводящих к переломам. Необходимость сочетанного приема антирезорбтивного препарата с витамином D и кальцием обусловила создание препарата Осталон® Кальций-Д, который представляет собой комбинацию таблеток, содержащих алендроновую кислоту в дозе 70 мг (№4), и таблеток, содержащих колекальциферол – активную форму витамина D – 400 МЕ (10 мкг) и кальция карбоната с содержанием 600 мг ионизированного кальция (№28). Подобная форма выпуска удобна для пациентов, поскольку включает полный набор препаратов, необходимых для лечения ОП в течение месяца и, следовательно, способствует повышению комплаентности. Биодоступность колекальциферола в комбинации с алендроновой кислотой сходна с его биодоступностью при изолированном приеме. Биодоступность алендроновой кислоты при приеме натощак (за 2 ч до еды) составляет 0,64%, T1/2 – 72 ч, конечное T1/2 (выведение из костной ткани) – более 10 лет. Таблетки, содержащие алендроновую кислоту, назначают по 70 мг 1 раз в неделю. Таблетки, содержащие комбинацию колекальциферола и кальция карбоната, назначают по 1 таблетке ежедневно, не ранее чем через 3 ч после приема алендроновой кислоты. Осталон® Кальций-Д назначают при постменопаузальном ОП, снижая риски развития переломов, в том числе бедренной кости и компрессионных переломов тел позвонков; при ОП у мужчин, уменьшая риски развития переломов; при глюкокортикоидном ОП, а кальций и витамин D, входящие в состав Осталон® Кальций-Д, дополняют действие алендроновой кислоты, повышая эффективность препарата.

About the authors

L. I Alekseeva

References

Supplementary files