Илопрост – доступный простациклин длятерапии легочной артериальной гипертензии

Аннотация

ЛАГ – группа заболеваний, характеризующихся прогрессирующим повышением легочного сосудистого сопротивления, которое приводит к развитию правожелудочковой сердечной недостаточности и преждевременной гибели пациентов. У больных ЛГ нарушена продукция простациклина, о чем свидетельствуют снижение экспрессии простациклинсинтазы в легочных артериях, уменьшение экскреции метаболитов простациклина с мочой.Эффективность простациклина и его аналогов у пациентов с ЛАГ связана с обратным ремоделированием и снижением облитерации легочных сосудов. Механизм действия синтетических простациклинов аналогичен природному и связан с релаксацией гладкомышечных клеток, ингибированием агрегации тромбоцитов, дисперсией тромбоцитарных агрегатов, улучшением эндотелиальной функции, ингибированием миграции и угнетением пролиферации сосудистых клеток, улучшением клиренса эндотелина-1, а также прямым инотропным эффектом, позитивными изменениями гемодинамики, увеличением утилизации кислорода в скелетной мускулатуре, бронходилатацией и снижением поверхностного альвеолярного натяжения

Полный текст

Ф изиологические функции организма человека высокочувствительны к изменению баланса регуляторных структур на молекулярно-клеточном уровне. Тонкая грань между нормой и патологией пролегает в области адекватного реагирования организма по отношению к изменяющимся внутренним и внешним условиям жизни. Биологически активные вещества, синтезируемые разными клетками, обладают противоположными функциями и поддерживают гомеостаз организма здорового человека. При стойком нарушении баланса регуляторных субстанций в ту или иную сторону развивается патологическое состояние, которое приводит к каскадному нарушению функционирования клеток тканей и органов, охватывая сразу несколько систем. Сердечно-сосудистая система играет важную роль в поддержании гомеостаза организма. Это обусловлено не столько работой сердца, сколько состоянием сосудистого русла, реологическими свойствами крови, ее возможностью осуществлять свою транспортную функцию (в частности, перенос кислорода и питательных веществ в органы и ткани). Регуляция функционирования сердечно-сосудистой системы многоуровневая. Условно она подразделяется на периферическую и центральную, компоненты которой взаимосвязаны и, оказывая влияние друг на друга, зависят от функциональной активности всей системы (рис. 1) [1]. Центральные регуляторные механизмы представлены структурами головного и спинного мозга (сосудодвигательный центр, гипоталамус, гипофиз, кора головного мозга), осуществляющими нейроэндокринную регуляцию. Периферические – ангиорецепторы (барои хеморецепторы) расположены в сосудах любого калибра, но больше всего их в аорте и синокаротидной зоне, сосудах легочного круга кровообращения. Они реагируют на гемодинамические параметры кровотока, химические изменения концентрации ионов и свободных радикалов и совместно с нейроэндокринными факторами контролируют синтез гуморальных биологически активных веществ клетками сосудистой стенки и крови. Эти вещества изменяют тонус сосудов, уровень артериального давления, параметры сердечной деятельности. Основными гуморальными факторами, синтезируемыми в эндотелиоцитах и тромбоцитах, являются производные арахидоновой кислоты: простагландин Е, простациклин и тромбоксан (рис. 2) [2]. Тромбоксан синтезируется в тромбоцитах. Он оказывает выраженный сосудосуживающий эффект и является мощным стимулятором адгезии тромбоцитов. Действие тромбоксана связано с активацией фосфоинозитольного механизма и с прямым эффектом по увеличению проницаемости плазматической мембраны для ионов кальция. Тромбоксан связывает Са2+ своими гидрофобными группами и обеспечивает его перенос через мембраны, тем самым проявляя выраженный прямой эффект на гладкомышечные клетки сосудов и бронхов. Его вазоконстрикторный эффект такой же, как у ангиотензина II, что делает тромбоксан важнейшим местным регулятором распределения крови и стимулятором гемостаза. Тромбоксан вызывает активацию и агрегацию тромбоцитов, которые в крови находятся в двух состояниях – неактивных и активных формах. Неактивные тромбоциты – двояковыпуклые диски, не способные прилипать друг к другу и остальным элементам. Эндотелий сосудистой стенки поглощает неактивные тромбоциты, используя их для регуляции стойкости эндотелия, а также в качестве донора энергии. Известно, что при снижении содержания неактивных тромбоцитов сосудистая стенка становится хрупкой и легко повреждаемой. Активные тромбоциты шаровидной формы с отростками, которые способны образовывать друг с другом мостики, обладают повышенной адгезией и агрегацией. Кроме того, тромбоксан обладает митогенным эффектом на гладкомышечные клетки, что приводит к ремоделированию сосудов. Физиологическим антагонистом тромбоксана является простациклин. В норме синтез тромбоксана и образование простациклина находятся в динамическом равновесии. Простациклин был обнаружен впервые в 1976 г., когда S.Saba и соавт. установили, что тромбоциты после инкубации с клетками эндотелия теряют способность к последующей агрегации в ответ на действие различРис. 1. Уровни регуляции сердечно-сосудистой системы. Гемодинамические факторы Гладкомышечные клетки сосудов Гуморальные факторы Регуляторные структуры центральной нервной системы Сердечно-сосудистая система Эндотелий Гормоны и нейромедиаторы Ткани Клетки крови Рис. 2. Эффекты метаболитов арахидоновой кислоты. Диглицеролы или фосфолипиды Арахидоновая кислота Простагландин Н2 легкие могут постоянно высвобождать в артериальный кровоток небольшие количества простациклина из эндотелиальных клеток, содержащихся здесь в большом количестве, что регулирует тонус легочных сосудов, реологические свойства крови и поверхностное натяжение альвеол [4, 5]. Зависимость функциональной активности и здоровья сердечно-сосудистой системы от концентрации Простагландин Е Простациклин Тромбоксан простациклина объясняет эффективность синтетичеСнижение внутриклеточного кальция Снижение агрегации тромбоцитов Вазодилатация Бронходилатация Высвобождение ренина Экскреция воды и ионов натрия Снижение высвобождения норадреналина •Снижение агрегации тромбоцитов (активация аденилатциклазыи повышение циклического аденозинмонофосфатав тромбоцитах) Снижение внутриклеточного кальция Вазодилатация Цитопротекция Антипролиферативное свойство Бронходилатация Высвобождение ренина Экскреция воды и ионов натрия •Повышение проницаемости мембран клеток для кальция Стимуляция агрегации тромбоцитов Вазоконстрикция Бронхоспазм Митогенный эффект на гладкомышечные клетки Эндотелиоциты Эндотелиоциты, ГМК сосудов Тромбоциты Рис. 3. Нарушение равновесия синтеза тромбоксана и простациклина в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний. Тромбоксан ских препаратов на основе простациклина при лечении разной сосудистой патологии, в частности легочной гипертензии (ЛГ) [4]. Лечебное применение простациклина и его синтетических аналогов – перспективное направление терапии легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). Первый внутривенный простациклин эпопростенол был впервые с успехом использован для лечения первичной ЛГ в начале 1980-х годов. ЛАГ – группа заболеваний, характеризующихся прогрессирующим повышением легочного сосудистого сопротивления, которое приводит к развитию правожелудочковой сердечной недостаточности и преждевременной гибели пациентов. У больных ЛГ нарушена продукция простациклина, о чем свидетельствуют снижение экспрессии простациклинсинтазы в легочных артериях, уменьшение экскреции метаболитов простациклина с мочой. Эффективность простациклина и его аналогов у пациентов с ЛАГ связана с обратным ремоделированием и снижением облитерации легочных сосудов. Механизм действия синтетических простациклинов аналоВазоконстрикторный эффект, сопоставимый с ангиотензином II Мощная стимуляция агрегации тромбоцитов Повышенная свертываемость крови Задержка натрия и воды Снижение гемодинамики Гипертрофия гладкомышечных клеток Нарушение клиренса эндотелина-1 Увеличение поверхностного натяжения альвеол Ухудшение гемодинамики Бронхоспазм Снижение потребления кислорода Простациклин Релаксация гладкомышечных клеток Подавление агрегации тромбоцитов Разрушение тромбоцитарных агрегатов Улучшение реологических свойств крови Восстановление поврежденных эндотелиальных клеток Торможение миграции и пролиферации сосудистых клеток Восстановление клиренса эндотелина-1 Прямой инотропный эффект Восстановление поверхностного натяжения альвеол Оптимизация гемодинамики Улучшение потребления кислорода гичен природному и связан с релаксацией гладкомышечных клеток, ингибированием агрегации тромбоцитов, дисперсией тромбоцитарных агрегатов, улучшением эндотелиальной функции, ингибированием миграции и угнетением пролиферации сосудистых клеток, улучшением клиренса эндотелина-1, а также прямым инотропным эффектом, позитивными изменениями гемодинамики, увеличением утилизации кислорода в скелетной мускулатуре, бронходилатацией и снижением поверхностного альвеолярного натяжения [5, 6]. Внутривенное введение препаратов простациклина неудобно для пациента, особенно при длительном лечении, парентеральное является малоэффективным. Оба эти способа вызывают большое количество побочных эффектов. Илопрост (Вентавис компании «Байер») представляет ных стимулов. S.Moncada и P.Needleman выделили его в микросомальной фракции сосудов, не содержащей тромбоксансинтетазы, как нестабильное соединение, которое ингибировало агрегацию тромбоцитов под действием арахидоновой кислоты и вызывало дилатацию брыжеечной артерии [5]. В ответ на активацию тромбоцитов в сосудистой стенке усиливается образование простациклина. Если выделение простациклина эндотелием нарушено, то повышение образования тромбоксана приводит к возникновению первичного микроциркуляторного тромба, вазоконстрикции и нарушению гемодинамики, бронхоспазму, задержке натрия и воды (рис. 3) [3]. Простациклин синтезируется преимущественно эндотелиальными и гладкомышечными клетками сосудов. Так же как антагонист тромбоксана, он снижает агрегацию тромбоцитов, вызывает вазодилатацию, усиливает антикоагулянтное действие гепарина, способствует разрушению тромбоцитарных агрегатов, уменьшает ремоделирование сосудов, способствует бронходилатации и усилению выделения натрия и воды почками. В норме простациклин синтезируется во всех участках сосудистого русла, предохраняя интактные сосуды от депозиции агрегатов тромбоцитов. Простациклин не инактивируется в системе легочной циркуляции, и собой долгоживущий синтетический аналог простациклина – первый простагландин, который выпускается в ингаляционной форме, обеспечивающей большую в отношении легочной циркуляции селективность препарата. Илопрост стабилен при комнатной температуре, обычном освещении и нейтральной среде, обладает более длительным по сравнению с эндогенным простациклином периодом полужизни (20–30 мин против 2–3 мин). Илопрост в сравнении с простациклином обладает также более выраженным вазодилатирующим эффектом и в 10 раз эффективнее подавляет агрегацию тромбоцитов. Избирательное осаждение илопроста в легких гарантирует быстрый эффект, хорошую переносимость, устойчивое улучшение переносимости физических нагрузок и повышение качества жизни. В Европе илопрост рекомендован для лечения больных идиопатической ЛАГ III функционального класса – ФК (NYHA), в Австралии и Новой Зеландии – также для лечения больных ЛАГ III и IV ФК (NYHA) при тромбоэмболии легочной артерии [6]. В России илопрост зарегистрирован в 2010 г. для лечения среднетяжелой и тяжелой стадии ЛГ, как первичной, так и вторичной ЛГ, обусловленной заболеванием соединительной ткани или действием лекарственных средств, а также хронической тромбоэмболией легочной артерии, когда невозможно хирургическое вмешательство. Действие ингаляционного илопроста заключается в ингибировании агрегации и адгезии тромбоцитов, вазодилатации артериол и венул, снижении сосудистой проницаемости, вызванной серотонином или гистамином на уровне микроциркуляторного русла; стимуляции эндогенной фибринолитической активности. Также он оказывает противовоспалительные эффекты: ингибирование адгезии лейкоцитов после повреждения эндотелия и лейкоцитарной инфильтрации в поврежденных тканях, уменьшение высвобождения фактора некроза опухоли a. После ингаляции илопроста наблюдается прямая вазодилатация легочного артериального русла с последующим значительным улучшением функциональных показателей: снижение давления в легочных артериях, уменьшение легочного сосудистого сопротивления, увеличение сердечного выброса, повышение оксигенации крови. Клинические исследования убедительно доказали эффективность ингаляционного илопроста у пациентов с ЛАГ и другими состояниями. Ингаляционный илопрост оценивался в рандомизированном контролируемом клиническом исследовании AIR (Aerosolised Iloprost Randomised) [7]. В него были включены 203 больных с ЛАГ и хронической тромбоэмболической ЛГ с III и IV ФК по NYHA. Исследование продолжалось 12 нед, и первичной конечной точкой исследования являлись прирост дистанции в 6-минутной ходьбе на 10% и более от исходных значений и улучшение ФК по NYHA (при отсутствии клинического ухудшения или смерти пациента). Первичная конечная точка была достигнута 16,8% пациентов, получавших илопрост, по сравнению с 4,9% пациентов группы плацебо (p=0,007). У значительного числа больных были отмечены другие положительные изменения клинического и функционального статуса. Приблизительно у 40% пациентов группы илопроста наблюдался прирост дистанции в 6-минутной ходьбе на 10% и более, и у 24,8% пациентов было отмечено снижение ФК по NYHA. Исследование длительного применения ингаляционного илопроста AIR II было проспективным открытым (независимым от AIR I) с участием 63 пациентов с идиопатической ЛАГ или вторичной ЛГ. Пациенты получали длительную (два года) терапию илопростом 24 мкг/сут за 6 ингаляций, которая хорошо переносилась. Общая выживаемость пациентов к концу второго года составила 85%, а среди пациентов с идиопатической ЛАГ (n=40) – 91%, что было значительно выше расчетной выживаемости по формуле D’Alonzo и соавт., равной 63%. Кроме того, терапия привела к значительному клиническому улучшению в виде прироста дистанции в 6-минутной ходьбе, параметров легочной гемодинамики и качества жизни. У большинства пациентов отмечены стабилизация или снижение ФК по NYHA. Наиболее частыми нежелательными явлениями в данном исследовании были: усиление кашля (38%), головная боль (37%) и инфекции верхних дыхательных путей (33%) [8]. Установлено, что низкие дозы ингаляционного илопроста (в среднем 30 мкг в день) улучшают состояние больных ЛАГ I–II ФК (NYHA), что играет важную роль в ранней терапии таких пациентов и предупреждении прогрессирования заболевания [12]. В исследовании X.Guo и соавт. выявлено, что разовая ингаляция илопроста в дозе 20 мкг снижает давление в легочной артерии, уменьшает резистентность сосудов легочного круга, а также улучшает функциональные показатели правого желудочка сердца у пациентов с ЛАГ [9]. Патогенетически в основе улучшения состояния пациентов лежит снижение эндотелиальной дисфункции и системного оксидативного стресса [10, 11]. Развитие ЛАГ многофакторное, но всегда сопровождается нарастанием дефицита факторов вазодилатации и гиперпродукцией факторов вазоконстрикции, что на фоне стимуляции агрегации тромбоцитов и ухудшения реологических свойств крови приводит к ремоделированию легочных артерий и проявлению симптомов заболевания. Целью терапии пациентов с ЛАГ, которой отвечает назначение ингаляционного синтетического аналога простациклина – илопроста, – является купирование симптомов заболевания, улучшение способности легких к оксигенации, снижение давления в легочной артерии (в том числе за счет снижения сопротивления легочных сосудов и улучшения реологических свойств крови), нормализация функции сердца. Задача патогенетической терапии илопростом – предупреждение прогрессирования заболевания [12]. Обращает особое внимание эффективность ингаляционного илопроста у детей, страдающих ЛАГ на фоне врожденного порока сердца [12], и при респираторном дистресс-синдроме у новорожденных с массой тела 800–920 г [13]. Также клиническая эффективность илопроста была определена в исследовании, проведенном у пациентов с синдромом Эйзенменгера (необратимая тяжелая ЛГ на фоне врожденного порока сердца) [14]. Илопрост показал себя эффективным в отношении предупреждения развития осложнений после вживления кардиостимулятора левого желудочка, проявляющихся в виде ЛГ и недостаточности правого желудочка [15]. Эффективность илопроста доказана и для других органов, страдающих в результате нарушения кровоснабжения [16]. Так, у пациентов с аортокоронарным шунтированием внутривенное введение илопроста улучшало функцию почек и предупреждало развитие почечной дисфункции, которая является нередким осложнением аортокоронарного шунтирования [17]. Более того, локальное введение илопроста предупреждает развитие вазоспазма аортокоронарного шунта [18]. Положительное действие илопроста в отношении предупреждения повреждения почек путем ингибирования апоптоза на фоне ишемии-реперфузии было подтверждено экспериментально на крысах [19]. Улучшение функции сосудов на фоне терапии илопростом установлено у пациентов с периферической облитерирующей болезнью сосудов нижних конечностей [20] критической ишемией нижних конечностей [21], болезнью Бюргера (облитерирующий тромбоангиит) [22] и периферической артериальной болезнью (макроангиопатии) у больных сахарным диабетом [23]. Благодаря способности снижать воспаление [24, 25] и предупреждать образование свободных радикалов илопрост оказывает протективное воздействие на сосуды любого уровня и предупреждает развитие сердечно-сосудистых осложнений. Заключение Таким образом, стабильный синтетический аналог эндогенного простациклина илопрост обладает широким спектром положительных эффектов на сосудистую систему, влияя положительным образом на патологические механизмы развития ее заболеваний. Применяемый в ингаляционной форме илопрост (Вентавис) приводит к клиническому улучшению состояния пациентов с ЛГ, а ингаляционный способ введения препарата способствует реализации двойного селективного действия с преимущественным эффектом на легочные сосуды вентилируемых альвеол.